La neurofibromatosis tipo I ( NF-1 ), o síndrome de von Recklinghausen , es un trastorno humano multisistémico complejo causado por la mutación de la neurofibromina 1 (NF-1), un gen en el cromosoma 17 que es responsable de la producción de una proteína (neurofibromina ) que es necesario para el funcionamiento normal de muchos tipos de células humanas. La NF-1 causa tumores a lo largo del sistema nervioso que pueden crecer en cualquier parte del cuerpo. La NF-1 es uno de los trastornos genéticos más comunes y no se limita a la raza o el sexo de ninguna persona. La NF-1 es un trastorno autosómico dominante , lo que significa que la mutación o eliminación de una copia (o alelo) del gen NF-1 es suficiente para el desarrollo de la NF-1 , aunque la presentación varía ampliamente y a menudo es diferente incluso entre parientes afectados. por NF-1 . [2]
En 2015 [actualizar], hay al menos 100 000 personas en los EE. UU. y unas 25 000 personas en el Reino Unido a las que se les ha diagnosticado NF. Los síntomas comunes de la NF-1 incluyen manchas de color rojo parduzco en la parte coloreada del ojo llamadas nódulos de Lisch , tumores benignos de la piel llamados neurofibromas y tumores benignos más grandes de los nervios llamados neurofibromas plexiformes, escoliosis (curvatura de la columna), problemas de aprendizaje y visión. trastornos mentales , discapacidades mentales, múltiples manchas café con leche y epilepsia . Si bien algunas personas tienen complicaciones importantes, otras con esta afección pueden llevar una vida productiva y plena.
La NF-1 es un síndrome del desarrollo causado por mutaciones de la línea germinal en la neurofibromina , un gen que participa en la vía RAS ( RASopatía ). Debido a su rareza y al hecho de que el diagnóstico genético se ha utilizado sólo en los últimos años, en el pasado la NF-1 se confundía en algunos casos con el síndrome de Legius , otro síndrome con síntomas vagamente similares, incluidas las manchas café con leche. [3]
La NF-1 es una enfermedad específica de la edad; La mayoría de los signos de NF-1 son visibles después del nacimiento (durante la infancia), pero muchos síntomas de NF-1 ocurren a medida que la persona envejece y tiene cambios hormonales. La NF-1 se conocía anteriormente como enfermedad de von Recklinghausen, en honor al investigador que documentó por primera vez el trastorno, Friedrich Daniel von Recklinghausen . [4]
La gravedad de la NF-1 varía ampliamente y se sabe poco sobre las causas de que una persona tenga síntomas más o menos graves. Incluso dentro de la misma familia (ya que existe un 50% de posibilidades de que un padre transmita su enfermedad a su descendencia), los niveles de gravedad pueden variar enormemente. [2] Sin embargo, el 60% de las personas con NF-1 tienen casos leves, con pocos síntomas que tienen muy poco efecto en su vida cotidiana. Alrededor del 20% de los pacientes con NF-1 tienen casos moderados, con varios síntomas que tienen poco más que efectos cosméticos. El otro 20% presenta casos graves, con varios síntomas que afectan la calidad de vida de la persona. Incluso en este último grupo, los síntomas rara vez ponen en peligro la vida. [5]
Signos y síntomas
Lugar de café con leche característico de NF1Criterios diagnósticos de neurofibromatosis tipo I, requiriendo al menos 2 de los ítems mencionados. [6]
La siguiente es una lista de afecciones y complicaciones asociadas con la NF-1 y, cuando esté disponible, el rango de edad de aparición y desarrollo progresivo, el porcentaje de aparición de NF-1 en la población, el método de diagnóstico más temprano y los tratamientos y especialidades médicas relacionadas. [7] [8] La progresión de la condición es aproximadamente la siguiente:
Los trastornos musculoesqueléticos congénitos pueden estar presentes o no.
Se pueden observar afecciones cutáneas en la primera infancia.
Pueden surgir pequeños tumores en la retina que eventualmente pueden provocar ceguera. Además, los nódulos de Lisch pueden crecer en el iris, pero son inofensivos.
Pueden surgir problemas de aprendizaje en niños en edad preescolar
Pueden ocurrir neurofibromas y, en ocasiones, pueden causar muchas afecciones neurológicas dependientes y desfiguraciones cutáneas y esqueléticas.
La depresión y la ansiedad social pueden ocurrir como resultado de discapacidades causadas por la condición.
Los neurofibromas pueden, en 8-13% de los casos, convertirse en cáncer, lo que puede ser fatal [9]
En la NF-1, puede haber una anomalía generalizada de los tejidos blandos del feto , lo que se conoce como displasia mesodérmica , lo que resulta en un mal desarrollo de las estructuras esqueléticas.
