Ataxina-2

Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

La ataxina-2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ATXN2 . ^{[5] [6]} Las mutaciones en ATXN2 causan ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2).

Estructura de la proteína

La ataxina-2 contiene los siguientes dominios proteicos: ^[7]

• Dos dominios LSm , que probablemente le permiten unirse al ARN
• Un motivo PAM2, que se prevé que se asocie con la proteína de unión a poli(A)
• Un tracto de poliglutamina en algunas especies (ubicado cerca del terminal amino en primates y entre los dominios LSm en insectos) ^[8]

Se ha descrito una posible variante de transcripción, a la que le falta un exón codificante interno; sin embargo, no se sabe con certeza si es de longitud completa. ^[9]

Especies, tejidos y distribución subcelular

El gen ATXN2 se conserva en los eucariotas . La mayoría de los vertebrados tienen dos ortólogos del gen (llamados ATXN2 y ATXN2L en los humanos), con la excepción de las aves, que solo tienen uno. Las especies vegetales tienen entre dos y seis ortólogos del gen ATXN2 . ^[8]

La ATXN2 se expresa de forma ubicua en diferentes tejidos. Dentro de las células individuales, se localiza en el aparato de Golgi y los gránulos de estrés . ^[10]

Función

La ataxina-2 participa en la regulación de la traducción del ARNm a través de sus interacciones con la proteína de unión a poli(A). También participa en la formación de gránulos de estrés y cuerpos P , que también desempeñan funciones en la regulación del ARN. ^[10]

Importancia clínica

Ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2)

El tracto de poliglutamina en la ataxina-2 humana es inestable y puede expandirse a medida que se transmite a través de generaciones. Los alelos normales suelen tener 22 o 23 repeticiones, pero pueden contener hasta 31 repeticiones. Las expansiones más largas pueden causar ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2), un trastorno genético progresivo fatal en el que las neuronas se degeneran en el cerebelo , la oliva inferior , la protuberancia y otras áreas. Los síntomas de SCA2 incluyen ataxia (pérdida de movimientos coordinados), parkinsonismo y demencia en algunos casos. ^[11] El alelo de la enfermedad generalmente contiene 34-52 repeticiones CAG, pero puede contener tan solo 32 o más de 100, y puede expandirse en tamaño cuando se transmite a generaciones sucesivas. Se desconoce cómo la expansión de poliglutamina en la ataxina-2 conduce a estos síntomas.

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

En 2010, el trabajo de Aaron Gitler y Nancy Bonini en la Universidad de Pensilvania descubrió que las expansiones de repeticiones CAG de tamaño intermedio están significativamente asociadas con el riesgo de desarrollar esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig). ^[12]

Glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) y presión intraocular (PIO)

