Las facomatosis , también conocidas como síndromes neurocutáneos , son un grupo de enfermedades multisistémicas que afectan principalmente a las estructuras derivadas principalmente del ectodermo, como el sistema nervioso central, la piel y los ojos. La mayoría de las facomatosis son trastornos monogénicos que pueden heredarse con un patrón autosómico dominante , autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. Las presentaciones pueden variar drásticamente entre pacientes con el mismo síndrome en particular debido al mosaicismo , la expresividad variable y la penetrancia . [1]
Muchas facomatosis son causadas por mutaciones que alteran el funcionamiento de la vía RAS-proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la vía PI3K/AKT/mTOR que regula el crecimiento, la diferenciación, la proliferación y la muerte celular. [2] Esto da como resultado una tendencia en las personas con estas mutaciones a desarrollar varios tipos de tumores benignos o malignos según la mutación en particular. La presencia de estos tumores puede dar lugar a problemas funcionales y/o cosméticos según su tipo y ubicación.
Historia
El término facomatosis se originó en 1923, cuando el oftalmólogo holandés van der Hoeve [3] utilizó el término facoma para referirse a una "mancha madre" o marca de nacimiento, [3] una característica física común a los pacientes con esclerosis tuberosa y neurofibromatosis que examinó. [3] El término facomatosis se derivó de phakos , [4] el término griego para 'marca de nacimiento'. [4] Originalmente utilizó la frase para describir dos enfermedades: neurofibromatosis y esclerosis tuberosa . [4] Este término más tarde se volvió impreciso cuando van der Hoeve también lo utilizó para incluir a aquellos con síndrome de Sturge-Weber, ya que no tienen lesiones similares en la piel. Además, el término facomatosis no hace referencia a la afectación del sistema nervioso central. El término síndrome neurocutáneo fue definido posteriormente por el neurólogo ruso-estadounidense Paul Ivan Yakovlev y el psiquiatra Riley H. Guthrie y actualmente se utiliza con más frecuencia. [2]
La primera descripción clínica fue hecha en “Monstrorum Historia” por un médico y naturalista italiano llamado Ulisse Aldrovandi , quien describió a un paciente con probable neurofibromatosis tipo I en 1592. Describió a un hombre bajo con un tumor grande que probablemente era un neurofibroma plexiforme. [2] Sin embargo, hay representaciones artísticas o descriptivas que se han especulado que representan a individuos con facomatosis desde el período helenístico y el antiguo Egipto. [5] [6]
Con el tiempo, el número de síndromes neurocutáneos ha aumentado y ya se han caracterizado varias decenas.
Tipos
Existe una gran cantidad de síndromes neurocutáneos que exceden el alcance de este artículo, por lo que a continuación se resumen las características de algunos de los tipos más comunes.
Neurofibromatosis tipo I (enfermedad de von Recklinghausen)
Principales síntomas de la neurofibromatosis tipo I. [7]Criterios diagnósticos de neurofibromatosis tipo I, requiriendo al menos 2 de los ítems mencionados. [8]
La neurofibromatosis tipo 1 es la facomatosis más común y afecta aproximadamente a 1 de cada 2500-3000 nacidos vivos. [9] Es un trastorno genético debido a una mutación de la línea germinal en el gen NF1. Este gen codifica una proteína llamada neurofibromina que participa en el control del crecimiento celular. [10] El mal funcionamiento del gen da lugar a manifestaciones multisistémicas que afectan a la piel, el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, los ojos y el sistema musculoesquelético. La afección se hereda de forma autosómica dominante. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes con esta afección no tienen antecedentes familiares y la mutación se produce de forma espontánea. En la mayoría de los casos, la neurofibromatosis tipo 1 se puede diagnosticar clínicamente según criterios de consenso y las pruebas genéticas solo se utilizan en presentaciones atípicas o para decisiones de planificación familiar. [11]
Las manchas café con leche son una de las características más características de la neurofibromatosis tipo 1. Son lesiones hiperpigmentadas de la piel que aumentan en número y tamaño durante los primeros años de vida. Están presentes en casi todos los pacientes, pero no tienen potencial maligno. [12] [13] Las pecas en las regiones axilar e inguinal son otra característica de presentación común que se observa en hasta el 90% de los pacientes durante la infancia. [12] Los nódulos de Lisch (hamartomas benignos del iris) se ven en casi todos los pacientes, pero no causan ningún deterioro visual u ocular.