Meningoceles y formación de divertículos quísticos de la duramadre de la columna, no relacionados con la espina bífida.
Radiológicamente, la ectasia dural puede provocar festoneado de los cuerpos vertebrales posteriores y formación de divertículos quísticos de la duramadre de la columna. Esto puede resultar en una pérdida temporal o permanente de la función sensoriomotora de las extremidades inferiores. [10]
La escoliosis focal y/o cifosis son la manifestación esquelética más común de NF-1 y ocurren en el 20% de los pacientes afectados. Aproximadamente el 25% de los pacientes requerirán cirugía correctiva.
Debilidad del músculo esquelético y déficit de control motor.
Los déficits en la función motora en la NF-1 se han reconocido desde hace mucho tiempo y se han atribuido históricamente a disfunción nerviosa. Sin embargo, en los últimos años, los estudios sugieren que la NF-1 está asociada con un problema primario en la función muscular (miopatía). [11]
Los hallazgos clínicos en personas con NF-1 incluyen:
Tamaño reducido del músculo esquelético
Capacidad de ejercicio reducida
Debilidad muscular (el estudio más reciente informa entre un 30% y un 50% de reducción de la fuerza muscular de las extremidades superiores e inferiores en niños con NF-1 en comparación con controles comparables [12] ).
Hasta ahora, los estudios en ratones modificados genéticamente han confirmado que el gen NF1 es vital para el desarrollo muscular y el metabolismo normales. La eliminación del gen NF1 en el músculo da como resultado una desregulación del metabolismo de los lípidos y debilidad muscular. [11] [13]
La NF-1 es una enfermedad de la familia de enfermedades de la rasopatía , que incluye el síndrome de Costello, el síndrome de Noonan y el síndrome cardiofaciocutáneo. Las RASopatías también se presentan con debilidad del músculo esquelético. [14] Es probable que la función muscular deteriorada en estos trastornos esté relacionada con la señalización alterada de Ras/MAPK; sin embargo, los mecanismos moleculares precisos siguen siendo desconocidos. [11]
Huesos y extremidades faciales.
Arqueamiento de un hueso largo con tendencia a fracturarse y no sanar, produciendo una pseudoartrosis . El hueso más comúnmente afectado es la tibia, causando pseudoartrosis congénita de la tibia o CPT. La CPT ocurre en 2 a 4% de las personas con NF-1. El tratamiento incluye la amputación de una extremidad o la corrección mediante el método de Ilizarov como técnica para conservar la extremidad .
Malformación de los huesos faciales o de las cuencas de los ojos (defectos de la sutura lambdoidea, displasia del esfenoides)
Crecimiento excesivo unilateral de una extremidad. Cuando un neurofibroma plexiforme se manifiesta en una pierna o un brazo, provocará una circulación sanguínea adicional y, por lo tanto, puede acelerar el crecimiento de la extremidad. Esto puede causar una diferencia considerable en la longitud entre las extremidades izquierda y derecha. Para igualar la diferencia durante la infancia, existe una cirugía ortopédica llamada epifisiodesis , donde se detiene el crecimiento en la placa epifisaria (de crecimiento). Se puede realizar en un lado del hueso para ayudar a corregir una deformidad angular, o en ambos lados para detener por completo el crecimiento de ese hueso. La cirugía también debe planificarse cuidadosamente en cuanto al momento, ya que no es reversible. El objetivo es que las extremidades tengan casi la misma longitud al final del crecimiento.
