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Genética de la esclerosis lateral amiotrófica

En junio de 2018, se conocían más de 25 genes asociados con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), [1] que, en conjunto, representan alrededor del 70 % de los casos de ELA familiar (ELAf) y el 10 % de los casos de ELA esporádica (ELAs). [2] Alrededor del 5 al 10 % de los casos de ELA se heredan directamente. [3] En general, los familiares de primer grado de un individuo con ELA tienen un riesgo del 1 % de desarrollar ELA. [4] [5] La ELA tiene un modo de herencia oligogénico , lo que significa que se requieren mutaciones en dos o más genes para causar la enfermedad. [6]

C9orf72 es el gen más común asociado con ELA, causando el 40% de los casos familiares de ELA, así como un pequeño porcentaje de casos esporádicos; [7] también causa alrededor del 25% de los casos familiares de demencia frontotemporal. [6] La mutación patogénica es una expansión de repetición de hexanucleótidos (una serie de seis nucleótidos repetidos una y otra vez); cuantas más repeticiones en C9orf72 , más patogénica es la mutación. Las personas sin ELA tienden a tener menos de 25 unidades de repetición, mientras que las personas con ELA debido a una mutación en C9orf72 tienden a tener cientos o miles de unidades de repetición. No está claro exactamente cuántas unidades de repetición se necesitan para causar la enfermedad. [1]

SOD1 , que codifica la superóxido dismutasa 1 , es el segundo gen más común asociado con ELA y causa alrededor del 12% de los casos familiares y alrededor del 2% de los casos esporádicos. [6] Se han descrito más de 150 mutaciones en SOD1 , casi todas las cuales tienen unmodo de herencia autosómico dominante . [8]

La TARDBP , que codifica la proteína de unión al ADN TAR (TDP-43), está asociada con el 1-5% de los casos de ELA familiar y menos del 1% de los casos de ELA esporádica. [6] Si bien las mutaciones de TARDBP son algo raras en la ELA, se observan agregaciones patológicas de TDP-43 en hasta el 97% de los pacientes con ELA y hasta el 50% de los pacientes con DFT. [1] La TDP-43 está involucrada en la reparación de las roturas de doble cadena del ADN. Se recluta en los sitios de daño del ADN e interactúa con las proteínas involucradas en el proceso de reparación de la unión de extremos no homólogos . [9]

FUS , que codifica la proteína "Fused in sarcoma", está asociada con el 1-5% de los casos de ELA familiar y menos del 1% de los casos de ELA esporádica. FUS es una proteína de unión al ARN con una función similar a la de TDP-43. [6]

Algunas personas padecen tanto ELA como demencia frontotemporal (FTD–ELA). Los cuatro genes principales asociados con la FTD–ELA son C9orf72 , CHCHD10 , SQSTM1 y TBK1 . [8] Las expansiones de repeticiones de C9orf72 explican aproximadamente el 40 % de la ELA familiar y el 25 % de la FTD familiar; por lo tanto, C9orf72 proporciona una explicación genética para la mayor parte de la superposición entre las dos enfermedades. [6] Si bien aproximadamente la mitad de las personas con ELA tienen algún grado de deterioro cognitivo, solo el 10-15 % tiene un deterioro cognitivo lo suficientemente grave como para cumplir con los criterios de demencia frontotemporal (FTD). Además, aproximadamente el 15 % de las personas con FTD tienen síntomas de disfunción de la neurona motora que se asemejan a la ELA. [10] Las mutaciones en TARDBP , FUS , C9orf72 y otros genes pueden causar ELA, así como formas relacionadas de demencia frontotemporal (FTD–ELA). Las proteínas producidas por estos genes parecen tener una actividad similar a la de los priones y forman cuerpos de inclusión en algunos casos de ELA. [11] [12]

Genes

A partir de mayo de 2017, más de 20 genes se han asociado con varios tipos de ELA. [8] A partir de 2016, estos genes explicaban aproximadamente el 70 % de los casos de ELA familiar (ELAf) y el 15 % de los casos de ELA esporádica (ELAs). [2] [13] Estas asociaciones incluyen:

Otros genes

Los siguientes genes asociados con ELA se analizaron en una revisión bibliográfica de junio de 2018 [1] , pero aún no se agregaron a la base de datos de herencia mendeliana en línea en el hombre .