Los neurofibromas son tumores benignos de la vaina nerviosa que se producen en los nervios periféricos. Por lo general, se desarrollan durante la adolescencia. Los neurofibromas no se vuelven malignos, pero pueden causar problemas estéticos y prurito local. Cuando están presentes en la columna vertebral, pueden afectar las raíces nerviosas y provocar defectos tanto motores como sensoriales. [13] En algunos casos, puede ser necesaria la cirugía. Por el contrario, los neurofibromas plexiformes surgen de múltiples fascículos nerviosos y la transformación maligna ocurre en aproximadamente el 10% de los casos. [14] Pueden provocar una morbilidad significativa, ya que pueden causar compresión de órganos, oclusiones vasculares, destrucción ósea, dolor y problemas estéticos. Los neurofibromas plexiformes se observan en el 30-50% de los pacientes. [12]
Los gliomas de la vía óptica se observan en el 15-20% de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1. [12] La mayoría de las veces surgen durante la infancia. A menudo no causan morbilidad adicional, pero pueden hacerlo en hasta la mitad de los pacientes. [15] El deterioro neurocognitivo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , el trastorno del espectro autista y los trastornos del comportamiento también se observan comúnmente en pacientes con neurofibromatosis tipo 1. [16] La epilepsia se observa en el 4-7% de los pacientes. [17]
En los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 pueden desarrollarse manifestaciones del sistema musculoesquelético. Los hallazgos más comunes incluyen displasia del ala esfenoidal, osteopenia , osteoporosis , deformidades de la pared torácica anterior y escoliosis . Los pacientes tienen un riesgo mucho mayor de sufrir fracturas que la población general. [13]
En pacientes con neurofibromatosis tipo 1 también se encuentran frecuentemente anomalías vasculares. Estas pueden incluir estenosis de la arteria renal , estenosis de la arteria pulmonar , estenosis de la arteria cerebral y aneurismas . [13] Las complicaciones pueden incluir infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. [18]
En comparación con la población general, el riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer es significativamente mayor. Por ejemplo, el riesgo de padecer tumores cerebrales y cáncer de mama es cinco veces mayor. [13]
Neurofibromatosis tipo II
Figura de diversas morbilidades asociadas a la neurofibromatosis tipo II. [19]
La neurofibromatosis tipo 2 es una enfermedad autosómica dominante que afecta aproximadamente a 1 de cada 35.000-40.000 personas. [20] Es causada por mutaciones en el gen NF2 en el cromosoma 22, que tiene una alta penetrancia, aunque la mayoría de los pacientes no presentan síntomas hasta la edad adulta. [21] Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen mutaciones de novo y hasta el 59,7 % son en mosaico. [22] [23] Los pacientes que se presentan en la infancia tienden a tener un fenotipo más grave. [24]
Los schwannomas vestibulares bilaterales son el hallazgo más característico y en la gran mayoría de los casos son benignos. Sin embargo, son responsables de una morbilidad significativa y son responsables del síntoma de presentación más común de pérdida auditiva en adultos. [25] También pueden presentarse con menos frecuencia con mareos o alteración del equilibrio. Se estima que los schwannomas se presentan en más del 90% de los pacientes. [26]
Los meningiomas son el segundo tumor más común en la NF2. Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen un meningioma intracraneal y los meningiomas espinales extramedulares se presentan en una quinta parte de los pacientes. [25] En relación con la población general, los meningiomas en la NF2 tienden a aparecer a una edad más temprana, es más probable que sean múltiples y se asocian con una mayor mortalidad. [27]
Los ependimomas de la médula espinal se presentan en el 20-50% de los pacientes, pero son asintomáticos en la mayoría de los casos. [25] En los casos en que son sintomáticos, la presentación específica dependerá de dónde se localicen. Los síntomas potenciales incluyen dolor de espalda, debilidad y cambios sensoriales.