Piel
Las lesiones pigmentadas planas de la piel llamadas manchas café con leche , son lesiones hiperpigmentadas que pueden variar en color desde marrón claro hasta marrón oscuro; esto se refleja en el nombre de la condición, que significa "café con leche". Los bordes pueden ser lisos o irregulares. Estas manchas pueden crecer desde el nacimiento y continuar creciendo durante toda la vida de la persona. Pueden aumentar en tamaño y número durante la pubertad y durante el embarazo. Están presentes en aproximadamente el 99% de los pacientes de origen europeo y en aproximadamente el 93% de los pacientes de origen indio. [15]
Neurofibroma dérmico , que se manifiesta como protuberancias gomosas, firmes, únicas o múltiples, de diferentes tamaños en la piel de una persona. La edad de inicio es la pubertad. Progresivo en número y tamaño. No maligno. Puede tratarse con láseres de CO 2 o mediante extirpación por parte de un cirujano plástico especializado en NF1. [16] [17]
Los gliomas del nervio óptico a lo largo de uno o ambos nervios ópticos o del quiasma óptico pueden causar ojos saltones, movimientos oculares involuntarios, entrecerrar los ojos y/o pérdida de la visión. El tratamiento puede incluir cirugía, radiación +/- esteroides o quimioterapia (en niños). [18]
Trastorno del desarrollo neuroconductual
La complicación más común en pacientes con NF-1 es la discapacidad cognitiva y de aprendizaje. Se ha demostrado que estos problemas cognitivos están presentes en aproximadamente el 90% de los niños y adultos con NF-1 y tienen efectos significativos en su escolarización y vida cotidiana. [19] Se ha demostrado que estos problemas cognitivos son estables hasta la edad adulta, principalmente entre los 20 y los 30 años, y no empeoran a diferencia de algunos de los otros síntomas físicos de la NF-1. [20] Los problemas cognitivos más comunes son los de percepción, funcionamiento ejecutivo y atención. Los trastornos incluyen:
Aproximadamente el 42% de los niños con NF-1 tienen síntomas de autismo , de los cuales el 36,78% son casos graves, el 33,33% casos leves a moderados y el 29,89% tienen síntomas de autismo y TDAH. [21]
La afectación neurológica primaria en la NF-1 es del sistema nervioso periférico y secundariamente del sistema nervioso central. La schwannomatosis es una enfermedad rara definida por la presencia de múltiples tumores benignos de los nervios que frecuentemente son muy dolorosos. Además del dolor, la debilidad es un problema común. Los síntomas generalmente comienzan en la juventud o en la mediana edad. [ cita necesaria ]
Neuropatía periférica
Neurofibroma
Un neurofibroma es una lesión del sistema nervioso periférico. Su linaje celular es incierto y puede derivar de células de Schwann , otras líneas celulares perineurales o fibroblastos . Los neurofibromas pueden surgir esporádicamente o en asociación con NF-1.
Las condiciones de neurofibroma son progresivas e incluyen:
Neurofibroma plexiforme : a menudo congénito. Las lesiones están compuestas de láminas de tejido neurofibromatoso que pueden infiltrarse y recubrir nervios, vasos sanguíneos y otras estructuras vitales importantes. Estas lesiones son difíciles y, a veces, imposibles de resecar de forma rutinaria sin causar ningún daño significativo a los nervios y tejidos circundantes.
Schwannomas , tumores de la vaina de los nervios periféricos que se observan con mayor frecuencia en la NF-1. La principal distinción entre un schwannoma y un neurofibroma solitario es que un schwannoma se puede resecar respetando el nervio subyacente, mientras que la resección de un neurofibroma requiere el sacrificio del nervio subyacente.
Neurofibroma de raíz nerviosa.
Los huesos, especialmente las costillas, pueden desarrollar erosiones crónicas (hoyos) debido a la presión constante del neurofibroma o schwannoma adyacente. De manera similar, el agujero neural de la columna puede ensancharse debido a la presencia de un neurofibroma o schwannoma de la raíz nerviosa. Es posible que se necesite cirugía cuando los tumores relacionados con la NF-1 comprimen órganos u otras estructuras.
Tumor de la vaina nerviosa
Imagen de resonancia magnética que muestra un tumor maligno de la vaina del nervio periférico en la tibia izquierda en neurofibromatosis tipo 1
Ocurrencia . Se han informado ataques epilépticos en hasta el 7% de los pacientes con NF-1 . [24]
Diagnóstico . Electroencefalografía, resonancia magnética, tomografía computarizada, tomografía computarizada por emisión de fotón único y tomografía por emisión de positrones.
Etiología . Por tumores cerebrales, malformación cortical, esclerosis temporal mesial.
Terapia . La terapia farmacológica (57% susceptible) no fue resistente (29%).