Los estudios de asociación de todo el genoma han revelado una asociación significativa de las variantes de ATXN2 con el glaucoma primario de ángulo abierto y la presión intraocular. Una mayor investigación de los mecanismos genéticos y biológicos subyacentes a la asociación entre ATXN2 y el glaucoma primario de ángulo abierto podría proporcionar información valiosa sobre la patogenia y los posibles objetivos terapéuticos para el glaucoma. ^[13]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000204842 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000042605 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Gispert S, Twells R, Orozco G, Brice A, Weber J, Heredero L, Scheufler K, Riley B, Allotey R, Nothers C (julio de 1993). "Asignación cromosómica del segundo locus para la ataxia cerebelosa autosómica dominante (SCA2) al cromosoma 12q23-24.1". Nature Genetics . 4 (3): 295–9. doi :10.1038/ng0793-295. PMID  8358438. S2CID  7387082.
6. Margolis RL, Abraham MR, Gatchell SB, Li SH, Kidwai AS, Breschel TS, Stine OC, Callahan C, McInnis MG, Ross CA (julio de 1997). "ADNc con repeticiones largas de trinucleótidos CAG del cerebro humano". Human Genetics . 100 (1): 114–22. doi :10.1007/s004390050476. PMID  9225980. S2CID  25999127.
7. Albrecht M, Golatta M, Wüllner U, Lengauer T (agosto de 2004). "Análisis estructural y funcional de la ataxina-2 y la ataxina-3". Revista Europea de Bioquímica . 271 (15): 3155–70. doi : 10.1111/j.1432-1033.2004.04245.x . PMID  15265035.
8. Jiménez-López D, Guzmán P (julio de 2014). "Información sobre la evolución y la estructura de dominios de las proteínas Ataxin-2 en eucariotas". BMC Research Notes . 7 : 453. doi : 10.1186/1756-0500-7-453 . PMC 4105795 . PMID  25027299. 
9. "Gen Entrez: ATXN2 ataxina 2".
10. Orr HT (abril de 2012). "Biología celular de la ataxia espinocerebelosa". The Journal of Cell Biology . 197 (2): 167–77. doi :10.1083/jcb.201105092. PMC 3328388 . PMID  22508507. 
11. Referencia, Genetics Home. "SCA2". Referencia de Genetics Home . Consultado el 11 de enero de 2018 .
12. Elden AC, Kim HJ, Hart MP, Chen-Plotkin AS, Johnson BS, Fang X, Armakola M, Geser F, Greene R, Lu MM, Padmanabhan A, Clay-Falcone D, McCluskey L, Elman L, Juhr D, Gruber PJ, Rüb U, Auburger G, Trojanowski JQ, Lee VM, Van Deerlin VM, Bonini NM, Gitler AD (agosto de 2010). "Las expansiones de poliglutamina de longitud intermedia de ataxina-2 se asocian con un mayor riesgo de ELA". Nature . 466 (7310): 1069–75. Bibcode :2010Natur.466.1069E. doi :10.1038/nature09320. PMC 2965417 . PMID  20740007. 
13. Zukerman R, Harris A, Vercellin AV, Siesky B, Pasquale LR, Ciulla TA (diciembre de 2020). "Genética molecular del glaucoma: consideraciones sobre subtipos y etnias". Genes . 12 (1): 55. doi : 10.3390/genes12010055 . PMC 7823611 . PMID  33396423. 

