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Biología de la depresión

Estudios científicos han encontrado que diferentes áreas del cerebro muestran actividad alterada en humanos con trastorno depresivo mayor (TDM) , [1] y esto ha alentado a los defensores de diversas teorías que buscan identificar un origen bioquímico de la enfermedad, en contraposición a teorías que enfatizan el psicológico. o causas situacionales. Los factores que abarcan estos grupos causales incluyen deficiencias nutricionales en magnesio , [2] vitamina D , [3] y triptófano con origen situacional pero impacto biológico. A lo largo de los años se han sugerido varias teorías sobre la causa biológica de la depresión , incluidas teorías que giran en torno a los neurotransmisores monoamino , la neuroplasticidad , la neurogénesis , la inflamación y el ritmo circadiano . Las enfermedades físicas, como el hipotiroidismo y la enfermedad mitocondrial , también pueden desencadenar síntomas depresivos. [4] [5]

Los circuitos neuronales implicados en la depresión incluyen los implicados en la generación y regulación de las emociones, así como en la recompensa. Las anomalías se encuentran comúnmente en la corteza prefrontal lateral, cuya supuesta función generalmente se considera que implica la regulación de las emociones. Las regiones involucradas en la generación de emociones y recompensas, como la amígdala , la corteza cingulada anterior (ACC) , la corteza orbitofrontal (OFC) y el cuerpo estriado, también están frecuentemente implicadas. Estas regiones están inervadas por núcleos monoaminérgicos y la evidencia provisional sugiere un posible papel de la actividad monoaminérgica anormal . [6] [7]

Factores genéticos

Dificultad de los estudios genéticos.

Históricamente, los estudios de genes candidatos han sido un foco importante de estudio. Sin embargo, como el número de genes reduce la probabilidad de elegir un gen candidato correcto, es muy probable que se produzcan errores de tipo I (falsos positivos) . Los estudios de genes candidatos con frecuencia presentan una serie de defectos, incluidos frecuentes errores de genotipado y falta de potencia estadística. Estos efectos se ven agravados por la evaluación habitual de los genes sin tener en cuenta las interacciones entre genes. Estas limitaciones se reflejan en el hecho de que ningún gen candidato ha alcanzado importancia en todo el genoma. [8]

Candidatos genéticos

5-HTTLPR

El 5-HTTLPR , o alelo corto del gen promotor del transportador de serotonina , se ha asociado con un mayor riesgo de depresión; Sin embargo, desde la década de 1990 los resultados han sido inconsistentes. [9] [10] [11] [12] [13] Otros genes que se han relacionado con una interacción gen-ambiente incluyen CRHR1 , FKBP5 y BDNF , los dos primeros de los cuales están relacionados con la reacción de estrés del eje HPA . y el último de los cuales está involucrado en la neurogénesis . El análisis del gen candidato de 5-HTTLPR sobre la depresión no fue concluyente en cuanto a su efecto, ya sea solo o en combinación con el estrés vital. [14]

Un estudio de 2003 propuso que una interacción gen-ambiente (GxE) puede explicar por qué el estrés vital es un predictor de episodios depresivos en algunos individuos, pero no en otros, dependiendo de una variación alélica de la región promotora ligada al transportador de serotonina ( 5- HTTPLPR ). [15] Esta hipótesis fue ampliamente discutida tanto en la literatura científica como en los medios populares, donde se le denominó "gen de la orquídea", pero de manera concluyente no logró replicarse en muestras mucho más grandes, y los tamaños del efecto observados en trabajos anteriores no son consistentes con la poligenicidad observada de la depresión. [dieciséis]

BDNF

También se ha planteado la hipótesis de que los polimorfismos del BDNF tienen una influencia genética, pero los primeros hallazgos e investigaciones no lograron replicarse en muestras más grandes, y los tamaños del efecto encontrados en estimaciones anteriores son inconsistentes con la poligenicidad observada de la depresión. [dieciséis]

SIRT1 y LHPP

Un estudio GWAS de 2015 en mujeres chinas Han identificó positivamente dos variantes en regiones intrónicas cercanas a SIRT1 y LHPP con una asociación significativa en todo el genoma. [17] [18]

Polimorfismos del transportador de noradrenalina.

Los intentos de encontrar una correlación entre los polimorfismos del transportador de noradrenalina y la depresión han arrojado resultados negativos. [19]

Una revisión identificó múltiples genes candidatos estudiados con frecuencia. Los genes que codifican el receptor 5-HTT y 5-HT 2A se asociaron de manera inconsistente con la depresión y la respuesta al tratamiento. Se encontraron resultados mixtos para los polimorfismos Val66Met del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) . Se descubrió que los polimorfismos en el gen de la triptófano hidroxilasa estaban asociados tentativamente con el comportamiento suicida. [20] Un metaanálisis de 182 estudios genéticos de casos controlados publicados en 2008 encontró que la apolipoproteína E épsilon 2 es protectora, y que la inserción o deleción de GNB3 825T, MTHFR 677T, SLC6A4 de 44 pb y el genotipo SLC6A3 de 40 pbVNTR 9/10 confieren riesgo. [21]

Ritmo circadiano

La depresión puede estar relacionada con los mismos mecanismos cerebrales que controlan los ciclos de sueño y vigilia.

La depresión puede estar relacionada con anomalías en el ritmo circadiano , [22] o el reloj biológico.

Un ritmo circadiano bien sincronizado es fundamental para mantener una salud óptima . Los cambios adversos y las alteraciones del ritmo circadiano se han asociado con diversos trastornos neurológicos y del estado de ánimo , incluida la depresión. [23]

Dormir

La alteración del sueño es el síntoma más destacado en los pacientes depresivos. [24] Los estudios sobre electroencefalogramas del sueño han demostrado cambios característicos en la depresión, como reducciones en la producción del sueño con movimientos oculares no rápidos, interrupciones en la continuidad del sueño y desinhibición del sueño con movimientos oculares rápidos (REM). [25] El sueño de movimientos oculares rápidos (REM) , la etapa en la que ocurren los sueños , puede llegar rápidamente y ser intenso en personas deprimidas. El sueño REM depende de la disminución de los niveles de serotonina en el tronco del encéfalo , [26] y se ve afectado por compuestos, como los antidepresivos, que aumentan el tono serotoninérgico en las estructuras del tronco del encéfalo. [26] En general, el sistema serotoninérgico es menos activo durante el sueño y más activo durante la vigilia. La vigilia prolongada debido a la falta de sueño [22] activa las neuronas serotoninérgicas, lo que lleva a procesos similares al efecto terapéutico de los antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Las personas deprimidas pueden presentar una mejora significativa de su estado de ánimo después de una noche de falta de sueño. Los ISRS pueden depender directamente del aumento de la neurotransmisión serotoninérgica central para su efecto terapéutico, el mismo sistema que afecta los ciclos de sueño y vigilia. [26]