Tumores gliales
Por vía intracraneal, los pacientes con NF-1 tienen predisposición a desarrollar tumores gliales del sistema nervioso central, principalmente gliomas del nervio óptico y ceguera asociada. [25]
Mielina focalmente degenerativa
Otra manifestación de NF-1 en el SNC es el llamado "objeto brillante no identificado" o UBO, que es una lesión que tiene una señal aumentada en una secuencia ponderada en T2 de un examen de imágenes por resonancia magnética del cerebro. Estos UBO se encuentran típicamente en el pedúnculo cerebral , la protuberancia, el mesencéfalo, el globo pálido, el tálamo y las radiaciones ópticas. Su identidad exacta sigue siendo un misterio, ya que desaparecen con el tiempo (normalmente, a los 16 años) y, por lo general, no se les realiza una biopsia ni una resección. Pueden representar una porción de mielina focalmente degenerativa . [ cita necesaria ]
ectasia dural
Dentro del SNC, la NF-1 se manifiesta como una debilidad de la duramadre , que es la cubierta dura del cerebro y la columna. La debilidad de la duramadre conduce a un agrandamiento focal debido a la exposición crónica a las presiones de pulsación del LCR y típicamente se presenta como parestesia o pérdida de la función motora o sensorial. [10] Se ha demostrado que la ectasia dural ocurre cerca de neurofibromas plexiformes que pueden ser infiltrativos y provocar un debilitamiento de la duramadre. [26]
La acetazolamida se ha mostrado prometedora como tratamiento para esta afección y, en muy pocos casos, la ectasia dural requiere cirugía. [26]
Salud mental
Las personas con NF1 tienen un mayor riesgo de experimentar dificultades sociales y emocionales como; ansiedad, depresión, baja autoestima y/o imagen corporal, retraimiento social, dificultad para establecer relaciones interpersonales, problemas de conducta y dificultades en la escuela. [27] Las personas con NF1 tienen muchas más probabilidades de experimentar pensamientos suicidas que la población general. Un estudio encontró que el 45% de las personas con NF tenían pensamientos suicidas en comparación con el 10% de un grupo de control sano. [28] Otro estudio encontró que el 46,5% de las personas con NF1 tenían al menos un diagnóstico de comorbilidad psiquiátrica. [29]
Neurodivergencia
Los niños y adultos con NF-1 a menudo tienen autismo y/o TDAH .
Entre el 30 y el 50 % de las personas con NF1 también cumplen los criterios de diagnóstico del TDAH [30]
Los niños diagnosticados con NF-1 pueden experimentar una pubertad retrasada o precoz. Estudios recientes han correlacionado la pubertad precoz en individuos con NF-1 con la presencia de tumores de la vía óptica. [32] Además, se ha demostrado que la altura de los niños afectados por NF-1 aumenta normalmente hasta la pubertad, después de lo cual los aumentos de altura disminuyen en comparación con sus contrapartes sanas. [32] Esto eventualmente causa una estatura más baja de lo esperado en personas con NF-1.
Mortalidad . El tumor maligno de la vaina nerviosa fue la principal causa de muerte (60%) en un estudio de 1895 pacientes con NF-1 de Francia en el período 1980-2006, lo que indicó un exceso de mortalidad en los pacientes con NF-1 en comparación con la población general. [35] La causa de la muerte estuvo disponible para 58 (86,6%) pacientes. El estudio encontró que se produjo un exceso de mortalidad entre pacientes de 10 a 40 años. Se encontró un exceso de mortalidad significativo tanto en hombres como en mujeres.
Cáncer de mama
Las personas a las que se les asignó NF al nacer como mujeres también tienen un riesgo cinco veces mayor de cáncer de mama y pueden tener una mayor mortalidad relacionada con el cáncer de mama. La mediana de supervivencia del cáncer de mama en personas con NF fue de 5 años frente a la mediana de supervivencia informada de más de 20 años en la población general utilizando la base de datos SEER. [36] [37]
En 1989, mediante análisis de ligamiento y cruce, la neurofibromina se localizó en el cromosoma 17. [41] Se localizó en el brazo largo del cromosoma 17 por casualidad cuando los investigadores descubrieron intercambios cromosómicos entre el cromosoma 17 con los cromosomas 1 y 22. [ 41 ] El intercambio de material genético probablemente causó una mutación en el gen de la neurofibromina, lo que condujo al fenotipo NF1. Dos tipos de microdeleción recurrentes con puntos de interrupción de microdeleción ubicados en regiones parálogas que flanquean NF1 (NF1-REP-a proximal y NF1-REP-c distal para la microdeleción tipo 1 de 1,4 Mb, y SUZ12 y SUZ12P para la microdeleción tipo 2 de 1,2 Mb), se encuentran en la mayoría de los casos. [42]
Estructura
Pronto se secuenció el gen de la neurofibromina y se descubrió que tenía una longitud de 350.000 pares de bases. [43] Sin embargo, la proteína tiene 2818 aminoácidos de largo, lo que lleva al concepto de variantes de empalme. [44] Por ejemplo, los exones 9a, 23a y 48a se expresan en las neuronas del prosencéfalo, los tejidos musculares y las neuronas adultas, respectivamente. [44]
Los estudios de homología han demostrado que la neurofibromina es un 30% similar a las proteínas de la familia de proteínas activadoras de GTPasa (GAP). [43] Esta secuencia homóloga se encuentra en la porción central de la neurofibromina y, al ser similar a la familia GAP, se reconoce como un regulador negativo de la quinasa Ras . [45]
Además, al ser una proteína tan grande, se han identificado dominios más activos de la proteína. Uno de esos dominios interactúa con la proteína adenilil ciclasa , [46] y un segundo con la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina . [47] En conjunto, probablemente con dominios aún por descubrir, la neurofibromina regula muchas de las vías responsables de la proliferación celular hiperactiva, los trastornos del aprendizaje, los defectos esqueléticos y desempeña un papel en el desarrollo neuronal. [48]
Herencia y mutación espontánea.