SOD1

En 1993, los científicos descubrieron que las mutaciones en el gen ( SOD1 ) que produce la enzima superóxido dismutasa Cu - Zn ( SOD1 ) estaban asociadas con alrededor del 20% de la ELA familiar y el 5% de la ELA esporádica. Esta enzima es un poderoso antioxidante que protege al cuerpo del daño causado por el superóxido , un radical libre tóxico generado en las mitocondrias. Los radicales libres son moléculas altamente reactivas producidas por las células durante el metabolismo normal . Los radicales libres pueden causar daño al ADN y las proteínas dentro de las células. Hasta la fecha, más de 110 mutaciones diferentes en SOD1 se han relacionado con el trastorno, algunas de las cuales (como H46R ) tienen un curso clínico muy largo, mientras que otras, como A4V , son excepcionalmente agresivas. Cuando las defensas contra el estrés oxidativo fallan, la muerte celular programada ( apoptosis ) se regula positivamente. Hasta la fecha, se sabe que 180 mutaciones diferentes en el gen SOD1 causan ELA familiar. [27]

Un defecto en la SOD1 podría ser una pérdida o ganancia de función. Una pérdida de la función de la SOD1 podría conducir a una acumulación de daño en el ADN. Una ganancia de la función de la SOD1 podría ser tóxica de otras maneras. [28] [29]

Se sospecha que la acumulación agregada de SOD1 mutante desempeña un papel en la alteración de las funciones celulares al dañar las mitocondrias , los proteosomas , las chaperonas de plegamiento de proteínas u otras proteínas. [30] Las hipótesis propuestas para explicar la inestabilidad estructural que causa el plegamiento incorrecto en la SOD1 mutante incluyen (1) excitotoxicidad del glutamato causada por la reducción del transportador de glutamato astroglial EAAT2; (2) anomalías de las mitocondrias en las que se deposita un aumento de SOD1 mal plegada en las mitocondrias de la médula espinal, lo que lleva a defectos en el transporte mitocondrial que causan agotamiento de energía, alteración del almacenamiento en búfer de Ca2+, activación de la disfunción sináptica y pérdida de neuronas; (3) deterioro de la estructura axonal o defectos de transporte, en los que se pierde la señalización neurotrófica, con transporte axonal anterógrado y retrógrado defectuoso observado en la patogénesis temprana, y (4) estrés oxidativo mediado por radicales libres que causa citotoxicidad. [31]

Un artículo de 2016 propuso que la maduración de SOD1 y las proteínas que regulan los niveles intracelulares de cobre son objetivos terapéuticos potenciales de la ELA-SOD1. [27]

El producto de oxidación del ADN 8-oxoG es un marcador bien establecido de daño oxidativo del ADN . 8-oxoG se acumula en las mitocondrias de las neuronas motoras espinales de personas con ELA. [32] En ratones transgénicos con ELA que albergan un gen SOD1 mutante , 8-oxoG se acumula en el ADN mitocondrial de las neuronas motoras espinales . [33] Por lo tanto, el daño oxidativo al ADN mitocondrial de las neuronas motoras debido a la SOD1 alterada puede ser un factor significativo en la etiología de la ELA. [ cita requerida ]

UBQLN2,TARDABP

El gen UBQLN2 codifica la producción de la proteína ubiquilina 2 en la célula, que es miembro de la familia de las ubiquilinas y controla la degradación de las proteínas ubiquitinadas. Las mutaciones en UBQLN2 interfieren con la degradación de proteínas, lo que conduce a la neurodegeneración y causa ELA y ELA/demencia de herencia dominante ligada al cromosoma X. [22]

La proteína TDP-43, codificada por el gen TARDBP , es responsable de la regulación de la expresión del ARN. [34] El descubrimiento de mutaciones en el gen TARDBP, en relación con la ELA, fue la primera prueba de que los defectos de procesamiento del ARN conducen a inclusiones proteicas típicas en el ARN y contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. [34] Otras mutaciones que se ha demostrado que están asociadas con la ELA a partir de GWAS incluyen ATXN2 , [35] Nek1 y TBK1 . [34]

TBK1,SQSTM1,OPTN

Los genes TBK1 , [36] SQSTM1 , [37] y OPTN [38] están involucrados en la producción de un autofagosoma en maduración durante la autofagia . En 2016, se observó que las mutaciones en la proteína TBK1 contribuían a la formación de la enfermedad. [39] Dado que la proteína TBK1 es haploinsuficiente , lo que significa que las mutaciones en el gen no dan como resultado la producción de proteínas. [36] Esto da como resultado la falta de fosforilación de las proteínas p62 y optineurina . Como resultado, las neuronas motoras ya no pueden producir un autofagosoma funcional, lo que conduce a la inhibición de la autofagia. [ cita requerida ]

C9orf72

El gen C9orf72 produce una proteína que está involucrada en el tráfico de un autofagosoma durante la autofagia. [36] La proteína C9orf72 se asociará con las proteínas SMCR8 y WDR41 y esto se comporta como elfactor de intercambio Rab GDP-GTP en el transporte vesicular durante la autofagia. [36] Las mutaciones en el gen C9orf72 conducen a la inhibición de la formación de la proteína C9orf72 previniendo el transporte activo del autofagosoma conduciendo a la inhibición de la autofagia.