Terapia de luz

La investigación sobre los efectos de la fototerapia en el trastorno afectivo estacional sugiere que la privación de luz está relacionada con una disminución de la actividad en el sistema serotoninérgico y con anomalías en el ciclo del sueño, particularmente el insomnio. La exposición a la luz también afecta al sistema serotoninérgico, lo que brinda más apoyo al importante papel que este sistema puede desempeñar en la depresión. [27] La ​​privación del sueño y la fototerapia se dirigen al mismo sistema de neurotransmisores cerebrales y áreas del cerebro que los medicamentos antidepresivos, y ahora se usan clínicamente para tratar la depresión. [28] La fototerapia, la privación del sueño y el desplazamiento del tiempo de sueño (terapia de avance de la fase del sueño) se utilizan en combinación rápidamente para interrumpir una depresión profunda en personas hospitalizadas por TDM (trastorno depresivo mayor). [27]

El aumento y la disminución de la duración del sueño parecen ser un factor de riesgo de depresión. [29] Las personas con TDM a veces muestran variaciones diurnas y estacionales en la gravedad de los síntomas, incluso en la depresión no estacional. La mejora del estado de ánimo diurno se asoció con la actividad de las redes neuronales dorsales. También se observó un aumento de la temperatura central media. Una hipótesis propuso que la depresión era el resultado de un cambio de fase. [30]

La exposición a la luz diurna se correlaciona con una disminución de la actividad del transportador de serotonina, lo que puede ser la base de la estacionalidad de algunas depresión. [31]

Monoaminas

Ilustración de los elementos principales de una sinapsis prototípica . Las sinapsis son espacios entre las células nerviosas . Estas células convierten sus impulsos eléctricos en ráfagas de retransmisores químicos, llamados neurotransmisores , que viajan a través de las sinapsis hasta los receptores de las células adyacentes, provocando que los impulsos eléctricos viajen por estas últimas células.

Las monoaminas son neurotransmisores que incluyen serotonina , dopamina , noradrenalina y epinefrina . [32]

Hipótesis monoamina de la depresión.

Muchos fármacos antidepresivos aumentan de forma aguda los niveles sinápticos del neurotransmisor monoamino, la serotonina, pero también pueden aumentar los niveles de norepinefrina y dopamina. La observación de esta eficacia llevó a la hipótesis de las monoaminas en la depresión , que postula que el déficit de ciertos neurotransmisores es responsable de la depresión, e incluso que ciertos neurotransmisores están vinculados a síntomas específicos. Los niveles normales de serotonina se han relacionado con la regulación del estado de ánimo y la conducta, el sueño y la digestión; noradrenalina a la respuesta de lucha o huida ; y dopamina al movimiento, el placer y la motivación. Algunos también han propuesto la relación entre las monoaminas y fenotipos como la serotonina en el sueño y el suicidio, la noradrenalina en la disforia, la fatiga, la apatía, la disfunción cognitiva y la dopamina en la pérdida de motivación y los síntomas psicomotores. [33] La principal limitación de la hipótesis de las monoaminas en la depresión es el retraso terapéutico entre el inicio del tratamiento antidepresivo y la mejoría percibida de los síntomas. Una explicación para este retraso terapéutico es que el aumento inicial de la serotonina sináptica es sólo temporal, ya que la activación de las neuronas serotoninérgicas en el rafe dorsal se adapta a través de la actividad de los autorreceptores 5-HT 1A . Se cree que el efecto terapéutico de los antidepresivos surge de la desensibilización de los autorreceptores durante un período de tiempo, lo que eventualmente eleva la activación de las neuronas serotoninérgicas. [34]

Los receptores de monoamina afectan la fosfolipasa C y la adenilil ciclasa dentro de la célula. Las flechas verdes significan estimulación y las flechas rojas inhibición. Los receptores de serotonina son de color azul, naranja de noradrenalina y amarillo de dopamina. La fosfolipasa C y la adenilil ciclasa inician una cascada de señalización que activa o desactiva genes en la célula. Se requiere suficiente ATP de las mitocondrias para estos eventos de señalización posteriores. El receptor 5HT-3 está asociado con efectos adversos gastrointestinales y no tiene relación con los otros receptores de monoaminas.

serotonina

La teoría de la depresión sobre el "desequilibrio químico" de la serotonina, propuesta en la década de 1960, [35] no está respaldada por la evidencia científica disponible. [35] [36] Los ISRS alteran el equilibrio de la serotonina dentro y fuera de las neuronas: su efecto antidepresivo clínico (que es intenso en la depresión grave [37] ) probablemente se deba a cambios más complejos en el funcionamiento neuronal que se producen como consecuencia posterior de este. [38]

Los estudios iniciales de la serotonina en la depresión examinaron medidas periféricas como el metabolito de la serotonina, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y la unión a las plaquetas. Los resultados fueron en general inconsistentes y es posible que no se generalicen al sistema nervioso central. Sin embargo, la evidencia de los estudios de unión a receptores y los desafíos farmacológicos proporcionan cierta evidencia de la disfunción de la neurotransmisión de la serotonina en la depresión. [39] La serotonina puede influir indirectamente en el estado de ánimo al alterar los sesgos del procesamiento emocional que se observan tanto a nivel cognitivo/conductual como neuronal. [40] [39] La reducción farmacológica de la síntesis de serotonina y la mejora farmacológica de la serotonina sináptica pueden producir y atenuar sesgos afectivos negativos, respectivamente. Estos sesgos en el procesamiento emocional pueden explicar la brecha terapéutica. [40]

dopamina

Si bien se han observado diversas anomalías en los sistemas dopaminérgicos, los resultados han sido inconsistentes. Las personas con TDM tienen una mayor respuesta de recompensa a la dextroanfetamina en comparación con los controles, y se ha sugerido que esto se debe a la hipersensibilidad de las vías dopaminérgicas debido a la hipoactividad natural. Si bien los polimorfismos de los receptores D 4 y D 3 se han implicado en la depresión, las asociaciones no se han replicado de manera consistente. Se ha encontrado una inconsistencia similar en estudios post mortem, pero varios agonistas de los receptores de dopamina se muestran prometedores en el tratamiento del TDM. [41] Existe cierta evidencia de que existe una disminución de la actividad de la vía nigroestriatal en personas con depresión melancólica (retraso psicomotor). [42] Un apoyo adicional al papel de la dopamina en la depresión es el hallazgo constante de disminución del líquido cefalorraquídeo y de los metabolitos yugulares de la dopamina, [43] así como hallazgos post mortem de alteración del receptor de dopamina D 3 y de la expresión del transportador de dopamina . [44] Los estudios en roedores han respaldado un mecanismo potencial que involucra la disfunción de los sistemas dopaminérgicos inducida por el estrés. [45]