La NF-1 se hereda de forma autosómica dominante , aunque también puede surgir por mutación espontánea.
El gen mutante se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante, pero hasta el 50% de los casos de NF-1 surgen debido a una mutación espontánea . La incidencia de NF-1 es aproximadamente de 1 en 3500 nacidos vivos. [49]
Si bien la presencia de NF-1 se puede identificar mediante pruebas prenatales, es imposible determinar la gravedad con la que se expresará la afección. [51]
Las personas con NF-1 tienen un 50% de posibilidades de transmitir el trastorno a su descendencia, pero las personas pueden tener un hijo con NF-1 cuando ellas mismas no padecen la afección. Esto es causado por una mutación espontánea .
Pruebas posnatales
Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han creado criterios específicos para el diagnóstico de NF-1. Se requieren dos de estas siete "características clínicas cardinales" para un diagnóstico positivo. [52] [53] Existe un diagrama de flujo práctico para distinguir entre NF1, NF2 y schwannomatosis. [54]
Seis o más manchas café con leche de más de 5 mm de diámetro máximo en individuos prepúberes y de más de 15 mm de diámetro máximo en individuos pospúberes. Tenga en cuenta que múltiples manchas café con leche por sí solas no son un diagnóstico definitivo de NF-1, ya que estas manchas pueden ser causadas por otras afecciones.
Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme
Una lesión ósea distintiva como la displasia esfenoidal o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos con o sin pseudoartrosis .
Un pariente de primer grado (padre, hermano o descendiente) con NF-1 según los criterios anteriores.
Tratamiento
El tratamiento para la NF1 es limitado y actualmente no existe cura. Se pueden recetar analgésicos para ayudar con el dolor. En algunos casos, los crecimientos se pueden extirpar quirúrgicamente o reducirse con radioterapia. Las opciones de tratamiento son limitadas, dada la tendencia de los tumores a volver a crecer después de la cirugía y su propensión a transformarse en tumores malignos después de la radiación. [55] Aunque la cirugía en estas áreas puede causar más lesiones a los nervios y problemas neurológicos adicionales. Siempre se deben considerar los beneficios de la cirugía frente a sus riesgos. Algunos tumores NF son inoperables.
Terapias con medicamentos
selumetinib
Selumetinib , es un fármaco producido por Astra Zeneca que se vende bajo la marca Koselugo y fue aprobado por la FDA en abril de 2020 [56] para el tratamiento de la NF-1 en la población pediátrica de dos o más años de edad. Es un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEKi) y está indicado para su uso en pacientes pediátricos sintomáticos y con neurofibromas plexiformes inoperables. [57] Sin embargo, este medicamento no es curativo y no es adecuado para todos los pacientes.
Los efectos secundarios de Selumetinib incluyen dolor de cabeza, náuseas/vómitos, dolor abdominal y otros problemas del tracto gastrointestinal , fatiga, dolor muscular, estreñimiento, paroniquia, así como piel seca y otros problemas de piel y cabello. [58] Los efectos secundarios pueden tener un impacto significativo en la vida de un paciente y pueden llevar a que alguien tenga que interrumpir el tratamiento.
En un ensayo abierto de fase 2 de selumetinib con 50 niños:
35 pacientes (70%) tuvieron una respuesta parcial confirmada, 28 de estos pacientes tuvieron una respuesta duradera (que duró ≥1 año)
Después de 1 año de tratamiento, la disminución media en las puntuaciones de intensidad del dolor tumoral informadas por los niños fue de 2 puntos, lo que se considera una mejora clínicamente significativa.
Pronóstico
La NF-1 es una afección progresiva y diversa, lo que hace que el pronóstico sea difícil de predecir. Las mutaciones del gen NF-1 manifiestan el trastorno de manera diferente incluso entre personas de la misma familia. Este fenómeno se llama expresividad variable . Por ejemplo, algunas personas casi no presentan síntomas, mientras que otras pueden tener una manifestación que es rápidamente más progresiva y puede provocar una discapacidad significativa y la muerte.
Para muchos pacientes con NF-1, una preocupación principal es la desfiguración causada por neurofibromas cutáneos/dérmicos, lesiones pigmentadas y anomalías ocasionales en las extremidades. Sin embargo, hay muchas complicaciones más graves causadas por la NF-1, como un mayor riesgo de cáncer; un neurofibroma plexiforme tiene una probabilidad del 10 al 15 % de convertirse en un MPNST (tumor maligno de la vaina del nervio periférico). Epidemiología Se estima que la NF-1 afecta a alrededor de 25.000 personas. gente en el Reino Unido . [59]
For many years it was thought Joseph Merrick, known as the Elephant Man, had suffered from neurofibromatosis type 1 (NF1). In 1986, geneticists Tibbles and Cohen demonstrated that Merrick was actually afflicted with Proteus syndrome, a much rarer condition.[60]
^- Source for main symptoms: "Neurofibromatosis". Mayo Clinic. 2021-01-21. - Image by
Mikael Häggström, MD, using source images by various authors.
