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Tauopatía

Las taopatías son una clase de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la agregación de proteína tau anormal . [1] La hiperfosforilación de las proteínas tau hace que se disocian de los microtúbulos y formen agregados insolubles llamados ovillos neurofibrilares . [2] Se han descrito varios fenotipos neuropatológicos según las regiones anatómicas y los tipos de células implicadas, así como las isoformas únicas de tau que componen estos depósitos. La denominación de "tauopatía primaria" se asigna a trastornos en los que la característica predominante es el depósito de proteína tau. Alternativamente, las enfermedades que exhiben patologías tau atribuidas a causas subyacentes diferentes y variadas se denominan "tauopatías secundarias". Algunos fenotipos neuropatológicos que involucran a la proteína tau son la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Pick , la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal . [3]

Proteína tau

La proteína tau (también llamada unidad asociada a tubulina o proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) ) es una proteína asociada a microtúbulos que promueve la polimerización y estabilización en microtúbulos mediante su unión a la tubulina. Las variantes de las isoformas de Tau , que abarcan de 352 a 441 aminoácidos, surgen mediante el corte y empalme alternativo de los exones 2, 3 y 10 dentro del gen MAPT. Las seis isoformas se diferencian por la inclusión y exclusión de inserciones de 29 o 58 aminoácidos en el dominio N-terminal. Además, las isoformas se clasifican en función de la presencia de tres (isoformas de tau 3R) o cuatro (isoformas de tau 4R) secuencias repetidas en tándem, cada una de las cuales consta de 31 o 32 aminoácidos. [4]

Biomarcadores de tauopatías

Neuroimagen

La tomografía por emisión de positrones (PET) es un tipo de biomarcador que es capaz de identificar pacientes con niveles elevados de tau en pacientes con enfermedad de Alzheimer. La PET es una gran herramienta que puede complementar información como que varias regiones tienen una carga neuropatológica mayor que otras. Pero es necesario que sea elegible y que el resultado sea más positivo que negativo, como la exposición a la radiactividad. [5]

biofluido

El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) representa una vía potencial para el desarrollo de biomarcadores en tauopatías. Se dispone de datos sustanciales sobre biomarcadores del LCR para la enfermedad de Alzheimer (EA), centrándose en medidas relacionadas con las formas totales y fosforiladas de tau y la proteína beta-amiloide (Aβ). Los niveles elevados de tau en el LCR y los niveles disminuidos de Aβ constituyen la firma característica del LCR de la EA, lo que permite la diferenciación de los controles. [6] Esta firma también puede ayudar a distinguir formas atípicas de patología de EA asociada con demencia frontotemporal clínica (DFT) de aquellas con patología subyacente de degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT)-Tau [7]

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza clínicamente por una disminución progresiva de la memoria y las funciones cognitivas, que conduce a una demencia grave. Microscópicamente, la EA se identifica por la presencia de dos tipos de materiales fibrosos insolubles: (1) proteína amiloide extracelular (Aß) que forma placas seniles y (2) lesiones neurofibrilares (NFL) intracelulares compuestas de proteína tau anormal e hiperfosforilada. Si bien la EA no se considera estrictamente una tauopatía prototípica, ya que la patología tau coexiste con el depósito de proteína Aß, la "hipótesis de la cascada amiloide" postula que la acumulación de Aß es el factor principal que impulsa la patogénesis de la EA. [8] [9] Sin embargo, las lesiones neurofibrilares de la EA fueron las primeras en someterse a análisis ultraestructurales y bioquímicos, sentando así las bases para estudios en profundidad sobre el depósito de proteína tau en diversas tauopatías [10]

Fenotipos neuropatológicos

Enfermedad de selección (PiD)

La enfermedad de Pick (PiD) es parte de un espectro diverso de trastornos clínicamente marcados por disfunción en los lóbulos frontal y temporal, denominados colectivamente degeneración del lóbulo frontotemporal (DLFT). Las características histológicas primarias incluyen pérdida neuronal profunda, neuronas agrandadas e inclusiones argirófilas esféricas distintivas conocidas como cuerpos de Pick (PB). Estos PB consisten principalmente en proteína tau hiperfosforilada, presentándose la proteína tau como dos bandas principales de 60 y 64 kDa y una banda menor variable de 69 kDa. Los depósitos filamentosos de tau en las células nerviosas están compuestos predominantemente de isoformas de tau 3R. [11]

Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP)

La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es un tipo de tauopatía, pero aún no se ha descubierto la causa. En el caso de la PSP, una fosforilación inusual de la tauproteína provoca la destrucción de filamentos proteicos vitales en las células nerviosas, un fenómeno llamado degeneración "neurofibrilar". Los síntomas típicos de la PSP serían alteraciones del habla, deterioro del equilibrio y deterioro excesivo cognitivo y de la memoria. Al igual que el CBD, la PSP también se clasifica como una tauopatía 4R y, debido a eso, la PSP a menudo se seleccionará para ensayos relacionados con terapias anti-tau. [12] [13]