La neuropatía periférica finalmente se presenta en la mayoría de los pacientes con NF2. En algunos casos, una mononeuropatía que afecta el nervio facial puede ocurrir como el primer síntoma de presentación de NF2. [25] Otras manifestaciones potenciales incluyen amiotrofia focal, mononeuropatía múltiple o una polineuropatía generalizada grave en el 3-5% de los pacientes. [22]
Las manifestaciones oftalmológicas también son comunes: entre el 60 y el 80 % de los pacientes desarrollan cataratas . [25] Los meningiomas del nervio óptico y los hamartomas retinianos pueden provocar pérdida de la visión.
Aproximadamente el 70% de los pacientes tendrán manifestaciones cutáneas, pero solo el 10% tendrá más de 10 lesiones. [25] La mayoría de las lesiones cutáneas son schwannomas , pero también pueden aparecer neurofibromas.
Esclerosis tuberosa (síndrome de Bourneville)
Un caso de esclerosis tuberosa que muestra angiofibromas faciales en un patrón característico en mariposa. Herbert L. Fred, MD y Hendrik A. van DijkSíntomas y signos de la esclerosis tuberosa
El complejo de esclerosis tuberosa (TSC) es un trastorno multisistémico debido a mutaciones autosómicas dominantes en TSC1 o TSC2 que resultan en la inhibición deteriorada de la vía de señalización del objetivo mecanístico de la rapamicina (mTOR) . [28] Esto conduce a una regulación deteriorada de la proliferación celular, supervivencia, homeostasis, migración y otras funciones críticas. [29] Los órganos más típicamente afectados incluyen el cerebro, la piel, los riñones, el corazón y los pulmones. La incidencia de TSC es de aproximadamente 1 en 6.000 nacidos vivos. [30] Al igual que otros trastornos neurocutáneos, hay penetrancia y expresividad variables. [28] Las mutaciones de TSC1 tienden a tener un fenotipo menos grave y es más probable que sean familiares. [28] Un avance importante en el tratamiento de esta afección ocurrió en la década de 2010 cuando la FDA aprobó los inhibidores de mTOR para el tratamiento de varias manifestaciones de TSC.
La epilepsia es una de las manifestaciones más comunes de la esclerosis tuberosa y se presenta en el 80-90% de los pacientes. [31] Por lo general, se presenta durante los primeros años de vida y es refractaria al tratamiento médico en dos tercios de los pacientes. [32] Aproximadamente, un tercio de los pacientes tienen espasmos infantiles . [32] Hay varios tipos de lesiones cerebrales que se pueden encontrar en la esclerosis tuberosa, incluidos los nódulos subependimarios (SEN), los tubérculos corticales y los astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA). Los SEN y los tubérculos corticales se presentan en aproximadamente el 80% y el 90% de los pacientes, respectivamente. [33] Los SEGA se presentan en el 10-15% de los pacientes y son una causa potencial importante de morbilidad y potencialmente mortalidad. [34] Suelen presentarse durante los primeros 20 años de vida. El trastorno neuropsiquiátrico asociado a la esclerosis tuberosa (TAND) se refiere a las manifestaciones conductuales, intelectuales y psiquiátricas de la esclerosis tuberosa, que incluyen el trastorno del espectro autista , el trastorno por déficit de atención e hiperactividad , la discapacidad intelectual , la depresión y la ansiedad . Aproximadamente el 90 % de los pacientes tendrán al menos un síntoma de TAND. [35]
La linfangioleiomiomatosis (LAM) se produce en el pulmón y puede provocar neumotórax , destrucción quística del pulmón y derrames pleurales. Los síntomas que se producen como resultado pueden incluir fatiga, dolor en el pecho y dificultad para respirar. Se presenta en aproximadamente el 30-40% de las mujeres con esclerosis tuberosa, hasta el 80% a la edad de 40 años, y es mucho menos común en los hombres. [36]
Los angiomiolipomas y quistes renales son las manifestaciones más comunes de la esclerosis tuberosa que afecta al riñón. La enfermedad renal es una de las causas más comunes de muerte temprana en la esclerosis tuberosa. Un estudio encontró que las lesiones renales estaban presentes en el 80% de los pacientes a una edad media de 10,5 años. [37] El carcinoma de células renales se presenta en el 2-5% de los pacientes con esclerosis tuberosa a una edad media de 28-30 años. [38]