^ a bKunc V, Venkatramani H, Sabapathy SR (May 2019). "Neurofibromatosis 1 Diagnosed in Mother Only after a Follow-up of Her Daughter". Indian Journal of Plastic Surgery. 52 (2): 260. doi:10.1055/s-0039-1693503. PMC 6785427. PMID 31602150.
^"About Neurofibromatosis – The University of Chicago Medicine". www.uchospitals.edu. Archived from the original on 2015-09-07. Retrieved 2015-10-27.
^Costa RM, Silva AJ (August 2002). "Molecular and cellular mechanisms underlying the cognitive deficits associated with neurofibromatosis 1". Journal of Child Neurology. 17 (8): 622–626, discussion 626–9, 626–51. doi:10.1177/088307380201700813. PMID 12403561. S2CID 20385802.
^"NF1 | Children's Tumor Foundation".
^Graphical abstract from: Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Berman Y, et al. (August 2021). "Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation". Genetics in Medicine. 23 (8): 1506–1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5. PMC 8354850. PMID 34012067. - "User License: Creative Commons Attribution (CC BY 4.0)"
^Viskochil D (2010). "Neurofibromatosis 1: Current Issues in Diagnosis, Therapy, and Patient Management" (PDF). Mountain States Genetic Foundation. Denver. Archived from the original (PDF) on 2015-11-06. Retrieved 2011-05-15.
^ Klesse L (2010). "Terapias actuales para la neurofibromatosis tipo 1" (PDF) . Fundación Genética de los Estados de las Montañas . Denver. Archivado desde el original (PDF) el 9 de marzo de 2012 . Consultado el 15 de mayo de 2011 .
^ Evans DG, Baser ME, McGaughran J, Sharif S, Howard E, Moran A (mayo de 2002). "Tumores malignos de la vaina del nervio periférico en neurofibromatosis 1". Revista de genética médica . 39 (5): 311–314. doi :10.1136/jmg.39.5.311. PMC 1735122 . PMID 12011145.
^ ab Mutua V, Mong'are N, Bundi B, von Csefalvay C, Oriko D, Kitunguu P (septiembre de 2021). "Parálisis repentina bilateral de miembros inferiores con ectasia dural en neurofibromatosis tipo 1: reporte de un caso". Medicina: informes de casos y protocolos de estudio . 2 (9): e0165. doi : 10.1097/MD9.0000000000000165 . ISSN 2691-3895.
^ abc Summers MA, Quinlan KG, Payne JM, Little DG, North KN, Schindeler A (junio de 2015). "Déficits motores y del músculo esquelético en la neurofibromatosis tipo 1". Revista de interacciones musculoesqueléticas y neuronales . 15 (2): 161-170. PMC 5133719 . PMID 26032208.
^ Cornett KM, North KN, Rose KJ, Burns J (agosto de 2015). "Debilidad muscular en niños con neurofibromatosis tipo 1". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 57 (8): 733–736. doi : 10.1111/dmcn.12777 . PMID 25913846. S2CID 38835893.
^ Sullivan K, El-Hoss J, Quinlan KG, Deo N, Garton F, Seto JT y col. (Marzo del 2014). "La NF1 es un regulador fundamental del desarrollo muscular y del metabolismo". Genética Molecular Humana . 23 (5): 1250-1259. doi :10.1093/hmg/ddt515. PMC 3954124 . PMID 24163128.
^ Stevenson DA, Allen S, Tidyman WE, Carey JC, Viskochil DH, Stevens A, et al. (Septiembre 2012). "Debilidad de los músculos periféricos en las rasopatías". Músculo y nervio . 46 (3): 394–399. doi :10.1002/mus.23324. PMID 22907230. S2CID 21120799.
^ Lakshmanan A, Bubna A, Sankarasubramaniam A, Veeraraghavan M, Rangarajan S, Sundaram M (2016). "Un estudio clínico de neurofibromatosis-1 en un centro de atención sanitaria terciaria en el sur de la India". Pigmento Internacional . 3 (2): 102. doi : 10.4103/2349-5847.196302 .
^ "Universidad de Ciencias de la Salud de Northwestern ~ Diagnóstico y discusión". www.nwhealth.edu . Archivado desde el original el 4 de marzo de 2016 . Consultado el 27 de octubre de 2015 .