Catecolaminas

Se han informado varias líneas de evidencia que indican una disminución de la actividad adrenérgica en la depresión. Los hallazgos incluyen disminución de la actividad de la tirosina hidroxilasa, disminución del tamaño del locus coeruleus, aumento de la densidad del receptor adrenérgico α 2 y disminución de la densidad del receptor adrenérgico α 1 . [43] Además, la desactivación del transportador de noradrenalina en modelos de ratones aumenta su tolerancia al estrés, lo que implica a la noradrenalina en la depresión. [46]

Un método utilizado para estudiar el papel de las monoaminas es el agotamiento de monoaminas. El agotamiento del triptófano (el precursor de la serotonina), la tirosina y la fenilalanina (precursores de la dopamina) produce una disminución del estado de ánimo en quienes tienen predisposición a la depresión, pero no en personas que carecen de esa predisposición. Por otro lado, la inhibición de la síntesis de dopamina y norepinefrina con alfa-metil-para-tirosina no resulta consistentemente en una disminución del estado de ánimo. [47]

Monoamina oxidasa

Una rama de la hipótesis de las monoaminas sugiere que la monoaminooxidasa A (MAO-A), una enzima que metaboliza las monoaminas, puede ser demasiado activa en personas deprimidas. Esto, a su vez, provocaría niveles reducidos de monoaminas. Esta hipótesis recibió el apoyo de un estudio PET , que encontró una actividad significativamente elevada de MAO-A en el cerebro de algunas personas deprimidas. [48] ​​En estudios genéticos, las alteraciones de los genes relacionados con la MAO-A no se han asociado consistentemente con la depresión. [49] [50] Contrariamente a los supuestos de la hipótesis de la monoamina, la actividad reducida pero no elevada de la MAO-A se asoció con síntomas depresivos en adolescentes. Esta asociación se observó sólo en jóvenes maltratados, lo que indica que tanto los factores biológicos (genes MAO) como los psicológicos (maltrato) son importantes en el desarrollo de los trastornos depresivos. [51] Además, algunas pruebas indican que la alteración del procesamiento de la información dentro de las redes neuronales, en lugar de cambios en el equilibrio químico, podría ser la base de la depresión. [52]

Limitaciones

Desde la década de 1990, la investigación ha descubierto múltiples limitaciones de la hipótesis de la monoamina y su insuficiencia ha sido criticada dentro de la comunidad psiquiátrica. [53] Por un lado, la disfunción del sistema serotoninérgico no puede ser la única causa de la depresión. No todos los pacientes tratados con antidepresivos muestran mejoras a pesar del aumento generalmente rápido de la serotonina sináptica. Si se producen mejoras significativas en el estado de ánimo, esto no suele ocurrir hasta dentro de dos o cuatro semanas. Una posible explicación para este retraso es que la mejora de la actividad de los neurotransmisores es el resultado de la desensibilización de los autorreceptores, que puede tardar semanas. [54] Una investigación intensiva no ha logrado encontrar evidencia convincente de una disfunción primaria de un sistema de monoaminas específico en personas con TDM. Los antidepresivos que no actúan a través del sistema monoamino, como la tianeptina y el opipramol , se conocen desde hace mucho tiempo. También ha habido hallazgos inconsistentes con respecto a los niveles séricos de 5-HIAA , un metabolito de la serotonina. [55] Los experimentos con agentes farmacológicos que causan el agotamiento de las monoaminas han demostrado que este agotamiento no causa depresión en personas sanas. [56] [57] Otro problema que se presenta es que los medicamentos que agotan las monoaminas pueden en realidad tener propiedades antidepresivas. Además, algunos han argumentado que la depresión puede estar caracterizada por un estado hiperserotonérgico. [58] Ya limitada, la hipótesis de la monoamina se ha simplificado aún más cuando se presenta al público en general. [59]

Unión al receptor

A partir de 2012, los esfuerzos para determinar diferencias en la expresión de los receptores de neurotransmisores o en la función en el cerebro de personas con TDM mediante tomografía por emisión de positrones (PET) habían mostrado resultados inconsistentes. Utilizando la tecnología de imágenes PET y los reactivos disponibles a partir de 2012, pareció que el receptor D 1 puede estar subexpresado en el cuerpo estriado de personas con TDM. La literatura sobre unión al receptor 5-HT 1A es inconsistente; sin embargo, se inclina hacia una disminución general de la corteza mesiotemporal. La unión del receptor 5-HT 2A parece estar desregulada en personas con TDM. Los resultados de los estudios sobre la unión de 5-HTT son variables, pero tienden a indicar niveles más altos en personas con TDM. Los resultados de los estudios de unión al receptor D 2 /D 3 son demasiado inconsistentes para sacar conclusiones. La evidencia respalda una mayor actividad de la MAO en personas con TDM, e incluso puede ser un marcador de rasgo (que no cambia con la respuesta al tratamiento). La unión al receptor muscarínico parece aumentar en la depresión y, dada la dinámica de unión del ligando, sugiere una mayor actividad colinérgica. [60]

Se han realizado cuatro metaanálisis sobre la unión del receptor en la depresión, dos sobre el transportador de serotonina (5-HTT), uno sobre 5-HT 1A y otro sobre el transportador de dopamina (DAT) . Un metaanálisis sobre 5-HTT informó que la unión se redujo en el mesencéfalo y la amígdala , correlacionándose el primero con una mayor edad y el segundo con la gravedad de la depresión. [61] Otro metanálisis sobre 5-HTT que incluyó estudios de unión a receptores tanto post mortem como in vivo informó que, si bien los estudios in vivo encontraron una reducción de 5-HTT en el cuerpo estriado, la amígdala y el mesencéfalo, los estudios post mortem no encontraron asociaciones significativas. [62] Se encontró que 5-HT 1A estaba reducido en la corteza cingulada anterior, el lóbulo mesiotemporal, la ínsula y el hipocampo, pero no en la amígdala o el lóbulo occipital. Los ligandos 5-HT 1A más comúnmente utilizados no son desplazados por la serotonina endógena, lo que indica que la densidad o afinidad del receptor está reducida. [63] La unión del transportador de dopamina no cambia en la depresión. [64]

Procesamiento emocional y circuitos neuronales.