Los rabdomiomas cardíacos son hamartomas benignos y constituyen la manifestación cardíaca más frecuente de la esclerosis tuberosa. Se encuentran en aproximadamente dos tercios de los recién nacidos con esclerosis tuberosa. [39] La mayoría de las veces no causan síntomas y remiten espontáneamente. En una minoría de los casos, pueden provocar insuficiencia cardíaca, arritmias y soplos. [39]
Las manifestaciones dermatológicas ocurren en casi todos los pacientes y pueden incluir angiofibromas faciales, lesiones cutáneas en confeti, fibromas ungueales, parches de piel de tiburón , máculas hipomelanóticas y placas cefálicas fibrosas.[13] Ninguna de estas tiende a provocar complicaciones significativas, sin embargo, los angiofibromas faciales pueden causar problemas cosméticos importantes. [40]
Síndrome de Sturge-Weber
Manchas de vino de Oporto en una niña de 8 años con síndrome de Sturge-Weber
El síndrome de Sturge-Weber se presenta en aproximadamente 1 de cada 20.000-50.000 nacidos vivos y es causado por una mutación activadora somática en GNAQ . [41] [42] Normalmente, GNAQ está involucrado en la transmisión de señales de crecimiento celular. [42] Se caracteriza clásicamente por una mancha en vino de Oporto facial en la división oftálmica del nervio trigémino, glaucoma y angioma leptomeníngeo. [41] Sin embargo, la presentación clínica puede variar significativamente dependiendo del momento de la mutación somática, desde una mancha en vino de Oporto aislada hasta el síndrome de Sturge-Weber completo. [41]
La característica mancha en vino de Oporto, también llamada nevo flamígero, es causada por una malformación capilar o venular. Está presente desde el nacimiento, mientras que la extensión y el tamaño de la misma se asocian con el riesgo de afectación leptomeníngea y oftalmológica. [43] El mayor riesgo está asociado con las manchas en vino de Oporto que parecen afectar toda la distribución V1 seguida de una afectación parcial de V1. [43] Existe controversia sobre si la distribución de las manchas en vino de Oporto sigue o no las ramas del nervio trigémino per se. [44] Las manchas en vino de Oporto son más a menudo unilaterales, pero pueden ser bilaterales. Por lo general, la afectación cerebral y ocular se produce en el mismo lado que la mancha en vino de Oporto. Con el tiempo, las manchas en vino de Oporto pueden desarrollar hipertrofia de tejidos blandos o huesos, nódulos proliferativos y ectasia progresiva que pueden conducir a una desfiguración significativa. [45]
Las dos manifestaciones oculares más comunes incluyen el glaucoma y el hemagioma coroideo. Se estima que el glaucoma ocurre en el 30-70% de los casos, con un pico bimodal que ocurre en el momento del nacimiento en el 60% y entre la niñez y la adolescencia en el 40%. [46] La forma más frecuente de glaucoma es el de ángulo abierto, aunque también puede ocurrir el glaucoma de ángulo cerrado. [46] El glaucoma de inicio congénito se asocia con otros cambios del ojo, incluyendo megalocórnea y buftalmos . [47] El hemangioma coroideo ocurre en el 40-50% de los pacientes. [48] Por lo general, son asintomáticos, pero pueden engrosarse con el tiempo y pueden estar asociados con un mayor riesgo de glaucoma. [46] [49]
Las convulsiones suelen desarrollarse durante los dos primeros años de vida y se producen en el 75-100% de los pacientes. [50] [41] El inicio de las convulsiones se produce en el 95% de los pacientes a la edad de 5 años. [51] El estado epiléptico se produce en aproximadamente el 50% de los pacientes. [52] Aproximadamente el 25% de los pacientes desarrollan epilepsia resistente a los fármacos . [53] En estos casos, se puede recurrir a la cirugía, siendo los dos abordajes principales la lesionectomía y la hemisferectomía . [53]