^ Piersall, Linda, David H. Gutmann y Rosalie Ferner . Vivir con neurofibromatosis tipo 1: una guía para adultos . Nueva York, NY: Fundación Nacional de Neurofibromatosis, Inc. Imprimir.
^ Hyman SL, Shores A, North KN (octubre de 2005). "La naturaleza y frecuencia de los déficits cognitivos en niños con neurofibromatosis tipo 1". Neurología . 65 (7): 1037–1044. doi :10.1212/01.wnl.0000179303.72345.ce. PMID 16217056. S2CID 10198510.
^ Hyman SL, Gill DS, Shores EA, Steinberg A, Joy P, Gibikote SV, North KN (abril de 2003). "Historia natural de los déficits cognitivos y su relación con las hiperintensidades de T2 en la resonancia magnética en la NF1". Neurología . 60 (7): 1139-1145. doi :10.1212/01.WNL.0000055090.78351.C1. PMID 12682321. S2CID 26812237.
^ ab Garg S, Lehtonen A, Huson SM, Emsley R, Trump D, Evans DG, Green J (febrero de 2013). "Autismo y otras comorbilidades psiquiátricas en la neurofibromatosis tipo 1: evidencia de un estudio poblacional". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 55 (2): 139-145. doi : 10.1111/dmcn.12043 . PMID 23163236. S2CID 11781870.
^ Thompson HL, Viskochil DH, Stevenson DA, Chapman KL (febrero de 2010). "Características del habla y el lenguaje de niños con neurofibromatosis tipo 1". Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A. 152A (2): 284–290. doi :10.1002/ajmg.a.33235. PMID 20101681. S2CID 26650152.
^ van der Vaart T, van Woerden GM, Elgersma Y, de Zeeuw CI, Schonewille M (junio de 2011). "Déficits motores en ratones con neurofibromatosis tipo 1: el papel del cerebelo". Genes, cerebro y comportamiento . 10 (4): 404–409. doi : 10.1111/j.1601-183X.2011.00685.x . PMID 21352477. S2CID 19609654.
^ Vivarelli R, Grosso S, Calabrese F, Farnetani M, Di Bartolo R, Morgese G, Balestri P (mayo de 2003). "Epilepsia en neurofibromatosis 1". Revista de Neurología Infantil . 18 (5): 338–342. doi :10.1177/08830738030180050501. PMID 12822818. S2CID 39229702.
^ Listernick R, Carrow J, Gutmann DH (marzo de 1999). "Gliomas intracraneales en neurofibromatosis tipo 1". Revista Estadounidense de Genética Médica . 89 (1): 38–44. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19990326)89:1<38::aid-ajmg8>3.0.co;2-m. PMID 10469435.
^ ab Polster SP, Dougherty MC, Zeineddine HA, Lyne SB, Smith HL, MacKenzie C, et al. (mayo de 2020). "Ectasia dural en neurofibromatosis 1: serie de casos, tratamiento y revisión". Neurocirugía . 86 (5): 646–655. doi :10.1093/neuros/nyz244. PMID 31350851.
^ Cohen, Julie S.; Levy, Howard P.; Sloan, Jennifer; Daríotis, Jacinda; Biesecker, Barbara B. (noviembre de 2015). "Depresión entre adultos con neurofibromatosis tipo 1: prevalencia e impacto en la calidad de vida". Genética Clínica . 88 (5): 425–430. doi :10.1111/cge.12551. ISSN 0009-9163. PMC 4573679 . PMID 25534182.
^ Berardelli, Isabel; Maraone, Annalisa; Belvisi, Daniele; Pasquini, Massimo; Giustini, Sandra; Miraglia, Emanuele; Iacovino, Chiara; Pompili, Mauricio; Frascarelli, Mariana; Fabbrini, Giovanni (noviembre de 2021). "La importancia de la evaluación del riesgo de suicidio en pacientes afectados por neurofibromatosis". Revista Internacional de Psiquiatría en la Práctica Clínica . 25 (4): 350–355. doi :10.1080/13651501.2021.1921217. ISSN 1471-1788. PMID 34270353. S2CID 235999769.
^ Brar, Kanwarjeet S.; Trivedi, Chintan; Kaur, Navdeep; Adnan, Mahwish; Patel, Hiren; Ruega, Uzma; Qureshi, Mustafa; Mansuri, Zeeshan; Ibrahim, Aalamgeer; Zafar, Muhammad K. (3 de octubre de 2023). "Prevalencia de comorbilidades psiquiátricas en pacientes con neurofibromatosis". El compañero de atención primaria para los trastornos del SNC . 25 (5): 49254. doi : 10.4088/PCC.23m03514. ISSN 2155-7780. S2CID 263240202.
