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Grupo protector

El etilenglicol protege una cetona (como acetal ) durante una reducción de éster , frente a una reducción sin protección a un diol.

Un grupo protector o grupo protector se introduce en una molécula mediante la modificación química de un grupo funcional para obtener quimioselectividad en una reacción química posterior. Desempeña un papel importante en la síntesis orgánica de múltiples pasos . [1]

En muchas preparaciones de compuestos orgánicos delicados , partes específicas de las moléculas no pueden sobrevivir a los reactivos o entornos químicos requeridos. Estas partes (grupos funcionales) deben protegerse . Por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio es un reactivo altamente reactivo que reduce de manera útil los ésteres a alcoholes . Siempre reacciona con grupos carbonilo y no se puede desalentar por ningún medio. Cuando un éster debe reducirse en presencia de un carbonilo, se debe evitar el ataque del hidruro al carbonilo. Una forma de hacerlo convierte el carbonilo en un acetal , que no reacciona con hidruros. El acetal se denomina entonces grupo protector para el carbonilo. Una vez completado el paso del hidruro, el ácido acuoso elimina el acetal, restaurando el carbonilo. Este paso se llama desprotección .

Los grupos protectores son más comunes en el trabajo de laboratorio a pequeña escala y en el desarrollo inicial que en la producción industrial porque agregan pasos adicionales y costos de material. Sin embargo, los compuestos con grupos funcionales repetitivos (generalmente, biomoléculas como péptidos , oligosacáridos o nucleótidos ) pueden requerir grupos protectores para ordenar su ensamblaje. Además, los grupos protectores quirales baratos a menudo pueden acortar una síntesis enantioselectiva (por ejemplo, ácido shikímico para oseltamivir ).

Por regla general, la introducción de un grupo protector es sencilla. Las dificultades residen, sinceramente, en su estabilidad y en su eliminación selectiva. En la literatura académica rara vez se documentan problemas aparentes en las estrategias de síntesis con grupos protectores. [2]

Protección ortogonal

Protección ortogonal de la L-tirosina (los grupos protectores están marcados en azul , el aminoácido se muestra en negro ). ( 1 ) Grupo amino protegido con Fmoc , ( 2 ) grupo carboxilo protegido con éster bencílico y ( 3 ) grupo hidroxilo fenólico protegido con éter terc -butílico de la tirosina.

La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección específica de un grupo protector en una estructura con protección múltiple. Por ejemplo, el aminoácido tirosina podría protegerse como un éster bencílico en el grupo carboxilo, un carbamato de fluorenilmetilenoxi en el grupo amina y un éter terc -butílico en el grupo fenol. El éster bencílico puede eliminarse mediante hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) mediante bases (como la piperidina) y el éter terc -butílico fenólico puede escindirse con ácidos (por ejemplo, con ácido trifluoroacético).

Un ejemplo común de esta aplicación es la síntesis de péptidos Fmoc, en la que los péptidos se cultivan en solución y en fase sólida, que es muy importante. [3] Los grupos protectores en la síntesis en fase sólida en lo que respecta a las condiciones de reacción, como el tiempo de reacción, la temperatura y los reactivos, se pueden estandarizar de modo que se lleven a cabo mediante una máquina, mientras que se pueden lograr rendimientos de más del 99%. De lo contrario, la separación de la mezcla resultante de productos de reacción es prácticamente imposible (véase también § Aplicaciones industriales). [4]

Otro ejemplo importante de grupos protectores ortogonales se da en la química de los carbohidratos . Como los carbohidratos o los grupos hidroxilo presentan reactividades muy similares, debe ser posible una transformación que proteja o desproteja un solo grupo hidroxi para que la síntesis sea exitosa.

Categorización de clivaje

Se han establecido muchas condiciones de reacción que escindirán los grupos protectores. Se pueden distinguir a grandes rasgos los siguientes entornos: [5]

Varios grupos se escinden en condiciones ácidas o básicas, pero otros son más inusuales.

Los iones fluoruro forman enlaces muy fuertes con el silicio ; por lo tanto, los grupos protectores de silicio son eliminados casi invariablemente por los iones fluoruro. Cada tipo de contraión, es decir, reactivo de escisión, también puede escindir selectivamente diferentes grupos protectores de silicio dependiendo del impedimento estérico . La ventaja de los grupos protectores lábiles al fluoruro es que ningún otro grupo protector es atacado por las condiciones de escisión.

Las lipasas y otras enzimas escinden éteres a temperaturas y pH biológicos (30-40 °C). Debido a que las enzimas tienen una especificidad de sustrato muy alta, el método es bastante raro, pero extremadamente atractivo.