Sesgo emocional

Las personas con TDM muestran una serie de sesgos en el procesamiento emocional , como una tendencia a calificar las caras felices de manera más negativa y una tendencia a asignar más recursos de atención a las expresiones tristes. [65] Las personas deprimidas también tienen problemas para reconocer caras felices, enojadas, disgustadas, temerosas y sorprendidas, pero no caras tristes. [66] La neuroimagen funcional ha demostrado hiperactividad de varias regiones del cerebro en respuesta a estímulos emocionales negativos e hipoactividad en respuesta a estímulos positivos. Un metaanálisis informó que los sujetos deprimidos mostraban una disminución de la actividad en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y una mayor actividad en la amígdala en respuesta a estímulos negativos. [67] Otro metanálisis informó actividad elevada del hipocampo y el tálamo en un subgrupo de sujetos deprimidos que no habían recibido medicación previa, no eran ancianos y no tenían comorbilidades. [68] Se ha sugerido que el retraso terapéutico de los antidepresivos es el resultado de que los antidepresivos modifican el procesamiento emocional y conducen a cambios de humor. Esto está respaldado por la observación de que la administración aguda y subcrónica de ISRS aumenta la respuesta a las caras positivas. [69] El tratamiento antidepresivo parece revertir los sesgos congruentes con el estado de ánimo en las áreas límbicas , prefrontales y fusiformes. La respuesta dlPFC aumenta y la respuesta de la amígdala se atenúa durante el procesamiento de las emociones negativas, lo que se cree que refleja una mayor regulación de arriba hacia abajo. La circunvolución fusiforme y otras áreas de procesamiento visual responden más fuertemente a los estímulos positivos con el tratamiento antidepresivo, lo que se cree que refleja un sesgo de procesamiento positivo. [70] Estos efectos no parecen ser exclusivos de los antidepresivos serotoninérgicos o noradrenérgicos, sino que también ocurren en otras formas de tratamiento, como la estimulación cerebral profunda . [71]

Circuitos neuronales

Un metaanálisis de neuroimagen funcional en la depresión observó un patrón de actividad neuronal anormal que, según la hipótesis, refleja un sesgo de procesamiento emocional. En comparación con los controles, las personas con TDM mostraron hiperactividad de los circuitos en la red de prominencia (SN) , compuesta por los núcleos pulvinares , la ínsula y la corteza cingulada anterior dorsal (dACC), así como una disminución de la actividad en los circuitos reguladores compuestos por el cuerpo estriado. y dlPFC. [72]

Representación del circuito límbico-cortical-estriatal-pálido-talámico descrito por Drevets et al. 2008 [73]

Se ha propuesto un modelo neuroanatómico llamado modelo límbico-cortical para explicar los primeros hallazgos biológicos en la depresión. El modelo intenta relacionar síntomas específicos de depresión con anomalías neurológicas. Se propuso que la actividad elevada de la amígdala en reposo subyacía a la rumia, ya que se ha informado que la estimulación de la amígdala está asociada con el recuerdo intrusivo de recuerdos negativos. El ACC se dividió en regiones pregenual (pgACC) y subgenual (sgACC) , siendo la primera electrofisiológicamente asociada con el miedo y la segunda metabólicamente implicada en la tristeza en sujetos sanos. Se sugirió que la hiperactividad de las regiones orbitofrontal lateral e insular, junto con las anomalías en las regiones prefrontales laterales, subyacen a las respuestas emocionales desadaptativas, dado el papel de la región en el aprendizaje de recompensa. [74] [75] Este modelo y otro denominado "modelo estriado cortical", que se centró más en anomalías en el bucle cortico-ganglio basal-tálamo-cortical , han sido respaldados por literatura reciente. La actividad estriada reducida, la actividad OFC elevada y la actividad sgACC elevada fueron hallazgos consistentes con los modelos propuestos. Sin embargo, se informó que la actividad de la amígdala estaba disminuida, al contrario del modelo límbico-cortical. Además, sólo las regiones prefrontales laterales fueron moduladas por el tratamiento, lo que indica que las áreas prefrontales son marcadores de estado (es decir, dependen del estado de ánimo), mientras que las anomalías subcorticales son marcadores de rasgos (es decir, reflejan una susceptibilidad). [76]

Premio

Si bien la gravedad de la depresión en su conjunto no se correlaciona con una respuesta neuronal embotada a la recompensa, la anhedonia se correlaciona directamente con una actividad reducida en el sistema de recompensa . [77] El estudio de la recompensa en la depresión está limitado por la heterogeneidad en la definición y conceptualizaciones de la recompensa y la anhedonia. La anhedonia se define en términos generales como una capacidad reducida para sentir placer , pero los cuestionarios y las evaluaciones clínicas rara vez distinguen entre "deseo" motivacional y "gusto" consumatorio. Si bien varios estudios sugieren que los sujetos deprimidos califican los estímulos positivos de manera menos positiva y menos excitantes, varios estudios no logran encontrar una diferencia. Además, la respuesta a recompensas naturales como la sacarosa no parece atenuarse. El embotamiento afectivo general puede explicar los síntomas "anhedónicos" en la depresión, ya que el metanálisis de estímulos tanto positivos como negativos revela una calificación de intensidad reducida. [78] [79] Como la anhedonia es un síntoma destacado de la depresión, la comparación directa de sujetos deprimidos con sanos revela una mayor activación de la corteza cingulada anterior subgenual (sgACC) y una activación reducida del cuerpo estriado ventral y, en particular, del núcleo accumbens ( NAcc) en respuesta a estímulos positivos. [80] Aunque el hallazgo de una actividad reducida de la NAcc durante los paradigmas de recompensa es bastante consistente, la NAcc se compone de una gama funcionalmente diversa de neuronas, y la reducción de la señal dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD) en esta región podría indicar una variedad de cosas que incluyen una actividad aferente reducida o una producción inhibidora reducida. [81] Sin embargo, estas regiones son importantes en el procesamiento de la recompensa, y se cree que la disfunción de ellas en la depresión es la base de la anhedonia . Se supone que la anhedonia residual que los antidepresivos serotoninérgicos no atacan bien es el resultado de la inhibición de la liberación de dopamina mediante la activación de los receptores 5-HT 2C en el cuerpo estriado. [80] La respuesta a la recompensa en la corteza orbitofrontal medial (OFC) se atenúa en la depresión, mientras que la respuesta lateral de la OFC aumenta al castigo. La OFC lateral muestra una respuesta sostenida a la ausencia de recompensa o castigo, y se cree que es necesaria para modificar el comportamiento en respuesta a contingencias cambiantes. La hipersensibilidad en el 10FC puede provocar depresión al producir un efecto similar al desamparo aprendido en los animales. [82]

La respuesta elevada en el sgACC es un hallazgo consistente en estudios de neuroimagen que utilizan una serie de paradigmas que incluyen tareas relacionadas con la recompensa. [80] [83] [84] El tratamiento también se asocia con una actividad atenuada en la sgACC, [85] y la inhibición de las neuronas en el homólogo de roedor de la sgACC, la corteza infralímbica (IL) , produce un efecto antidepresivo. [86] Se ha planteado la hipótesis de que la hiperactividad del sgACC conduce a la depresión al atenuar la respuesta somática a la recompensa o estímulos positivos. [87] Contrariamente a los estudios de respuesta de imágenes de resonancia magnética funcional en el sgACC durante las tareas, el metabolismo en reposo se reduce en el sgACC. Sin embargo, esto sólo es evidente cuando se corrige la importante reducción en el volumen de sgACC asociada con la depresión; Las anomalías estructurales son evidentes a nivel celular, ya que los estudios neuropatológicos informan una reducción de los marcadores de células sgACC. El modelo de depresión propuesto a partir de estos hallazgos por Drevets et al. sugiere que la actividad reducida de sgACC da como resultado una mayor actividad del sistema nervioso simpático y una retroalimentación atenuada del eje HPA. [88] La actividad en el sgACC tampoco puede ser causal en la depresión, ya que los autores de una revisión que examinó la neuroimagen en sujetos deprimidos durante la regulación emocional plantearon la hipótesis de que el patrón de actividad elevada del sgACC reflejaba una mayor necesidad de modular las respuestas emocionales automáticas en la depresión. Un sgACC más extenso y un reclutamiento prefrontal general durante el procesamiento emocional positivo se asociaron con una respuesta subcortical embotada a las emociones positivas y con anhedonia del sujeto. Los autores interpretaron que esto refleja una regulación negativa de las emociones positivas por el reclutamiento excesivo de la corteza prefrontal. [89]

