Una enfermedad neurodegenerativa es causada por la pérdida progresiva de neuronas , en el proceso conocido como neurodegeneración . [2] [3] El daño neuronal también puede provocar en última instancia su muerte . Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la esclerosis lateral amiotrófica , la esclerosis múltiple , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington , la atrofia multisistémica , las tauopatías y las enfermedades priónicas . La neurodegeneración se puede encontrar en el cerebro en muchos niveles diferentes de circuitos neuronales, que van desde lo molecular hasta lo sistémico. [4] Debido a que no se conoce una forma de revertir la degeneración progresiva de las neuronas, estas enfermedades se consideran incurables; sin embargo, la investigación ha demostrado que los dos principales factores que contribuyen a la neurodegeneración son el estrés oxidativo y la inflamación. [5] [6] [7] [8] La investigación biomédica ha revelado muchas similitudes entre estas enfermedades a nivel subcelular , incluidos los ensamblajes de proteínas atípicos (como la proteinopatía ) y la muerte celular inducida. [9] [10] Estas similitudes sugieren que los avances terapéuticos contra una enfermedad neurodegenerativa también podrían mejorar otras enfermedades.
Dentro de las enfermedades neurodegenerativas, se estima que 55 millones de personas en todo el mundo tenían demencia en 2019, y que para 2050 esta cifra aumentará a 139 millones de personas. [11]
Las consecuencias de la neurodegeneración pueden variar ampliamente dependiendo de la región específica afectada, desde problemas relacionados con el movimiento hasta el desarrollo de demencia. [12] [13]
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que resulta en la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas estructuras subcorticales, lo que resulta en una atrofia grave del lóbulo temporal , el lóbulo parietal y partes de la corteza frontal y el giro cingulado . [14] Es la enfermedad neurodegenerativa más común. [1] Incluso con miles de millones de dólares que se utilizan para encontrar un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, no se han encontrado tratamientos efectivos. [15] Dentro de los ensayos clínicos, las estrategias terapéuticas estables y efectivas para la EA tienen una tasa de fracaso del 99,5%. [16] Las razones de esta tasa de fracaso incluyen dosis inadecuadas de medicamentos, selección no válida de participantes y objetivos y conocimiento inadecuado de la fisiopatología de la EA. Actualmente, los diagnósticos de Alzheimer son deficientes y se necesitan utilizar mejores métodos para varios aspectos de los diagnósticos clínicos. [17] La enfermedad de Alzheimer tiene una tasa de diagnóstico erróneo del 20%. [17]
La patología de la EA se caracteriza principalmente por la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares . Las placas están formadas por pequeños péptidos , normalmente de 39 a 43 aminoácidos de longitud, llamados beta amiloide (también escrito como A-beta o Aβ). La beta amiloide es un fragmento de una proteína más grande llamada proteína precursora amiloide (APP), una proteína transmembrana que penetra a través de la membrana de la neurona. La APP parece desempeñar un papel en el crecimiento normal de las neuronas, la supervivencia y la reparación posterior a la lesión. [18] [19] La APP se escinde en fragmentos más pequeños por enzimas como la gamma secretasa y la beta secretasa . [20] Uno de estos fragmentos da lugar a fibrillas de beta amiloide que pueden autoensamblarse en las densas placas amiloides extracelulares. [21] [22]
La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común. [23] Por lo general, se manifiesta como bradicinesia , rigidez, temblor en reposo e inestabilidad postural. Se ha informado que la tasa de prevalencia bruta de EP varía de 15 por 100.000 a 12.500 por 100.000, y la incidencia de EP de 15 por 100.000 a 328 por 100.000, siendo la enfermedad menos común en los países asiáticos.