La hidrogenación catalítica elimina una amplia variedad de grupos bencilo : éteres, ésteres, uretanos, carbonatos, etc.

Sólo unos pocos grupos protectores pueden desprenderse por vía oxidativa: los éteres metoxibencílicos, que se oxidan a quinometuro . Pueden eliminarse con nitrato de amonio cérico (CAN) o diclorodicianobenzoquinona (DDQ).

Los compuestos alílicos se isomerizan en un grupo vinilo en presencia de metales nobles . El éter enólico residual (de un alcohol protegido) o la enamina (o amina) se hidroliza en un ácido ligero.

Los grupos protectores fotolábiles llevan un cromóforo , que se activa a través de radiación con una longitud de onda apropiada y, por lo tanto, se puede eliminar. [6] Por ejemplo, el grupo o -nitrobencilo debería aparecer aquí.

Mecanismo de fotodesprotección de un éter o-nitrobencílico y formación de un alcohol

El raro grupo protector de doble capa es un grupo protector protegido, que ejemplifica una alta estabilidad.

Grupos protectores comunes

Grupos de protección del alcohol

Los grupos protectores clásicos de los alcoholes son los ésteres , desprotegidos por nucleófilos ; los éteres triorganosílicos , desprotegidos por ácidos e iones fluoruro; y los (hemi)acetales , desprotegidos por ácidos débiles. En casos más raros, se puede utilizar un éter de carbono .

Los ésteres más importantes con uso común de grupos protectores son los ésteres de acetato , benzoato y pivalato, ya que presentan una eliminación diferencial. Los ésteres con impedimento estérico son menos susceptibles al ataque nucleofílico:

Cloroacetilo > acetilo > benzoilo > pivaloilo
El cloruro de trimetilsililo, activado con imidazol, protege un alcohol secundario

Las fuentes de triorganosililo tienen precios muy variables, y la más económica es el clorotrimetilsilano (TMS-Cl), un subproducto del proceso directo . Los éteres de trimetilsililo también son extremadamente sensibles a la hidrólisis ácida (por ejemplo, el gel de sílice es suficiente como donador de protones) y, por lo tanto, hoy en día rara vez se utilizan como grupos protectores.

Los éteres metílicos alifáticos se descomponen con dificultad y sólo en condiciones extremas, por lo que, por lo general, sólo se utilizan con fenoles quinónicos. Sin embargo, los hemiacetales y acetales son mucho más fáciles de descomponer.

Protección del alcohol como éter tetrahidropiranílico seguida de desprotección. Ambos pasos requieren catalizadores ácidos.

Lista

Ésteres:

Éteres de sililo:

Éteres bencílicos:

Acetales:

Otros éteres:

1,2-dioles

Los 1,2-dioles ( glicoles ) representan una clase especial de alcoholes para la química de grupos protectores. Se puede aprovechar la adyacencia de dos grupos hidroxi, por ejemplo en los azúcares , ya que se protegen ambos grupos hidroxi de forma codependiente como un acetal . En esta situación son comunes los acetales de bencilideno , isopropilideno y ciclohexilideno o ciclopentilideno.

Acetal aplicado

Un caso excepcional se presenta con el grupo protector bencilideno, que también admite escisión reductora. Esto se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica o con el hidruro donador hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). La escisión con DIBAL desprotege un grupo alcohol, ya que la fracción bencílico permanece como éter bencílico en el segundo grupo hidroxilo estéricamente impedido. [45] [46]

Escisión de un acetal de bencilideno con DIBAL

Grupos protectores de amina

Glicina BOC . El grupo terc -butiloxicarbonilo está marcado en azul .

Las aminas tienen una importancia especial en la síntesis de péptidos , pero son un nucleófilo bastante potente y también bases relativamente fuertes . Estas características implican que siempre se están desarrollando nuevos grupos protectores para las aminas. [47]

Los grupos amina se protegen principalmente mediante acilación , generalmente como carbamato . Cuando un carbamato se desprotege, libera dióxido de carbono . Los carbamatos más utilizados son los compuestos terc -butoxicarbonilo, benzoxicarbonilo, fluorenilmetilenoxicarbonilo y aliloxicarbonilo.

Otros protectores de aminas más exóticos son las ftalimidas , que admiten la escisión reductora, [48] y las trifluoroacetamidas, que se hidrolizan fácilmente en base. Los indoles , pirroles e imidazoles  —en realidad cualquier aza-heterociclo— admiten protección como N -sulfonilamidas, que son demasiado estables con aminas alifáticas. [49] Las aminas N -benciladas pueden eliminarse mediante hidrogenación catalítica o reducción de Birch, pero tienen un inconveniente decidido en relación con los carbamatos o amidas: retienen un nitrógeno básico.