El deterioro neurológico puede acumularse gradualmente con el tiempo y puede ocurrir en el contexto de episodios similares a un accidente cerebrovascular que pueden ser desencadenados por convulsiones o lesiones en la cabeza. [50] La discapacidad intelectual ocurre en aproximadamente la mitad de los pacientes. [50] Además, los pacientes con síndrome de Sturge-Weber tienen una mayor prevalencia de depresión, anomalías endocrinológicas, dolores de cabeza con características similares a la migraña, TDAH y problemas de conducta. [54] Los defectos del campo visual mediados corticalmente y la hemiparesia ocurren en aproximadamente un tercio y la mitad de los pacientes, respectivamente. [50]
Síndrome de von Hippel-Lindau (hemangiomatosis)
Ubicación de los principales tipos de quistes y tumores en la enfermedad de Von Hippel-Lindau. [55]
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es una afección autosómica dominante causada por mutaciones del gen VHL . [56] Aproximadamente uno de cada cinco casos son de novo en lugar de familiares y tiene una penetrancia casi completa. [57] Se estima que la VHL se presenta en 1 de cada 36 000 a 45 000 nacidos vivos. [57] Normalmente, la VHL funciona como un gen supresor de tumores y, por lo tanto, cuando no funciona normalmente, da lugar al desarrollo de tumores benignos y malignos, así como de quistes. Algunas de las manifestaciones más comunes incluyen hemangioblastomas en la retina y el sistema nervioso central, carcinomas de células renales de células claras , feocromocitomas , tumores del saco endolinfático y tumores neuroendocrinos pancreáticos . La esperanza de vida se reduce para las personas con esta afección y un estudio encontró una edad media de muerte de 52 años. [58]
Los hemangioblastomas del sistema nervioso central son la característica principal de los hemangioblastomas de VHL y se presentan en hasta el 80 % de los casos. [59] Las localizaciones más comunes incluyen el cerebelo, la médula espinal y el tronco encefálico. [59] Estos tumores son benignos, sin embargo, pueden causar una morbilidad significativa, así como mortalidad debido al efecto de masa. [60] Las tasas de crecimiento del tumor pueden ser muy variables. Las opciones de tratamiento incluyen la resección y la radiación. [60]
Los hemangioblastomas retinianos se presentan en aproximadamente la mitad de los pacientes y, a menudo, son la primera manifestación de VHL. [61] Un estudio longitudinal que siguió a los pacientes durante un período medio de 7,3 años encontró que en los individuos con enfermedad unilateral, el 100 % tenía afectación bilateral a la edad de 56 años. [62] La ceguera o el deterioro visual grave se presenta en menos del 10 % de los pacientes. [63] [64] La fotocoagulación láser y la crioterapia son los tratamientos quirúrgicos más comunes. [59]
El carcinoma de células renales es una de las principales causas de muerte en pacientes con VHL y se presenta en el 70% de los pacientes. [59] Las lesiones mayores de 3 cm se asocian con un riesgo de metástasis y, por lo tanto, presentan un umbral recomendado para la resección. [65] [66] La cirugía conservadora de nefronas permite la preservación de la función renal y tasas de supervivencia a 10 años de hasta el 81%. [67]
Otras manifestaciones de VHL pueden incluir feocromocitomas en hasta el 16% de los pacientes con VHL. [68] La mayoría de las veces son unilaterales, pero pueden ser bilaterales o multifocales. Aproximadamente el 5% son malignos. [59]
La afectación pancreática se presenta en el 77% de los pacientes con VHL. Los quistes asintomáticos constituyen la mayoría de los casos. Los tumores neuroendocrinos se presentan en aproximadamente el 15% de los casos. [69] Menos del 10% de los pacientes con tumores neuroendocrinos desarrollarán metástasis. [70]
Genética
La mayoría de los síndromes neurocutáneos son trastornos monogénicos, pero son causados por genes diferentes y tienen diferentes patrones de herencia. Por ejemplo, la neurofibromatosis 1 y 2, el complejo de esclerosis tuberosa, el síndrome de Von Hippel-Lindau y el síndrome de Legius se heredan de manera autosómica dominante. La incontinencia pigmentaria es dominante ligada al cromosoma X y el síndrome de Sturge-Weber es esporádico. Algunos trastornos neurocutáneos se encuentran exclusivamente como mosaicos, como el síndrome de Sturge-Weber y el síndrome de Proteus . Otros, como la neurofibromatosis tipo 1 y 2, así como el complejo de esclerosis tuberosa, pueden ser mosaicos, pero es posible que no lo sean. [71] Se puede sospechar mosaicismo en casos con una presentación leve o incompleta de un trastorno neurocutáneo. Es más probable que se obtenga un diagnóstico definitivo si es posible realizar pruebas de los tejidos afectados. [72] [73]