La EP se caracteriza principalmente por la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra , una región del mesencéfalo . Se desconoce la causa de esta muerte celular selectiva. En particular, se observa que los complejos y agregados de alfa-sinucleína - ubiquitina se acumulan en los cuerpos de Lewy dentro de las neuronas afectadas. Se cree que los defectos en la maquinaria y regulación del transporte de proteínas, como RAB1 , pueden desempeñar un papel en este mecanismo de la enfermedad. [24] El transporte axonal deteriorado de alfa-sinucleína también puede conducir a su acumulación en los cuerpos de Lewy. Los experimentos han revelado tasas reducidas de transporte de alfa-sinucleínas tanto de tipo salvaje como de dos mutantes familiares asociados a la enfermedad de Parkinson a través de los axones de neuronas cultivadas. [25] El daño a la membrana por alfa-sinucleína podría ser otro mecanismo de la enfermedad de Parkinson. [26]
El principal factor de riesgo conocido es la edad. Las mutaciones en genes como la α-sinucleína (SNCA), la quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2), la glucocerebrosidasa (GBA) y la proteína tau (MAPT) también pueden causar EP hereditaria o aumentar el riesgo de EP. [27] Si bien la EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, aún persisten problemas con el diagnóstico. [28] Los problemas con el sentido del olfato son un síntoma generalizado de la enfermedad de Parkinson (EP), sin embargo, algunos neurólogos cuestionan su eficacia. [28] Este método de evaluación es una fuente de controversia entre los profesionales médicos. [28] El microbioma intestinal podría desempeñar un papel en el diagnóstico de la EP, y la investigación sugiere varias formas que podrían revolucionar el futuro del tratamiento de la EP. [29]
La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante poco común causado por mutaciones en el gen huntingtina (HTT) . La HD se caracteriza por la pérdida de neuronas espinosas medianas y astrogliosis . [30] [31] [32] La primera región cerebral que se ve sustancialmente afectada es el cuerpo estriado , seguida de la degeneración de las cortezas frontal y temporal . [33] Los núcleos subtalámicos del cuerpo estriado envían señales de control al globo pálido , que inicia y modula el movimiento. Las señales más débiles de los núcleos subtalámicos causan así una iniciación y modulación reducidas del movimiento, lo que resulta en los movimientos característicos del trastorno, en particular la corea . [34] La enfermedad de Huntington se presenta más tarde en la vida a pesar de que las proteínas que causan la enfermedad trabajan hacia la manifestación desde sus primeras etapas en los humanos afectados por las proteínas. [35] Además de ser un trastorno neurodegenerativo, la HD tiene vínculos con problemas con el desarrollo neurológico. [35]
La HD es causada por la expansión del tracto de poliglutamina en el gen huntingtina, lo que da como resultado la huntingtina mutante. Los agregados de huntingtina mutante se forman como cuerpos de inclusión en las neuronas y pueden ser directamente tóxicos. Además, pueden dañar los motores moleculares y los microtúbulos para interferir con el transporte axonal normal , lo que conduce a un deterioro del transporte de cargas importantes como el BDNF . [25] Actualmente, la enfermedad de Huntington no tiene tratamientos efectivos que puedan modificar la enfermedad. [36]
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante debilitante crónica del sistema nervioso central , causada por un ataque autoinmune que resulta en la pérdida progresiva de la vaina de mielina en los axones neuronales. [37] La disminución resultante en la velocidad de transducción de señales conduce a una pérdida de funcionalidad que incluye deterioro tanto cognitivo como motor dependiendo de la ubicación de la lesión. [37] La progresión de la EM ocurre debido a episodios de aumento de la inflamación, que se propone que se debe a la liberación de antígenos como la glucoproteína de oligodendrocitos de mielina , la proteína básica de mielina y la proteína proteolipídica , lo que provoca una respuesta autoinmune. [38] Esto desencadena una cascada de moléculas de señalización que hacen que las células T, las células B y los macrófagos crucen la barrera hematoencefálica y ataquen la mielina en los axones neuronales, lo que provoca inflamación. [39] Una mayor liberación de antígenos impulsa la degeneración posterior que causa un aumento de la inflamación. [40] La esclerosis múltiple se presenta como un espectro basado en el grado de inflamación; la mayoría de los pacientes experimentan episodios tempranos de recaída y remisión de deterioro neuronal después de un período de recuperación. Algunos de estos individuos pueden pasar a una progresión más lineal de la enfermedad, mientras que alrededor del 15% de los demás comienzan con un curso progresivo al inicio de la esclerosis múltiple. La respuesta inflamatoria contribuye a la pérdida de materia gris y, como resultado, la literatura actual se dedica a combatir el aspecto autoinflamatorio de la enfermedad. [39] Si bien existen varios vínculos causales propuestos entre el VEB y el alelo HLA-DRB1*15:01 con el inicio de la EM (pueden contribuir al grado de ataque autoinmune y la inflamación resultante), no determinan el inicio de la EM. [39]