Neuroanatomía

Si bien se informan consistentemente una serie de hallazgos de neuroimagen en personas con trastorno depresivo mayor, la heterogeneidad de las poblaciones deprimidas presenta dificultades para interpretar estos hallazgos. Por ejemplo, el promedio entre poblaciones puede ocultar ciertos hallazgos relacionados con subgrupos; Si bien se informa una actividad reducida de dlPFC en la depresión, un subgrupo puede presentar una actividad elevada de dlPFC. El promedio también puede arrojar hallazgos estadísticamente significativos, como volúmenes reducidos del hipocampo, que en realidad están presentes en un subgrupo de sujetos. [90] Debido a estos problemas y otros, incluida la consistencia longitudinal de la depresión, la mayoría de los modelos neuronales probablemente no sean aplicables a todas las depresiones. [76]

Neuroimagen estructural

Reducciones de GMV en MDD y BD [91]

Los metanálisis realizados utilizando mapeo d basado en semillas han informado reducciones de materia gris en varias regiones frontales. Un metaanálisis de la depresión general de aparición temprana informó reducciones de la materia gris en la corteza cingulada anterior bilateral (ACC) y la corteza prefrontal dorsomedial (dmPFC). [92] Un metanálisis sobre el primer episodio de depresión observó patrones distintos de reducciones de materia gris en poblaciones combinadas y sin medicación; la depresión sin medicación se asoció con reducciones en la corteza prefrontal dorsolateral derecha , la amígdala derecha y la circunvolución temporal inferior derecha ; El análisis de una combinación de depresión medicada y sin medicación encontró reducciones en la ínsula izquierda, el área motora suplementaria derecha y la circunvolución temporal media derecha. [93] Otra revisión que distingue a las poblaciones medicadas y libres de medicación, aunque no se limita a las personas con su primer episodio de TDM, encontró reducciones en la población combinada en la circunvolución frontal bilateral superior, media derecha e inferior izquierda, junto con el parahipocampo bilateral . Se informaron aumentos en la materia gris talámica y ACC en las poblaciones sin medicación y medicadas, respectivamente. [94] Un metaanálisis realizado utilizando una "estimación de probabilidad de activación" informó reducciones en la corteza paracingulada, dACC y amígdala. [95]

Utilizando un mapeo paramétrico estadístico, un metanálisis replicó hallazgos previos de reducción de la materia gris en el ACC, la corteza prefrontal medial, la circunvolución frontal inferior, el hipocampo y el tálamo; sin embargo , también se informaron reducciones en la OFC y en la materia gris de la corteza prefrontal ventromedial . [96]

Se han publicado dos estudios sobre depresión del consorcio ENIGMA, uno sobre espesor cortical y otro sobre volumen subcortical. Se informó una reducción del espesor cortical en la OFC bilateral, ACC, ínsula, circunvoluciones temporales medias, circunvoluciones fusiformes y cortezas cinguladas posteriores, mientras que se encontraron déficits de área de superficie en las regiones occipital medial, parietal inferior, orbitofrontal y precentral. [97] Anomalías subcorticales, incluidas reducciones en los volúmenes del hipocampo y la amígdala, que fueron especialmente pronunciadas en la depresión de aparición temprana. [98]

El TDM se asocia con una reducción de la FA en el ALIC y el genu/cuerpo del CC [99]

Se han realizado múltiples metanálisis en estudios que evalúan la integridad de la sustancia blanca mediante anisotropía fraccionada (FA) . Se ha informado una reducción de la AF en el cuerpo calloso (CC) tanto en poblaciones sin tratamiento previo con medicación en el primer episodio [100] [101] como en poblaciones con depresiones mayores en general. [99] [102] El alcance de las reducciones de CC difiere de un estudio a otro. Se ha informado que las personas con TDM que no han tomado antidepresivos antes tienen reducciones solo en el cuerpo del CC [100] y solo en la rodilla del CC. [101] Por otro lado, se ha informado que las muestras generales de TDM tienen reducciones en el cuerpo del CC, [101] el cuerpo y la genu del CC, [99] y solo la genu del CC. [102] También se han informado reducciones de FA en la rama anterior de la cápsula interna (ALIC) [100] [99] y el fascículo longitudinal superior . [100] [101]

Neuroimagen funcional

Los estudios de la actividad en estado de reposo han utilizado una serie de indicadores de la actividad en estado de reposo, incluida la homogeneidad regional (ReHO), la amplitud de las fluctuaciones de baja frecuencia (ALFF), la amplitud fraccionaria de las fluctuaciones de baja frecuencia (fALFF), el etiquetado de espín arterial (ASL) y La tomografía por emisión de positrones (PET) mide el flujo sanguíneo cerebral regional o el metabolismo.

Los estudios que utilizan ALFF y fALFF han informado elevaciones en la actividad de ACC; el primero informó principalmente más hallazgos ventrales y el segundo más hallazgos dorsales. [103] Un análisis conjunto de los estudios ALFF y CBF convergieron en la ínsula izquierda, y las personas no tratadas previamente tenían una mayor actividad de la ínsula. También se informó un FSC caudado elevado [104] Un metanálisis que combina múltiples indicadores de actividad en reposo informó una actividad elevada del cingulado anterior, del cuerpo estriado y del talámico y una actividad reducida de la ínsula izquierda, la circunvolución poscentral y la circunvolución fusiforme. [105] Un metanálisis de estimación de probabilidad de activación (ALE) de estudios de estado de reposo PET/ SPECT informó una actividad reducida en la ínsula izquierda, la corteza cingulada anterior pregenual y dorsal y una actividad elevada en el tálamo, el caudado, el hipocampo anterior y la amígdala. [106] En comparación con el metanálisis ALE de los estudios PET/SPECT, un estudio que utilizó un análisis de densidad de múltiples núcleos informó hiperactividad solo en los núcleos pulvinares del tálamo. [72]