Selección

Carbamatos:

Otras amidas:

Bencilaminas:

Grupos protectores de carbonilo

Los grupos protectores más habituales para los carbonilos son los acetales y, por lo general, los acetales cíclicos con dioles. Los grupos protectores más utilizados son también los acetales cíclicos con 1,2-hidroxitioles o ditioglicoles, los denominados O , S o S , S -acetales.

Glicol etileno
1,3-Propadiol

En general, la transacetalación desempeña un papel menor en la formación de acetales protectores; se forman por regla general a partir de glicoles mediante deshidratación. Normalmente, se utiliza un glicol simple como el etilenglicol o el 1,3-propadiol para la acetalación. Las variantes modernas también utilizan glicoles, pero con los hidrógenos de hidroxilo reemplazados por un grupo trimetilsililo. [60] [61]

Los acetales pueden eliminarse en condiciones acuosas ácidas. Para estos fines, los ácidos minerales son ácidos apropiados. La acetona es un cosolvente común, utilizado para promover la disolución. Para una técnica de escisión no ácida, se puede realizar un complejo de acetonitrilo de cloruro de paladio (II) en acetona [62] o cloruro de hierro (III) sobre gel de sílice con tratamiento en cloroformo. [63]

Los acetales cíclicos son mucho más estables a la hidrólisis ácida que los acetales acíclicos. Por lo tanto, los acetales acíclicos se utilizan prácticamente solo cuando se requiere una escisión muy suave o cuando se deben diferenciar dos grupos carbonilo protegidos diferentes en su liberación. [64]

Además de los O , O -acetales, los S , O- y S , S -acetales también tienen una aplicación, aunque escasa, como grupos protectores de carbonilo. Los tioles , con los que se empieza a formar estos acetales, tienen un olor muy desagradable y son venenosos, lo que limita severamente sus aplicaciones. Los tioacetales y los S , O -acetales mixtos son, a diferencia de los O , O -acetales puros, mucho más estables frente a la hidrólisis ácida. Esto permite la escisión selectiva de estos últimos en presencia de grupos carbonilo protegidos con azufre .

La formación de S , S -acetales normalmente sigue de forma análoga a la de O , O -acetales con catálisis ácida a partir de un ditiol y el compuesto carbonílico. Debido a la mayor estabilidad de los tioacetales, el equilibrio se encuentra del lado del acetal. A diferencia del caso de O , O -acetal, no es necesario eliminar agua de la mezcla de reacción para cambiar el equilibrio. [65]

Los S , O -acetales se hidrolizan un factor de 10.000 veces más rápido que los S , S -acetales correspondientes. Su formación se produce de forma análoga a la del tioalcohol. También su escisión se produce en condiciones similares y predominantemente a través de compuestos de mercurio(II) en acetonitrilo húmedo. [66]

En el caso de los aldehídos, se muestra a continuación una protección temporal del grupo carbonilo en presencia de cetonas como iones hemiaminales . Aquí se aplica que los aldehídos son carbonilos mucho más activados que las cetonas y que muchas reacciones de adición son reversibles. [67] [68]

Protección temporal de un aldehído

Tipos de protectores

Grupos protectores de ácidos carboxílicos

Los grupos protectores más importantes de los ácidos carboxílicos son los ésteres de diversos alcoholes. En ocasiones, los ésteres se protegen como ortoésteres u oxazolinas . [69]

Muchos grupos pueden ser suficientes para el componente alcohólico y, por el contrario, las condiciones específicas de escisión son, en general, bastante similares: cada éster puede hidrolizarse en una solución básica de agua y alcohol. En cambio, la mayoría de los grupos protectores de ésteres varían en cuanto a la ligereza con la que pueden formarse a partir del ácido original.