Mitocondrias

Se han observado anomalías mitocondriales, como aumento de la producción de radicales libres y deterioro de la producción de ATP, pero estos mecanismos no son causas comprobadas de ELA. [40] Las mutaciones de SOD1 y TDP-43 pueden desempeñar un papel en la disfunción mitocondrial. [41]

Se han observado mayores marcadores de estrés oxidativo en casos esporádicos de ELA, incluyendo 8-Oxo-2'-desoxiguanosina y 4-Hidroxinonenal . Esta hipótesis está respaldada además por varios factores de riesgo observados para la ELA, como el trauma y la exposición a ciertas sustancias químicas que pueden desempeñar un papel en el aumento del estrés oxidativo. Sin embargo, los ensayos fallidos con antioxidantes y la limitación metodológica limitan la hipótesis. [42] Un mecanismo propuesto de ELA que incorpora tanto las mutaciones genéticas de las proteínas de unión al ARN como el estrés oxidativo, sugiere que con la edad las células pierden su capacidad de amortiguar los cambios genéticos debido al aumento del estrés oxidativo que resulta en la muerte de células sensibles. [43] Un posible mecanismo para la desregulación de la neurotransmisión glutamatérgica puede ser a través del estrés oxidativo excesivo de los astrocitos. [42]

Dada la coexistencia y la superposición sintomática con la demencia frontotemporal , pueden compartir una fisiopatología subyacente, como la actividad desregulada del microARN (posiblemente originada en una mutación TDP-43). Sin embargo, los autores advirtieron contra asumir un papel causal de la desregulación del microARN. [44]

Historia

El primer gen asociado con la ELA fue el SOD1 , que se identificó en 1993. Fue la primera vez que el análisis de ligamiento logró identificar la causa genética de un trastorno neurodegenerativo poco común. [6] El SOD1 es uno de los genes más comunes asociados con la ELA, y representa aproximadamente el 12 % de los casos de ELA f y el 1-2 % de los casos de ELA esporádica. El segundo gen, el NEFH , se identificó en 1994, seguido por el SETX en 1998, el ALS2 en 2001, el DCTN1 en 2003 y el CHMP2B en 2006. Todos estos genes son bastante raros; el siguiente gen importante de la ELA, el TARDBP , se identificó en 2008 y representa el 4 % de los casos de ELA f y el 1 % de los casos de ELA esporádica. El FUS se identificó en 2009 y se observa en el 4 % de los casos de ELA f y el 1 % de los casos de ELA esporádica. La VCP se identificó en 2010 y representa el 1% de los casos de ELA f y el 1% de los casos de ELA s; ATXN2 , OPTN y UBQLN2 se asociaron con ELA ese mismo año. [2]

Otro hito importante fue el descubrimiento de C9orf72 en 2011, que es el gen más común asociado con ELA, representando alrededor del 40% de los casos de ELA f y el 7% de los casos de ELA s. También se encontró que C9orf72 contribuía significativamente a la demencia frontotemporal (DFT). SQSTM1 también se identificó en 2011, pero representa el 1% de los casos de ELA f y menos del 1% de los casos de ELA s. PFN1 se identificó en 2012, HNRNPA1 y HNRNPA2B1 en 2013, CHCHD10 , MATR3 y TUBA4A en 2014, y TBK1 en 2015. C21orf2 , CCNF y NEK1 se asociaron con ELA en 2016. [2]

El primer estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de la ELA se publicó en 2007, y hasta 2013 se habían publicado 14 GWAS en total. Estos han contribuido significativamente a nuestra comprensión de la genética de la ELA; por ejemplo, un GWAS de 2010 que estudió la ELA en Finlandia condujo al descubrimiento del papel de las mutaciones en el locus C9orf72 en la ELA. Sin embargo, un gen identificado por un solo GWAS puede no estar realmente asociado con la ELA, especialmente si el tamaño de la cohorte es pequeño. En poblaciones exogámicas, se requieren miles de casos (personas con ELA) y controles (personas sin ELA) para que un GWAS tenga suficiente poder estadístico para identificar con confianza la asociación de un gen con la ELA. [6]

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