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), comúnmente conocida como enfermedad de Lou Gehrig , es un trastorno neurodegenerativo poco común que se caracteriza por la pérdida gradual de las neuronas motoras superiores (NMS) y las neuronas motoras inferiores (NMI). [41] Aunque los síntomas iniciales pueden variar, la mayoría de los pacientes desarrollan debilidad del músculo esquelético que progresa hasta afectar todo el cuerpo. [41] La etiología precisa de la ELA sigue siendo desconocida. En 1993, se descubrieron mutaciones sin sentido en el gen que codifica la enzima antioxidante superóxido dismutasa 1 (SOD1) en un subconjunto de pacientes con ELA familiar. Más recientemente, la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) y los agregados de proteínas fusionadas en sarcoma (FUS) se han implicado en algunos casos de la enfermedad, y se cree que una mutación en el cromosoma 9 ( C9orf72 ) es la causa conocida más común de ELA esporádica. El diagnóstico precoz de la ELA es más difícil que el de otras enfermedades neurodegenerativas, ya que no existen medios muy eficaces para determinar su aparición temprana. [41] Actualmente, se están realizando investigaciones sobre el diagnóstico de la ELA a través de pruebas de neurona motora superior. [42] El Penn Upper Motor Neuron Score (PUMNS) consta de 28 criterios con un rango de puntuación de 0 a 32. [42] Una puntuación más alta indica un mayor nivel de carga presente en las neuronas motoras superiores. [42] El PUMNS ha demostrado ser bastante eficaz para determinar la carga que existe en las neuronas motoras superiores en los pacientes afectados. [42]
Una investigación independiente proporcionó evidencia in vitro de que los sitios celulares primarios donde actúan las mutaciones de SOD1 se encuentran en los astrocitos . [43] [44] Los astrocitos luego causan los efectos tóxicos en las neuronas motoras . [45] El mecanismo específico de toxicidad aún necesita ser investigado, pero los hallazgos son significativos porque implican a células distintas de las neuronas en la neurodegeneración. [46]
La enfermedad de Batten es un trastorno neurodegenerativo recesivo raro y fatal que comienza en la infancia. [47] La enfermedad de Batten es el nombre común de un grupo de trastornos de almacenamiento lisosomal conocidos como lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL), cada uno causado por una mutación genética específica, [47] de las cuales hay trece. [48] Dado que la enfermedad de Batten es bastante rara, su prevalencia mundial es de aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. [48] En América del Norte, la enfermedad NCL3 (NCL juvenil) generalmente se manifiesta entre los 4 y los 7 años. [49] La enfermedad de Batten se caracteriza por deterioro motor, epilepsia , demencia , pérdida de la visión y reducción de la esperanza de vida. [50] La pérdida de la visión es el primer signo común de la enfermedad de Batten. [49] La pérdida de la visión suele estar precedida por cambios cognitivos y conductuales, convulsiones y pérdida de la capacidad para caminar. [49] Es común que las personas desarrollen arritmias cardíacas y dificultades para ingerir alimentos a medida que progresa la enfermedad. [49] El diagnóstico de la enfermedad de Batten depende de una combinación de muchos criterios: signos y síntomas clínicos, evaluaciones oculares, electroencefalogramas (EEG) y resultados de resonancia magnética cerebral (MRI). [48] El diagnóstico proporcionado por estos resultados se corrobora mediante pruebas genéticas y bioquímicas. [48] No había tratamientos efectivos disponibles para prevenir la propagación de la enfermedad antes de los últimos años. [48] En los últimos años, se han creado más modelos para acelerar el proceso de investigación de métodos para tratar la enfermedad de Batten. [48]