Protección de grupos

Alqueno

Los alquenos rara vez necesitan protección o están protegidos. Por lo general, solo participan en reacciones secundarias no deseadas con ataque electrofílico , isomerización o hidratación catalítica. Básicamente, se conocen dos grupos protectores para los alquenos:

Esquemas de grupos protectores de alquenos

Grupos protectores de fosfato

Grupos protectores de alquinos terminales

En el caso de los alquinos, existen en todo caso dos tipos de grupos protectores. En el caso de los alquinos terminales, a veces es importante enmascarar el átomo de hidrógeno ácido. Esto normalmente se produce por desprotonación (a través de una base fuerte como el bromuro de metilmagnesio o el butillitio en tetrahidrofurano/ dimetilsulfóxido ) y, posteriormente, por reacción con clorotrimetilsilano para formar un alquino terminalmente protegido con TMS. [95] La escisión se produce hidrolíticamente (con carbonato de potasio en metanol) o con iones fluoruro, como por ejemplo el fluoruro de tetrabutilamonio . [96]

Protección TMS de Alkyne
Protección TMS de Alkyne

Para proteger el triple enlace, a veces se utiliza un complejo de metal de transición-alquino con dicobalto-octacarbonilo . La liberación del cobalto se produce por oxidación. [97] [98] [99] [100] [101]

Otro

Crítica

El uso de grupos protectores es generalizado, pero no está exento de críticas. [103] En términos prácticos, su uso añade dos pasos (secuencia de protección-desprotección) a una síntesis, cualquiera de los cuales o ambos pueden reducir drásticamente el rendimiento químico . Fundamentalmente, la complejidad añadida impide el uso de la síntesis total sintética en el descubrimiento de fármacos . En contraste, la síntesis biomimética no emplea grupos protectores. Como alternativa, Baran presentó una nueva síntesis libre de grupos protectores del compuesto hapalindol U. La síntesis publicada anteriormente [104] [105] [106] según Baran, contenía 20 pasos con múltiples manipulaciones de grupos protectores (dos confirmadas):

Aplicaciones industriales

Aunque el uso de grupos protectores no se prefiere en las síntesis industriales, todavía se utilizan en contextos industriales, por ejemplo, la sucralosa (edulcorante) o la síntesis de Roche de oseltamivir (Tamiflu, un fármaco antiviral).

Un ejemplo importante de aplicaciones industriales de la teoría de grupos protectores es la síntesis de ácido ascórbico (vitamina C) al estilo de Reichstein .

La síntesis de Reichstein (del ácido ascórbico)

Para evitar la oxidación de los alcoholes secundarios con permanganato de potasio , se protegen mediante acetilación con acetona y luego se desprotegen después de la oxidación de los alcoholes primarios a ácidos carboxílicos. [107]

Un ejemplo muy espectacular de aplicación de grupos protectores a partir de la síntesis de productos naturales es la síntesis total de ácido palitoxina en 1994 por el grupo de investigación de Yoshito Kishi . [108] Aquí 42 grupos funcionales (39 hidroxilos, un diol, un grupo amina y un ácido carboxílico) requerían protección. Estos procedieron a través de 8 grupos protectores diferentes (un éster metílico, cinco acetales, 20 ésteres TBDMS, nueve éteres p -metoxibencílicos, cuatro benzoatos, un hemiacetal metílico, un acetal de acetona y un éster SEM). [109]

Palitoxina

La introducción o modificación de un grupo protector influye ocasionalmente en la reactividad de toda la molécula. Por ejemplo, el diagrama que figura a continuación muestra un extracto de la síntesis de un análogo de la mitomicina C realizada por Danishefsky . [110]

Parte de la síntesis de un análogo de la mitomicina C con reactividad modificada a través del intercambio de grupos protectores

El intercambio de un grupo protector de un éter metílico a un éter MOM inhibe aquí la apertura de un epóxido a un aldehído .

La química de los grupos protectores tiene una aplicación importante en la síntesis automatizada de péptidos y nucleósidos. La técnica fue introducida en el campo de la síntesis de péptidos por Robert Bruce Merrifield en 1977. [111] Para la síntesis de péptidos mediante una máquina automatizada, se utilizan la ortogonalidad del grupo Fmoc (escisión básica), el grupo terc -butilo (escisión ácida) y diversos grupos protectores para los grupos funcionales en las cadenas laterales de los aminoácidos. [112] Se utilizan hasta cuatro grupos protectores diferentes por nucleobase para la síntesis automatizada de secuencias de ADN y ARN en la síntesis de oligonucleótidos . El procedimiento comienza en realidad con la química redox en el átomo de fósforo protegido. Un fósforo tricoordinado, utilizado debido a su alta reactividad, se marca con un grupo protector cianoetilo en un oxígeno libre. Después del paso de acoplamiento sigue una oxidación a fosfato, por lo que el grupo protector permanece unido. Los grupos OH libres que no reaccionaron en el paso de acoplamiento se acetilan en un paso intermedio. Estos grupos protectores introducidos adicionalmente inhiben que estos grupos OH puedan acoplarse en el siguiente ciclo. [113]

Síntesis automática de oligonucleótidos

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