Regiones del cerebro

Las investigaciones sobre el cerebro de personas con TDM suelen mostrar patrones alterados de interacción entre múltiples partes del cerebro. Varias áreas del cerebro están implicadas en estudios que buscan comprender más completamente la biología de la depresión:

cingulado subgenual

Los estudios han demostrado que el área 25 de Brodmann , también conocida como cingulado subgenual, es metabólicamente hiperactiva en la depresión resistente al tratamiento . Esta región es extremadamente rica en transportadores de serotonina y se considera gobernadora de una vasta red que involucra áreas como el hipotálamo y el tronco del encéfalo , que influye en los cambios en el apetito y el sueño; la amígdala y la ínsula , que afectan el estado de ánimo y la ansiedad; el hipocampo , que juega un papel importante en la formación de la memoria; y algunas partes de la corteza frontal responsables de la autoestima. Por lo tanto, las alteraciones en esta área o un tamaño menor de lo normal de esta área contribuyen a la depresión. La estimulación cerebral profunda se ha dirigido a esta región para reducir su actividad en personas con depresión resistente al tratamiento. [107] : 576–578  [108]

Corteza prefrontal

Una revisión informó hipoactividad en la corteza prefrontal de personas con depresión en comparación con los controles. [109] La corteza prefrontal participa en el procesamiento y la regulación emocional, y la disfunción de este proceso puede estar involucrada en la etiología de la depresión. Un estudio sobre el tratamiento antidepresivo encontró un aumento en la actividad de PFC en respuesta a la administración de antidepresivos. [110] Un metaanálisis publicado en 2012 encontró que áreas de la corteza prefrontal eran hipoactivas en respuesta a estímulos negativos en personas con TDM. [72] Un estudio sugirió que las áreas de la corteza prefrontal son parte de una red de regiones que incluyen el cingulado dorsal y pregenual, la circunvolución frontal media bilateral, la ínsula y la circunvolución temporal superior que parecen ser hipoactivas en personas con TDM. Sin embargo, los autores advirtieron que los criterios de exclusión, la falta de coherencia y las muestras pequeñas limitan los resultados. [106]

Amígdala

La amígdala, una estructura involucrada en el procesamiento emocional, parece ser hiperactiva en personas con trastorno depresivo mayor. [108] La amígdala en personas deprimidas no medicadas tendía a ser más pequeña que en aquellas que estaban medicadas; sin embargo, los datos agregados no muestran diferencias entre personas deprimidas y sanas. [111] Durante las tareas de procesamiento emocional, la amígdala derecha es más activa que la izquierda; sin embargo, no hay diferencias durante las tareas cognitivas y en reposo solo la amígdala izquierda parece ser más hiperactiva. [112] Sin embargo, un estudio no encontró diferencias en la actividad de la amígdala durante las tareas de procesamiento emocional. [113]

Hipocampo

Se ha observado atrofia del hipocampo durante la depresión, lo que coincide con modelos animales de estrés y neurogénesis. [114] [115]

El estrés puede causar depresión y síntomas similares a la depresión a través de cambios monoaminérgicos en varias regiones clave del cerebro, así como la supresión de la neurogénesis del hipocampo. [116] Esto conduce a una alteración en las regiones cerebrales relacionadas con la emoción y la cognición, así como a una disfunción del eje HPA. A través de la disfunción, los efectos del estrés pueden exacerbarse, incluidos sus efectos sobre la 5-HT. Además, algunos de estos efectos se revierten mediante la acción antidepresiva, que puede actuar aumentando la neurogénesis del hipocampo. Esto conduce a una restauración de la actividad HPA y de la reactividad al estrés, restaurando así los efectos nocivos inducidos por el estrés sobre la 5-HT. [117]

El eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal es una cadena de estructuras endocrinas que se activan durante la respuesta del cuerpo a factores estresantes de diversos tipos. El eje HPA involucra tres estructuras, el hipotálamo, que libera CRH que estimula la glándula pituitaria para que libere ACTH , que estimula las glándulas suprarrenales para que liberen cortisol. El cortisol tiene un efecto de retroalimentación negativa sobre la glándula pituitaria y el hipotálamo. En personas con TDM, esto a menudo muestra una mayor activación en personas deprimidas, pero aún no se conoce el mecanismo detrás de esto. [118] Se han observado niveles elevados de cortisol basal y una respuesta anormal a las provocaciones con dexametasona en personas con TDM. [119] Se ha planteado la hipótesis de que el estrés en los primeros años de vida es una causa potencial de disfunción del HPA. [120] [121] La regulación del eje HPA se puede examinar mediante pruebas de supresión con dexametasona, que prueban los mecanismos de retroalimentación. La falta de supresión de la dexametasona es un hallazgo común en la depresión, pero no es lo suficientemente consistente como para usarse como herramienta de diagnóstico. [122] Los cambios en el eje HPA pueden ser responsables de algunos de los cambios, como la disminución de la densidad mineral ósea y el aumento de peso, que se encuentran en personas con TDM. Un fármaco, el ketoconazol , actualmente en desarrollo, se ha mostrado prometedor en el tratamiento del TDM. [123] [ se necesita aclaración ]

Neurogénesis del hipocampo

La reducción de la neurogénesis del hipocampo conduce a una reducción del volumen del hipocampo. Un hipocampo genéticamente más pequeño se ha relacionado con una capacidad reducida para procesar el trauma psicológico y el estrés externo, y la posterior predisposición a enfermedades psicológicas. [124] La depresión sin riesgo familiar o trauma infantil se ha relacionado con un volumen normal del hipocampo pero con una disfunción localizada. [125]

Modelos animales

Existen varios modelos animales para la depresión, pero están limitados porque la depresión implica principalmente cambios emocionales subjetivos. Sin embargo, algunos de estos cambios se reflejan en la fisiología y el comportamiento, este último de los cuales es el objetivo de muchos modelos animales. Estos modelos generalmente se evalúan según cuatro facetas de validez; el reflejo de los síntomas centrales en el modelo; la validez predictiva del modelo; la validez del modelo con respecto a las características humanas de etiología; [126] y la plausibilidad biológica. [127] [128]

Se han utilizado diferentes modelos para inducir conductas depresivas; manipulaciones neuroanatómicas como bulbectomía olfatoria o manipulaciones de circuitos específicos con optogenética; modelos genéticos tales como animales knockout para 5-HT 1A o animales criados selectivamente; [126] modelos que involucran manipulación ambiental asociada con la depresión en humanos, incluido el estrés leve crónico, el estrés en los primeros años de vida y la impotencia aprendida. [129] La validez de estos modelos en la producción de comportamientos depresivos puede evaluarse con una serie de pruebas de comportamiento. La anhedonia y los déficits motivacionales pueden evaluarse, por ejemplo, examinando el nivel de compromiso de un animal con estímulos gratificantes como la sacarosa o la autoestimulación intracraneal. Los síntomas de ansiedad e irritabilidad pueden evaluarse con una conducta exploratoria en presencia de un entorno estresante o novedoso, como la prueba de campo abierto, la alimentación novedosa suprimida o el laberinto en cruz elevado. La fatiga, la pobreza psicomotora y la agitación pueden evaluarse mediante la actividad locomotora, la actividad de aseo y pruebas de campo abierto.