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una enfermedad priónica que se caracteriza por una demencia de progresión rápida. [51] Las proteínas mal plegadas llamadas priones se agregan en el tejido cerebral provocando la muerte de las células nerviosas. [52] La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (ECJv) es la forma infecciosa que proviene de la carne de una vaca que fue infectada con encefalopatía espongiforme bovina , también llamada enfermedad de las vacas locas. [53]
El mayor factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas es el envejecimiento . Tanto las mutaciones del ADN mitocondrial como el estrés oxidativo contribuyen al envejecimiento. [54] Muchas de estas enfermedades aparecen tardíamente, lo que significa que hay algún factor que cambia a medida que la persona envejece en cada enfermedad. [9] Un factor constante es que en cada enfermedad, las neuronas pierden gradualmente su función a medida que la enfermedad progresa con la edad. Se ha propuesto que la acumulación de daño en el ADN proporciona el vínculo causal subyacente entre el envejecimiento y la enfermedad neurodegenerativa. [55] [56] Alrededor del 20-40% de las personas sanas entre 60 y 78 años experimentan disminuciones perceptibles en el rendimiento cognitivo en varios dominios, incluida la memoria de trabajo, espacial y episódica, y la velocidad de procesamiento. [57]
Un estudio que utiliza registros médicos electrónicos indica que 45 exposiciones virales (22 de ellas replicadas con el Biobanco del Reino Unido ) pueden elevar significativamente los riesgos de enfermedades neurodegenerativas, incluso hasta 15 años después de la infección. [58] [59]
Muchas enfermedades neurodegenerativas son causadas por mutaciones genéticas , la mayoría de las cuales se localizan en genes completamente no relacionados. En muchas de las diferentes enfermedades, el gen mutado tiene una característica común: una repetición del triplete de nucleótidos CAG. CAG codifica para el aminoácido glutamina . Una repetición de CAG da como resultado un tracto de poliglutamina (poliQ) . Las enfermedades asociadas con tales mutaciones se conocen como trastornos de repetición de trinucleótidos . [60] [61]
Las repeticiones de poliglutamina suelen causar una patogénesis dominante. Los residuos de glutamina adicionales pueden adquirir propiedades tóxicas a través de una variedad de formas, incluyendo el plegamiento irregular de proteínas y vías de degradación, localización subcelular alterada e interacciones anormales con otras proteínas celulares. [60] Los estudios de PolyQ a menudo utilizan una variedad de modelos animales porque existe un desencadenante claramente definido: la expansión de repeticiones. Se han realizado investigaciones exhaustivas utilizando los modelos de nematodos ( C. elegans ), y mosca de la fruta ( Drosophila ), ratones y primates no humanos. [61] [62]
Nueve enfermedades neurodegenerativas hereditarias son causadas por la expansión del trinucleótido CAG y del tracto poliQ, incluidas la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas . [63]
Se ha demostrado la presencia de modificaciones epigenéticas en determinados genes en este tipo de patologías, como es el caso del gen FKBP5 , que aumenta progresivamente su expresión con la edad y que se ha relacionado con el estadiaje de Braak y el aumento de la patología de tau tanto in vitro como en modelos murinos de EA. [64]
Varias enfermedades neurodegenerativas se clasifican como proteopatías, ya que están asociadas con la agregación de proteínas mal plegadas . La toxicidad de las proteínas es uno de los mecanismos clave de muchas enfermedades neurodegenerativas. [65]
Tanto la enfermedad de Parkinson como la de Huntington son enfermedades de aparición tardía y asociadas a la acumulación de proteínas tóxicas intracelulares. Las enfermedades causadas por la agregación de proteínas se conocen como proteopatías y son causadas principalmente por agregados en las siguientes estructuras: [9]
Hay dos vías principales que utilizan las células eucariotas para eliminar proteínas u orgánulos problemáticos:
El daño a las membranas de los orgánulos por proteínas monoméricas u oligoméricas también podría contribuir a estas enfermedades. La alfa-sinucleína puede dañar las membranas al inducir la curvatura de la membrana, [26] y causar tubulación y vesiculación extensas cuando se incuba con vesículas de fosfolípidos artificiales. [26] Los tubos formados a partir de estas vesículas lipídicas consisten tanto en tubos micelares como en tubos bicapa. La inducción extensiva de la curvatura de la membrana es perjudicial para la célula y eventualmente conduciría a la muerte celular. Además de las estructuras tubulares, la alfa-sinucleína también puede formar nanopartículas de lipoproteínas similares a las apolipoproteínas.