Lectura adicional

• Stevanin G, Dürr A, Brice A (enero de 2000). "Avances clínicos y moleculares en ataxias cerebelosas autosómicas dominantes: del genotipo al fenotipo y la fisiopatología". Revista Europea de Genética Humana . 8 (1): 4–18. doi : 10.1038/sj.ejhg.5200403 . PMID  10713882.
• Pulst SM, Nechiporuk A, Nechiporuk T, Gispert S, Chen XN, Lopes-Cendes I, Pearlman S, Starkman S, Orozco-Diaz G, Lunkes A, DeJong P, Rouleau GA, Auburger G, Korenberg JR, Figueroa C, Sahba S (noviembre de 1996). "Expansión moderada de una repetición de trinucleótido normalmente bialélica en la ataxia espinocerebelosa tipo 2". Nature Genetics . 14 (3): 269–76. doi :10.1038/ng1196-269. PMID  8896555. S2CID  12365475.
• Sanpei K, Takano H, Igarashi S, Sato T, Oyake M, Sasaki H, Wakisaka A, Tashiro K, Ishida Y, Ikeuchi T, Koide R, Saito M, Sato A, Tanaka T, Hanyu S, Takiyama Y, Nishizawa M, Shimizu N, Nomura Y, Segawa M, Iwabuchi K, Eguchi I, Tanaka H, ​​Takahashi H, Tsuji S (noviembre de 1996). "Identificación del gen de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 utilizando una técnica de clonación e identificación directa de la expansión de repeticiones, DIRECT". Nature Genetics . 14 (3): 277–84. doi :10.1038/ng1196-277. PMID  8896556. S2CID  24971010.
• Imbert G, Saudou F, Yvert G, Devys D, Trottier Y, Garnier JM, Weber C, Mandel JL, Cancel G, Abbas N, Dürr A, Didierjean O, Stevanin G, Agid Y, Brice A (noviembre de 1996). "La clonación del gen de la ataxia espinocerebelosa 2 revela un locus con alta sensibilidad a las repeticiones CAG/glutamina expandidas". Nature Genetics . 14 (3): 285–91. doi :10.1038/ng1196-285. PMID  8896557. S2CID  9304975.
• Sahba S, Nechiporuk A, Figueroa KP, Nechiporuk T, Pulst SM (febrero de 1998). "Estructura genómica del gen humano de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) en el cromosoma 12q24.1". Genomics . 47 (3): 359–64. doi :10.1006/geno.1997.5131. PMID  9480749.
• Huynh DP, Del Bigio MR, Ho DH, Pulst SM (febrero de 1999). "Expresión de ataxina-2 en cerebros de individuos normales y pacientes con enfermedad de Alzheimer y ataxia espinocerebelosa tipo 2". Anales de neurología . 45 (2): 232–41. doi :10.1002/1531-8249(199902)45:2<232::AID-ANA14>3.0.CO;2-7. PMID  9989626. S2CID  18022785.
• Huynh DP, Figueroa K, Hoang N, Pulst SM (septiembre de 2000). "La localización nuclear o la formación de cuerpos de inclusión de la ataxina-2 no son necesarias para la patogénesis de SCA2 en ratones o humanos". Nature Genetics . 26 (1): 44–50. doi :10.1038/79162. PMID  10973246. S2CID  14489237.
• Affaitati A, de Cristofaro T, Feliciello A, Varrone S (abril de 2001). "Identificación del empalme alternativo del gen de la ataxia espinocerebelosa tipo 2". Gene . 267 (1): 89–93. doi :10.1016/S0378-1119(01)00402-4. PMID  11311558.
• Kiehl TR, Shibata H, Vo T, Huynh DP, Pulst SM (agosto de 2001). "Identificación y expresión de un ortólogo de ratón de A2BP1". Genoma de mamíferos . 12 (8): 595–601. doi :10.1007/s00335-001-2056-4. PMID  11471052. S2CID  7340712.
• Choudhry S, Mukerji M, Srivastava AK, Jain S, Brahmachari SK (octubre de 2001). "Inestabilidad de la repetición CAG en el locus SCA2: interrupciones de anclaje CAA y polimorfismos de un solo nucleótido vinculados". Human Molecular Genetics . 10 (21): 2437–46. doi : 10.1093/hmg/10.21.2437 . PMID  11689490.
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• Wiedemeyer R, Westermann F, Wittke I, Nowock J, Schwab M (enero de 2003). "La ataxina-2 promueve la apoptosis de las células de neuroblastoma humano". Oncogene . 22 (3): 401–11. doi : 10.1038/sj.onc.1206150 . PMID  12545161.
• Payami H, Nutt J, Gancher S, Bird T, McNeal MG, Seltzer WK, Hussey J, Lockhart P, Gwinn-Hardy K, Singleton AA, Singleton AB, Hardy J, Farrer M (abril de 2003). "SCA2 puede presentarse como parkinsonismo sensible a la levodopa". Trastornos del movimiento . 18 (4): 425–9. doi :10.1002/mds.10375. PMID  12671950. S2CID  35401117.
• Svetel M, Djarmati A, Dragasević N, Savić D, Culjković B, Romac S, Kostić VS (septiembre de 2003). "Mutaciones de SCA2 y SCA3 en el parkinsonismo de inicio temprano con respuesta a la dopa". Revista Europea de Neurología . 10 (5): 597. doi : 10.1046/j.1468-1331.2003.00671.x . PMID  12940846. S2CID  30076827.
• Brenneis C, Bösch SM, Schocke M, Wenning GK, Poewe W (octubre de 2003). "Patrón de atrofia en SCA2 determinado por morfometría basada en vóxeles". NeuroReport . 14 (14): 1799–802. doi :10.1097/00001756-200310060-00008. PMID  14534423. S2CID  26149005.

Enlaces externos

• Entrada en GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la ataxia espinocerebelosa tipo 2
• Página de detalles del gen ATXN2 y ubicación del genoma humano en el navegador de genoma de la UCSC .