Los modelos animales poseen una serie de limitaciones debido a la naturaleza de la depresión. Algunos síntomas centrales de la depresión, como la rumia, la baja autoestima, la culpa y el estado de ánimo deprimido, no pueden evaluarse en animales porque requieren informes subjetivos. [128] Desde un punto de vista evolutivo, se cree que el comportamiento correlacionado con la derrota o la pérdida es una respuesta adaptativa para evitar pérdidas adicionales. Por lo tanto, los intentos de modelar la depresión que busca inducir la derrota o la desesperación pueden en realidad reflejar una adaptación y no una enfermedad. Además, si bien la depresión y la ansiedad son frecuentemente comórbidas, la disociación de ambas en modelos animales es difícil de lograr. [126] La evaluación farmacológica de la validez con frecuencia está desconectada de la farmacoterapéutica clínica en el sentido de que la mayoría de las pruebas de detección evalúan los efectos agudos, mientras que los antidepresivos normalmente tardan algunas semanas en funcionar en humanos. [130]

Neurocircuitos

Las regiones involucradas en la recompensa son objetivos comunes de manipulación en modelos animales de depresión, incluido el núcleo accumbens (NAc), el área tegmental ventral (VTA) , el pálido ventral (VP) , la habénula lateral (LHb) y la corteza prefrontal medial (mPFC) . Los estudios provisionales de resonancia magnética funcional en humanos demuestran una actividad elevada de LHb en la depresión. [131] La habénula lateral se proyecta hacia el RMTg para impulsar la inhibición de las neuronas de dopamina en el VTA durante la omisión de la recompensa. En modelos animales de depresión, se ha informado de una actividad elevada en las neuronas LHb que se proyectan al área tegmental ventral (reduciendo ostensiblemente la liberación de dopamina). La LHb también proyecta neuronas mPFC reactivas a la aversión, lo que puede proporcionar un mecanismo indirecto para producir conductas depresivas. [132] La potenciación de las sinapsis de LHb inducida por la impotencia aprendida se revierte con el tratamiento antidepresivo, lo que proporciona validez predictiva. [131] Una serie de entradas a la LHb han sido implicadas en la producción de comportamientos depresivos. Silenciar las proyecciones GABAérgicas de NAc a LHb reduce la preferencia de lugar condicionada inducida en la agresión social, y la activación de estos terminales induce CPP. La activación del pallidum ventral también se eleva por la depresión inducida por el estrés, un efecto que es farmacológicamente válido, y el silenciamiento de estas neuronas alivia los correlatos conductuales de la depresión. [131] La evidencia tentativa in vivo de personas con TDM sugiere anomalías en la señalización de la dopamina. [133] Esto llevó a los primeros estudios que investigaban la actividad y las manipulaciones del VTA en modelos animales de depresión. La destrucción masiva de las neuronas VTA mejora los comportamientos depresivos, mientras que las neuronas VTA reducen la activación en respuesta al estrés crónico. Sin embargo, las manipulaciones específicas más recientes del VTA producen resultados variables, y el modelo animal específico, la duración de la manipulación del VTA, el método de manipulación del VTA y la subregión de la manipulación del VTA conducen potencialmente a resultados diferentes. [134] Los síntomas depresivos inducidos por el estrés y la derrota social, incluida la anhedonia, se asocian con la potenciación de las entradas excitadoras de las neuronas espinosas medias que expresan el receptor D2 de dopamina (D2-MSN) y la depresión de las entradas excitadoras de las neuronas espinosas medias que expresan el receptor D1 de dopamina ( D1-MSN). La excitación optogenética de los D1-MSN alivia los síntomas depresivos y es gratificante, mientras que lo mismo con los D2-MSN mejora los síntomas depresivos. La excitación de las entradas glutaminérgicas del hipocampo ventral reduce las interacciones sociales y la mejora de estas proyecciones produce susceptibilidad a la depresión inducida por el estrés. [134]Las manipulaciones de diferentes regiones del mPFC pueden producir y atenuar conductas depresivas. Por ejemplo, la inhibición de las neuronas mPFC específicamente en la corteza intralímbica atenúa los comportamientos depresivos. Los hallazgos contradictorios asociados con la estimulación de mPFC, en comparación con los hallazgos relativamente específicos en la corteza infralímbica, sugieren que la corteza prelímbica y la corteza infralímbica pueden mediar efectos opuestos. [86] Las proyecciones de mPFC a los núcleos del rafe son en gran medida GABAérgicas e inhiben la activación de neuronas serotoninérgicas. La activación específica de estas regiones reduce la inmovilidad en la prueba de nado forzado, pero no afecta el comportamiento en campo abierto o nado forzado. La inhibición del rafe cambia el fenotipo conductual del estrés incontrolado a un fenotipo más cercano al del estrés controlado. [135]

Neuroplasticidad alterada

Estudios recientes han llamado la atención sobre el papel de la neuroplasticidad alterada en la depresión. Una revisión encontró una convergencia de tres fenómenos:

  1. El estrés crónico reduce la plasticidad sináptica y dendrítica
  2. Los sujetos deprimidos muestran evidencia de deterioro de la neuroplasticidad (por ejemplo, acortamiento y complejidad reducida de los árboles dendríticos)
  3. Los medicamentos antidepresivos pueden mejorar la neuroplasticidad tanto a nivel molecular como dendrítico.

La conclusión es que la alteración de la neuroplasticidad es una característica subyacente de la depresión y los antidepresivos la revierten. [136]

Los niveles sanguíneos de BDNF en personas con TDM aumentan significativamente con el tratamiento antidepresivo y se correlacionan con la disminución de los síntomas. [137] Los estudios post mortem y modelos de ratas demuestran una disminución de la densidad neuronal en el grosor de la corteza prefrontal en personas con TDM. Los modelos de ratas demuestran cambios histológicos consistentes con los hallazgos de la resonancia magnética en humanos; sin embargo, los estudios sobre neurogénesis en humanos son limitados. Los antidepresivos parecen revertir los cambios en la neurogénesis tanto en modelos animales como en humanos. [138]