La forma más común de muerte celular en la neurodegeneración es a través de la vía apoptótica mitocondrial intrínseca. Esta vía controla la activación de la caspasa-9 regulando la liberación de citocromo c del espacio intermembrana mitocondrial . Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son subproductos normales de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial. La concentración de ROS está mediada por antioxidantes mitocondriales como la superóxido dismutasa de manganeso (SOD2) y la glutatión peroxidasa . La sobreproducción de ROS ( estrés oxidativo ) es una característica central de todos los trastornos neurodegenerativos. Además de la generación de ROS, las mitocondrias también están involucradas en funciones de soporte vital, incluyendo la homeostasis del calcio, la PCD, la fisión y fusión mitocondrial , la concentración de lípidos de las membranas mitocondriales y la transición de la permeabilidad mitocondrial. Es probable que la enfermedad mitocondrial que conduce a la neurodegeneración, al menos en algún nivel, involucre todas estas funciones. [66]
Hay evidencia sólida de que la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo juegan un papel causal en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, incluidas cuatro de las enfermedades más conocidas: Alzheimer , Parkinson , Huntington y esclerosis lateral amiotrófica . [54]
Las neuronas son particularmente vulnerables al daño oxidativo debido a su fuerte actividad metabólica asociada con altos niveles de transcripción , alto consumo de oxígeno y débil defensa antioxidante . [67] [68]
El cerebro metaboliza hasta una quinta parte del oxígeno consumido, y las especies reactivas de oxígeno producidas por el metabolismo oxidativo son una fuente importante de daño al ADN en el cerebro . El daño al ADN de una célula es particularmente dañino porque el ADN es el modelo para la producción de proteínas y, a diferencia de otras moléculas, no puede simplemente reemplazarse por resíntesis. La vulnerabilidad de las neuronas postmitóticas al daño del ADN (como lesiones oxidativas o ciertos tipos de roturas de cadenas de ADN), junto con una disminución gradual en las actividades de los mecanismos de reparación , podría conducir a la acumulación de daño al ADN con la edad y contribuir al envejecimiento cerebral y la neurodegeneración. [69] Las roturas de una sola cadena de ADN son comunes y están asociadas con la enfermedad neurodegenerativa ataxia- apraxia oculomotora . [70] [68] El aumento del daño oxidativo del ADN en el cerebro está asociado con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [70] La reparación defectuosa del ADN se ha relacionado con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica , la ataxia telangiectasia , el síndrome de Cockayne , la enfermedad de Parkinson y el xeroderma pigmentoso . [70] [69]
La hinchazón axonal y los esferoides axónicos se han observado en muchas enfermedades neurodegenerativas diferentes. Esto sugiere que los axones defectuosos no solo están presentes en las neuronas enfermas, sino que también pueden causar ciertas lesiones patológicas debido a la acumulación de orgánulos. El transporte axonal puede verse alterado por una variedad de mecanismos, incluidos daños a: kinesina y dineína citoplasmática , microtúbulos , cargas y mitocondrias . [25] Cuando el transporte axonal se altera gravemente , a menudo se desencadena una vía degenerativa conocida como degeneración de tipo walleriano . [71]
La muerte celular programada (PCD) es la muerte de una célula en cualquier forma, mediada por un programa intracelular. [72] Este proceso puede activarse en enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. [73] La PCD observada en enfermedades neurodegenerativas puede ser directamente patógena; alternativamente, la PCD puede ocurrir en respuesta a otras lesiones o procesos patológicos. [10]
La apoptosis es una forma de muerte celular programada en organismos multicelulares. Es uno de los principales tipos de muerte celular programada (PCD) e implica una serie de eventos bioquímicos que conducen a una morfología celular característica y a la muerte.
Las caspasas (proteasas de ácido cisteína-aspártico) escinden residuos de aminoácidos muy específicos . Hay dos tipos de caspasas: iniciadoras y efectoras . Las caspasas iniciadoras escinden formas inactivas de las caspasas efectoras. Esto activa a las efectoras que, a su vez, escinden otras proteínas, lo que da lugar a la iniciación apoptótica. [10]
La autofagia es una forma de fagocitosis intracelular en la que una célula consume activamente orgánulos dañados o proteínas mal plegadas encapsulándolos en un autofagosoma , que se fusiona con un lisosoma para destruir el contenido del autofagosoma. Debido a que muchas enfermedades neurodegenerativas muestran agregados proteicos inusuales, se plantea la hipótesis de que los defectos en la autofagia podrían ser un mecanismo común de neurodegeneración. [10]
La PCD también puede producirse a través de procesos no apoptóticos, también conocidos como muerte celular citoplasmática o de tipo III. Por ejemplo, la PCD de tipo III puede ser causada por trofotoxicidad o hiperactivación de los receptores de factores tróficos. Las citotoxinas que inducen la PCD pueden causar necrosis en concentraciones bajas o aponecrosis (combinación de apoptosis y necrosis) en concentraciones más altas. Todavía no está claro exactamente qué combinación de apoptosis, no apoptosis y necrosis causa los diferentes tipos de aponecrosis. [10]