Degeneración Corticobasal (CBD)

La degeneración corticobasal (DBC) es un trastorno neurodegenerativo cada vez más reconocido caracterizado por disfunción tanto motora como cognitiva. En las regiones afectadas, el examen histológico revela una pérdida neuronal pronunciada acompañada de espongiosis y gliosis, células corticales abombadas y una notable patología de tau filamentosa intracitoplasmática tanto en las células gliales como en las neuronales. Bioquímicamente, el perfil tau distintivo en los casos de CBD se manifiesta como un doblete tau prominente a 64 y 68 kDa, que se identifica de forma variable. Estas bandas consisten predominantemente en isoformas de tau 4R hiperfosforiladas, lo que lleva a la clasificación del CBD como una tauopatía 4R. [14]

Terapéutica Tau

Actualmente, no existen tratamientos específicos para las tauopatías. Hasta ahora se ha intentado abordar las alteraciones de los neurotransmisores para aliviar los síntomas de la enfermedad. Para la EA, un tratamiento específico es difícil porque los cambios patológicos son tempranos en comparación con los síntomas que se muestran. [15] Aunque actualmente no existe un tratamiento para las tauopatías, existen tratamientos que pueden aliviar los síntomas. La logopedia puede ser beneficiosa para los síntomas de afasia, síntomas como la depresión y la apatía que frecuentemente se relacionan con los medicamentos. Para los desafíos físicos, la fisioterapia ha demostrado ser útil para ampliar la función motora de los pacientes. [dieciséis]

Otras enfermedades

Ver también

Referencias

  1. ^ Kovacs, Gabor G. (1 de enero de 2018). "Capítulo 25 - Tauopatías". Manual de neurología clínica . 145 : 355–368. doi :10.1016/B978-0-12-802395-2.00025-0.
  2. ^ Goedert M, Spillantini MG (mayo de 2017). "Propagación de agregados Tau". Cerebro molecular . 10 (1): 18. doi : 10.1186/s13041-017-0298-7 . PMC 5450399 . PMID  28558799. 
  3. ^ Kovacs, Gabor G. (1 de enero de 2018). "Capítulo 25 - Tauopatías". Manual de neurología clínica . 145 : 355–368. doi :10.1016/B978-0-12-802395-2.00025-0.
  4. ^ Goedert, M.; Spillantini, MG; Jakes, R.; Rutherford, D.; Crowther, RA (octubre de 1989). "Múltiples isoformas de la proteína tau asociada a microtúbulos humanos: secuencias y localización en ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer". Neurona . 3 (4): 519–526. doi :10.1016/0896-6273(89)90210-9.
  5. ^ Moloney, Christina M.; Labuzan, Sydney A.; Crook, Julia E.; Siddiqui, Habeeba; Castañedes‐Casey, Mónica; Lachner, cristiano; Petersen, Ronald C.; Duara, Ranjan; Graff-Radford, Neill R.; Dickson, Dennis W.; Mielke, Michelle M.; Murray, Melissa E. (marzo de 2023). "Los sitios tau fosforilados que están elevados en los biomarcadores líquidos de la enfermedad de Alzheimer se visualizan en los niveles tempranos de madurez de los ovillos neurofibrilares en el cerebro post mortem". Alzheimer y demencia . 19 (3): 1029-1040. doi :10.1002/alz.12749. ISSN  1552-5260. PMC 9895127 . 
  6. ^ Shaw, Leslie M.; Vanderstichele, Hugo; Knapik‐Czajka, Malgorzata; Clark, Christopher M.; Aisen, Paul S.; Petersen, Ronald C.; Blennow, Kaj; Se eleva, acebo; Simón, Adán; Lewczuk, Piotr; Decano, Robert; Siemers, Eric; Alfarero, William; Lee, Virginia M.‐Y.; Trojanowski, John Q. (abril de 2009). "Firma de biomarcadores del líquido cefalorraquídeo en sujetos de la iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer". Anales de Neurología . 65 (4): 403–413. doi :10.1002/ana.21610. PMC 2696350 . 
  7. ^ Irwin, David J.; McMillan, Corey T.; Toledo, Jon B.; Arnold, Steven E.; Shaw, Leslie M.; Wang, Li-San; Van Deerlin, Vivianna; Lee, Virginia M.-Y.; Trojanowski, John Q.; Grossman, Murray (1 de agosto de 2012). "Comparación de los niveles de Tau y Aβ 1-42 en el líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer y la degeneración frontotemporal utilizando 2 plataformas analíticas". Archivos de Neurología . págs. 1018-1025. doi :10.1001/archneurol.2012.26.
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