Inflamación

Varias revisiones han encontrado que la inflamación general puede desempeñar un papel en la depresión. [139] [140] Un metanálisis de citocinas en personas con TDM encontró niveles elevados de niveles proinflamatorios de IL-6 y TNF-α en relación con los controles. [141] Las primeras teorías surgieron cuando se observó que la terapia con interferón causaba depresión en un gran número de personas que la recibían. [142] El metanálisis sobre los niveles de citocinas en personas con TDM ha demostrado niveles elevados de IL-1 , IL-6 y proteína C reactiva , pero no de IL-10 . [143] [144] En la depresión se ha observado un mayor número de células T que presentan marcadores de activación, niveles de neopterina , IFN-γ , sTNFR y receptores de IL-2. [145] Se han planteado la hipótesis de varias fuentes de inflamación en la enfermedad depresiva e incluyen traumatismos, problemas de sueño, dieta, tabaquismo y obesidad. [146] Las citocinas, al manipular los neurotransmisores, participan en la generación de conductas de enfermedad, que comparten cierta superposición con los síntomas de la depresión. Los neurotransmisores que se supone que se ven afectados incluyen la dopamina y la serotonina, que son objetivos comunes de los fármacos antidepresivos. La inducción de la indolamina 2,3-dioxigenasa por citoquinas se ha propuesto como un mecanismo por el cual la disfunción inmune causa depresión . [147] Una revisión encontró la normalización de los niveles de citocinas después de un tratamiento exitoso de la depresión. [148] Un metaanálisis publicado en 2014 encontró que el uso de medicamentos antiinflamatorios como los AINE y los inhibidores de citocinas en investigación redujeron los síntomas depresivos. [149] El ejercicio puede actuar como un factor estresante, disminuyendo los niveles de IL-6 y TNF-α y aumentando los de IL-10, una citoquina antiinflamatoria. [150]

La inflamación también está íntimamente relacionada con los procesos metabólicos en los humanos. Por ejemplo, los niveles bajos de vitamina D se han asociado con un mayor riesgo de depresión. [151] El papel de los biomarcadores metabólicos en la depresión es un área de investigación activa. Trabajos recientes han explorado la posible relación entre los esteroles plasmáticos y la gravedad de los síntomas depresivos. [152]

Estrés oxidativo

Se ha descubierto que un marcador de oxidación del ADN, la 8-Oxo-2'-desoxiguanosina , aumenta tanto en el plasma como en la orina de personas con TDM. Esto, junto con el hallazgo de niveles elevados de F2-isoprostanos en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo, indican un mayor daño a los lípidos y al ADN en personas con TDM. Los estudios con 8-Oxo-2'-desoxiguanosina variaron según los métodos de medición y el tipo de depresión, pero el nivel de F2-isoprostano fue consistente en todos los tipos de depresión. Los autores sugirieron como posibles causas factores del estilo de vida, la desregulación del eje HPA, el sistema inmunológico y el sistema nervioso autónomo. [153] Otro metanálisis encontró resultados similares con respecto a los productos de daño oxidativo, así como a la disminución de la capacidad oxidativa. [154] El daño oxidativo del ADN puede desempeñar un papel en el TDM. [155]

Disfunción mitocondrial

Se han encontrado mayores marcadores de estrés oxidativo en comparación con los controles en personas con TDM. [156] Estos marcadores incluyen niveles altos de RNS y ROS que se ha demostrado que influyen en la inflamación crónica, dañando la cadena de transporte de electrones y las cascadas bioquímicas en las mitocondrias . Esto reduce la actividad de las enzimas en la cadena respiratoria, lo que provoca una disfunción mitocondrial. [157] El cerebro consume mucha energía y tiene poca capacidad para almacenar glucosa en forma de glucógeno, por lo que depende en gran medida de las mitocondrias. La disfunción mitocondrial se ha relacionado con la neuroplasticidad disminuida que se observa en los cerebros deprimidos. [158]

Teoría de redes cerebrales a gran escala

En lugar de estudiar una región del cerebro, estudiar redes cerebrales a gran escala es otro enfoque para comprender los trastornos psiquiátricos y neurológicos, [159] respaldado por investigaciones recientes que han demostrado que múltiples regiones del cerebro están involucradas en estos trastornos. Comprender las disrupciones en estas redes puede proporcionar información importante sobre las intervenciones para tratar estos trastornos. Trabajos recientes sugieren que al menos tres redes cerebrales a gran escala son importantes en psicopatología: [159]

Red ejecutiva central

La red ejecutiva central está formada por regiones frontoparietales, incluida la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza parietal posterior lateral. [160] [161] Esta red está involucrada en funciones cognitivas de alto nivel , como mantener y usar información en la memoria de trabajo , resolución de problemas y toma de decisiones. [159] [162] Las deficiencias en esta red son comunes en la mayoría de los trastornos psiquiátricos y neurológicos importantes, incluida la depresión. [163] [164] Debido a que esta red es crucial para las actividades de la vida cotidiana, aquellos que están deprimidos pueden mostrar deterioro en actividades básicas como tomar exámenes y tomar decisiones. [165]

Red en modo predeterminado

La red de modo predeterminado incluye centros en la corteza prefrontal y el cingulado posterior, con otras regiones prominentes de la red en el lóbulo temporal medial y la circunvolución angular. [159] La red en modo predeterminado suele estar activa durante la distracción mental y el pensamiento sobre situaciones sociales. Por el contrario, durante tareas específicas investigadas en la ciencia cognitiva (por ejemplo, tareas de atención simples), la red predeterminada suele estar desactivada. [166] [167] Las investigaciones han demostrado que las regiones en la red del modo predeterminado (incluida la corteza prefrontal medial y el cingulado posterior) muestran una mayor actividad cuando los participantes deprimidos rumian (es decir, cuando se involucran en pensamientos repetitivos y centrados en sí mismos) que cuando son típicos, los participantes sanos reflexionan. [168] Las personas con TDM también muestran una mayor conectividad entre la red de modo predeterminado y el cingulado subgenual y la corteza prefrontal ventromedial contigua en comparación con individuos sanos, individuos con demencia o autismo. Numerosos estudios sugieren que el cingulado subgenual juega un papel importante en la disfunción que caracteriza la depresión mayor. [169] El aumento de la activación en la red del modo predeterminado durante la rumiación y la conectividad atípica entre las regiones centrales del modo predeterminado y el cingulado subgenual pueden ser la base de la tendencia del individuo deprimido a quedar "atascado" en los pensamientos negativos y egocéntricos que a menudo caracterizan la depresión. . [170] Sin embargo, se necesita más investigación para obtener una comprensión precisa de cómo estas interacciones de red se asignan a síntomas específicos de la depresión.

Red de prominencia

La red de prominencia es una red de opérculo cingulado-frontal que incluye nodos centrales en el cingulado anterior y la ínsula anterior. [160] Una red de prominencia es una red cerebral a gran escala involucrada en la detección y orientación de los estímulos externos y eventos internos más pertinentes que se presentan. [159] Los individuos que tienen tendencia a experimentar estados emocionales negativos (con puntuaciones altas en medidas de neuroticismo ) muestran un aumento en la ínsula anterior derecha durante la toma de decisiones, incluso si la decisión ya se ha tomado. [171] Se cree que esta actividad atípicamente alta en la ínsula anterior derecha contribuye a la experiencia de sentimientos negativos y preocupantes. [172] En el trastorno depresivo mayor, la ansiedad suele ser parte del estado emocional que caracteriza la depresión. [173]

Ver también

Referencias

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