Las transglutaminasas son enzimas humanas presentes en todo el cuerpo humano y en el cerebro en particular. [75]
La función principal de las transglutaminasas es unir proteínas y péptidos intra e intermolecularmente, mediante un tipo de enlaces covalentes denominados enlaces isopeptídicos , en una reacción denominada transamidación o reticulación . [75]
La unión de estas proteínas y péptidos por la transglutaminasa hace que se aglomeren. Las estructuras resultantes se vuelven extremadamente resistentes a la disrupción química y mecánica. [75]
La mayoría de las enfermedades neurodegenerativas humanas más relevantes comparten la propiedad de tener estructuras anormales formadas por proteínas y péptidos . [75]
Cada una de estas enfermedades neurodegenerativas tiene una (o varias) proteína o péptido principal específico. En la enfermedad de Alzheimer , son la beta amiloide y la tau . En la enfermedad de Parkinson , es la alfa-sinucleína . En la enfermedad de Huntington , es la huntingtina . [75]
Sustratos de la transglutaminasa : Se ha demostrado que la beta amiloide , la tau , la alfa-sinucleína y la huntingtina son sustratos de las transglutaminasas in vitro o in vivo, es decir, pueden unirse mediante enlaces covalentes entre sí y potencialmente a cualquier otro sustrato de transglutaminasa en el cerebro. [75]
Expresión aumentada de la transglutaminasa : Se ha demostrado que en estas enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington) la expresión de la enzima transglutaminasa está aumentada. [75]
Presencia de enlaces isopeptídicos en estas estructuras: Se ha detectado la presencia de enlaces isopeptídicos (resultado de la reacción de la transglutaminasa ) en las estructuras anormales que son características de estas enfermedades neurodegenerativas . [75]
Co-localización: Se ha detectado la co-localización de enlaces isopeptídicos mediados por la transglutaminasa con estas estructuras anormales en la autopsia de cerebros de pacientes con estas enfermedades. [75]
El proceso de neurodegeneración no se entiende bien, por lo que las enfermedades que de él se derivan aún no tienen cura.
En la búsqueda de tratamientos eficaces (en contraposición a los cuidados paliativos ), los investigadores emplean modelos animales de la enfermedad para probar posibles agentes terapéuticos. Los organismos modelo proporcionan un medio económico y relativamente rápido para realizar dos funciones principales: identificación del objetivo y validación del objetivo. En conjunto, estos ayudan a mostrar el valor de cualquier estrategia terapéutica y fármaco específico cuando se intenta mejorar la gravedad de la enfermedad. Un ejemplo es el fármaco Dimebon de Medivation, Inc. En 2009, este fármaco se encontraba en ensayos clínicos de fase III para su uso en la enfermedad de Alzheimer, y también en ensayos clínicos de fase II para su uso en la enfermedad de Huntington. [61] En marzo de 2010, se publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase III; el fármaco en investigación para la enfermedad de Alzheimer Dimebon fracasó en el ensayo fundamental CONNECTION de pacientes con enfermedad leve a moderada. [76] Con CONCERT, el ensayo de fase III restante de Pfizer y Medivation para Dimebon (latrepirdina) en la enfermedad de Alzheimer fracasó en 2012, poniendo fin de manera efectiva al desarrollo en esta indicación. [77]
En otro experimento en el que se utilizó un modelo de rata con enfermedad de Alzheimer, se demostró que la administración sistémica de péptido rico en prolina (PRP)-1 hipotalámico ofrece efectos neuroprotectores y puede prevenir la neurodegeneración en el amiloide beta 25-35 del hipocampo. Esto sugiere que el PRP-1 podría tener valor terapéutico. [78]
La degradación de proteínas ofrece opciones terapéuticas tanto para prevenir la síntesis como para degradar proteínas irregulares. También existe interés en aumentar la autofagia para ayudar a eliminar los agregados proteicos implicados en la neurodegeneración. Ambas opciones implican vías muy complejas que apenas estamos empezando a comprender. [9]
El objetivo de la inmunoterapia es mejorar aspectos del sistema inmunológico. Se han propuesto vacunas activas y pasivas para la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones; sin embargo, se deben realizar más investigaciones para demostrar su seguridad y eficacia en humanos. [79]
Un objetivo terapéutico actual para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es la proteasa β-secretasa [80] [ fuente no primaria necesaria ] , que está involucrada en la vía de procesamiento amiloidogénico que conduce a la acumulación patológica de proteínas en el cerebro. Cuando el gen que codifica para la proteína precursora amiloide (APP) es empalmado por la α-secretasa [81] [ fuente no primaria necesaria ] en lugar de la β-secretasa, la proteína tóxica β amiloide no se produce. La inhibición dirigida [82] de la β-secretasa puede prevenir potencialmente la muerte neuronal que es responsable de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
El Dr. Antonio Barbera, ex médico obstetra y ginecólogo , prescribe tenis de mesa a pacientes que padecen un trastorno neurológico grave . [83]