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Conjunto

La helicasa senataxina es una enzima que en los humanos está codificada por el gen SETX . [5] [6] [7]

Este gen codifica una proteína llamada senataxina, una proteína de 302 kDa [8]

Secuencia y estructura

Existe una alta homología entre la SETX humana y la Sen1 de levadura. La Sen1 en levadura es una helicasa de ARN/ADN y las secuencias altamente conservadas entre estos genes, particularmente en el dominio de la helicasa, indican que la SETX en humanos puede tener funciones similares en la expresión génica y el mantenimiento de la estabilidad del genoma . En Sen1, el extremo N-terminal ha mostrado interacciones con el dominio C-terminal de la ARN polimerasa II , la ribonucleasa III y el factor NER Rad2/XPG . Mientras tanto, el extremo C-terminal codifica la actividad de la helicasa de ADN/ARN. [9] De manera similar, la SETX codifica la proteína senataxina que tiene un extremo N-terminal que probablemente esté involucrado en la interacción con otras proteínas. La senataxina interactúa con la ARN polimerasa II y las proteínas de unión a poli(A). En el extremo C-terminal, la senataxina tiene un dominio de helicasa de caja DEAD . [10]

Función

Aunque la senataxina se expresa ampliamente en muchos tejidos del cuerpo, sus funciones celulares no se comprenden por completo. Sin embargo, según las investigaciones actuales y el examen de homólogos de SETX, se cree que la senataxina desempeña un papel importante en la resolución de bucles R , la terminación de la transcripción y el mantenimiento de la estabilidad del genoma al ser un componente esencial de la respuesta al daño del ADN (DDR). [11]

Se sospecha que SETX está involucrado en la reparación del daño del ADN y en el mantenimiento de la estabilidad del genoma al trabajar con otras proteínas en la respuesta al daño del ADN. Los bucles R pueden surgir del estrés de replicación, como cuando la transcripción y la replicación ocurren al mismo tiempo en un loci determinado. Esto ocurre a menudo cuando se transcriben genes largos, ya que la transcripción de ese gen puede tardar más de una ronda de replicación. Cuando el replisoma y la maquinaria de transcripción colisionan, se pueden formar bucles R y pueden formarse roturas de doble cadena. [12] En estos sitios de colisión, se demostró que SETX se co-localiza con 53BP1, que es un marcador de daño del ADN. [13] Además, se observó que SETX promueve la reparación de la recombinación homóloga y previene la translocación. [14] Para respaldar aún más el papel de SETX en la reparación del daño del ADN, SETX se co-localiza con muchos otros factores DDR. Por ejemplo, también se ha demostrado que BRCA1 recluta SETX para eliminar los bucles R, lo que evita las mutaciones del ADN que surgen como resultado del ADN monocatenario vulnerable que forma parte de la estructura del bucle R. [15] SETX puede estar involucrado en la reparación de roturas de doble cadena a través de su participación en la carga de RAD51, que es una proteína crucial en la reparación de roturas de doble cadena a través de la recombinación homóloga. [16]

Además, la senataxina puede estar implicada en la terminación de la transcripción. Se encuentra una gran cantidad de bucles R en el extremo 3' de algunos genes de mamíferos, después de los sitios de poliadenilación. Se cree que los bucles R están implicados en la terminación de la transcripción al bloquear la ARN polimerasa II. La proteína senataxina, que tiene actividad de helicasa de ARN-ADN, y la helicasa humana DHX9 pueden resolver los bucles R. Esto permite que XRN2, una exonucleasa, acceda a los sitios poliadenilados de escisión 3' y degrade la transcripción 3'. Esto finalmente conduce a la terminación de la transcripción. [17]

Importancia clínica

Se encontró que SETX estaba mutado en la ataxia juvenil con apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) y la forma juvenil de esclerosis lateral amiotrófica (ELA4). [18] En las células ELA4, SETX está mutado para tener más función de helicasa, lo que resulta en niveles de bucle R más bajos de lo habitual, lo que causa una señalización TGF-β anormal y causa la muerte de las neuronas. [19] Las células AOA2 muestran pérdida de función de senataxina y niveles anormalmente altos de bucle R. [20] Se ha demostrado que las enfermedades neurológicas como AOA2 y ELA4 tienen con frecuencia una acumulación anormal de agregados de proteínas y la investigación muestra que SETX puede tener un papel esencial en la autofagia al regular los genes involucrados en la limpieza de agregados de proteínas. [21]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000107290 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000043535 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Chance PF, Rabin BA, Ryan SG, Ding Y, Scavina M, Crain B, et al. (marzo de 1998). "Vinculación del gen de una forma autosómica dominante de esclerosis lateral amiotrófica juvenil con el cromosoma 9q34". American Journal of Human Genetics . 62 (3): 633–40. doi :10.1086/301769. PMC 1376963 . PMID  9497266. 
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  7. ^ "Entrez Gene: senataxina SETX".
  8. ^ Groh M, Albulescu LO, Cristini A, Gromak N (octubre de 2017). "Senataxina: guardián del genoma en la interfaz entre la transcripción y la neurodegeneración". Journal of Molecular Biology . 429 (21): 3181–3195. doi :10.1016/j.jmb.2016.10.021. PMID  27771483.
  9. ^ Hamperl S, Cimprich KA (julio de 2014). "La contribución de las estructuras híbridas ARN:ADN cotranscripcionales al daño del ADN y la inestabilidad del genoma". Reparación del ADN . 19 : 84–94. doi :10.1016/j.dnarep.2014.03.023. PMC 4051866 . PMID  24746923. 
  10. ^ Skourti-Stathaki K, Proudfoot NJ (julio de 2014). "Un arma de doble filo: los bucles R como amenazas a la integridad del genoma y poderosos reguladores de la expresión génica". Genes & Development . 28 (13): 1384–96. doi :10.1101/gad.242990.114. PMC 4083084 . PMID  24990962. 
  11. ^ Yüce Ö, West SC (enero de 2013). "La senataxina, defectuosa en el trastorno neurodegenerativo ataxia con apraxia oculomotora 2, se encuentra en la interfaz de la transcripción y la respuesta al daño del ADN". Biología molecular y celular . 33 (2): 406–17. doi :10.1128/MCB.01195-12. PMC 3554130 . PMID  23149945. 
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  20. ^ Crossley MP, Bocek M, Cimprich KA (febrero de 2019). "R-Loops como reguladores celulares y amenazas genómicas". Molecular Cell . 73 (3): 398–411. doi :10.1016/j.molcel.2019.01.024. PMC 6402819 . PMID  30735654. 
  21. ^ Richard P, Rosonina E (octubre de 2021). "Regulación de la autofagia: un nuevo papel para SETX (Senataxin)". Investigación sobre regeneración neuronal . 16 (10): 2008–2009. doi : 10.4103/1673-5374.308091 . PMC: 8343329. PMID :  33642381. 

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