Los pacientes y las familias de las personas afectadas por trastornos neurocutáneos a menudo se benefician del asesoramiento genético . Puede brindar una oportunidad para comprender mejor el riesgo potencial para la futura descendencia, así como para afrontar mejor las diversas implicaciones de la enfermedad. Si se desea, se puede obtener un diagnóstico prenatal mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas . Otra opción potencial es el diagnóstico genético preimplantacional, en el que se puede implantar selectivamente en la madre un embrión que no tiene la mutación. [74]
Diagnóstico
Muchos síndromes neurocutáneos tienen criterios diagnósticos establecidos que pueden facilitar el diagnóstico sin requerir necesariamente pruebas genéticas. Por ejemplo, la neurofibromatosis tipos 1 y 2, el complejo de esclerosis tuberosa y la incontinencia pigmentaria tienen criterios diagnósticos formales. [75] Mientras que otros síndromes como el síndrome de Noonan con lentigos múltiples, por ejemplo, no los tienen. En los casos en que se sospechan afecciones que no tienen criterios diagnósticos, es más probable que sean necesarias pruebas genéticas. Los criterios diagnósticos no son perfectos ya que la sensibilidad y la especificidad no son del 100%. [76] De manera similar, las pruebas genéticas pueden producir falsos negativos. Por ejemplo, las pruebas genéticas son positivas solo en el 75-90% de los casos de complejo de esclerosis tuberosa. [77] Por lo tanto, los médicos deben aplicar el criterio clínico al evaluar a un individuo sospechoso de tener un síndrome neurocutáneo.
Tratamiento
El tratamiento de cada síndrome neurocutáneo es único. Para algunos síndromes neurocutáneos como la neurofibromatosis 1 y el complejo de esclerosis tuberosa existen guías con recomendaciones para vigilancia y manejo. [78] [79] Para síndromes menos comunes aún no existen tales guías. La vigilancia es una necesidad para muchos síndromes neurocutáneos porque pueden desarrollarse nuevas manifestaciones con el tiempo que solo pueden detectarse con pruebas específicas y enfocadas. Por lo tanto, se puede recomendar a los pacientes que obtengan evaluaciones particulares (p. ej., resonancia magnética, exámenes oftalmológicos o dermatológicos) dentro de los intervalos recomendados a lo largo del tiempo con el objetivo de detectar nuevas manifestaciones del síndrome de manera temprana.
La mayoría de los tratamientos disponibles actualmente para los síndromes neurocutáneos no abordan la causa genética subyacente. Por ejemplo, la cirugía de la epilepsia en el complejo de esclerosis tuberosa o la cirugía del schwannoma vestibular en la neurofibromatosis tipo 2. Sin embargo, existen algunos tratamientos que sí abordan la causa subyacente, como el uso de inhibidores de mTOR en el complejo de esclerosis tuberosa. Actualmente se están realizando importantes esfuerzos para desarrollar tratamientos adicionales que aborden las causas subyacentes de los síndromes neurocutáneos. [80]
Los síndromes neurocutáneos son enfermedades complejas que duran toda la vida y que pueden afectar a muchos sistemas orgánicos diferentes con el tiempo. Por lo tanto, los pacientes pueden beneficiarse de un enfoque multidisciplinario para su atención. Se han desarrollado clínicas integradas y multidisciplinarias en un esfuerzo por optimizar la atención a largo plazo para los pacientes con síndromes neurocutáneos. [81] Las especialidades representadas en estas clínicas pueden incluir genética, neurología, oftalmología, hematología-oncología, neurocirugía, psiquiatría, dermatología y más.
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