^ Miguel, Carmen Sílvia; Chaim-Avancini, Tiffany M; Silva, María Aparecida; Louzã, Mario Rodrigues (25 de marzo de 2015). "Neurofibromatosis tipo 1 y trastorno por déficit de atención con hiperactividad: un estudio de caso y revisión de la literatura". Enfermedades y tratamientos neuropsiquiátricos . 11 : 815–821. doi : 10.2147/NDT.S75038 . ISSN 1176-6328. PMC 4378869 . PMID 25848279.
^ Chisholm, Anita K.; Haebich, Kristina M.; Orgullo, Natalie A.; Walsh, Karin S.; Lami, Francesca; Ure, Alex; Maloof, Tiba; Brignell, Amanda; Rouel, Melissa; Granader, Yael; Maier, Alicia; Barton, Belinda; Darke, Hayley; Dabscheck, Gabriel; Anderson, Vicki A. (4 de enero de 2022). "Delineación del fenotipo autista en niños con neurofibromatosis tipo 1". Autismo molecular . 13 (1): 3. doi : 10.1186/s13229-021-00481-3 . ISSN 2040-2392. PMC 8729013 . PMID 34983638.
^ ab Virdis, R y col. "Trastornos del crecimiento y la pubertad en la neurofibromatosis tipo 1". Revista de endocrinología y metabolismo pediátricos: JPEM. 16 Suplemento 2 (2003): 289–292. Imprimir.
^ Korf BR (marzo de 1999). "Neurofibromas plexiformes". Revista Estadounidense de Genética Médica . 89 (1): 31–37. doi :10.1002/(sici)1096-8628(19990326)89:1<31::aid-ajmg7>3.0.co;2-w. PMID 10469434.
^ Matsui I, Tanimura M, Kobayashi N, Sawada T, Nagahara N, Akatsuka J (noviembre de 1993). "Neurofibromatosis tipo 1 y cáncer infantil". Cáncer . 72 (9): 2746–2754. doi : 10.1002/1097-0142(19931101)72:9<2746::AID-CNCR2820720936>3.0.CO;2-W . PMID 8402499.
^ Duong TA, Sbidian E, Valeyrie-Allanore L, Vialette C, Ferkal S, Hadj-Rabia S, et al. (mayo de 2011). "Mortalidad asociada a la neurofibromatosis 1: un estudio de cohorte de 1895 pacientes en 1980-2006 en Francia". Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 6 : 18. doi : 10.1186/1750-1172-6-18 . PMC 3095535 . PMID 21542925.
^ Suarez-Kelly LP, Yu L, Kline D, Schneider EB, Agnese DM, Carson WE (25 de marzo de 2019). "Aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres con neurofibromatosis tipo 1: un metanálisis y revisión sistemática de la literatura". Cáncer hereditario en la práctica clínica . 17 (1): 12. doi : 10.1186/s13053-019-0110-z . PMC 6434896 . PMID 30962859.
^ "Revisión de estadísticas sobre el cáncer, 1975-2012". Revisión de estadísticas de cáncer SEER . Consultado el 15 de noviembre de 2023 .
^ Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM y otros. (Julio de 1990). "Gen de neurofibromatosis tipo 1: identificación de una transcripción grande interrumpida en tres pacientes con NF1". Ciencia . 249 (4965): 181–186. Código Bib : 1990 Ciencia... 249.. 181W. doi : 10.1126/ciencia.2134734. PMID 2134734.
^ "Descripción e índice de página del gen humano NF1 (uc002hgf.1)"
^ ab Goldberg NS, Collins FS (noviembre de 1991). "La búsqueda del gen de la neurofibromatosis". Archivos de Dermatología . 127 (11): 1705-1707. doi :10.1001/archderm.1991.01680100105014. PMID 1952978.
^ Pasmant E, Sabbagh A, Spurlock G, Laurendeau I, Grillo E, Hamel MJ y col. (junio de 2010). "Microdeleciones de NF1 en neurofibromatosis tipo 1: del genotipo al fenotipo". Mutación humana . 31 (6): E1506–E1518. doi : 10.1002/humu.21271 . PMID 20513137. S2CID 24525378.
^ ab Marchuk DA, Saulino AM, Tavakkol R, Swaroop M, Wallace MR, Andersen LB, et al. (Diciembre de 1991). "Clonación de ADNc del gen de la neurofibromatosis tipo 1: secuencia completa del producto del gen NF1". Genómica . 11 (4): 931–940. doi :10.1016/0888-7543(91)90017-9. hdl : 2027.42/29018 . PMID 1783401.
^ ab Gutmann DH, Giovannini M (2002). "Modelos de ratón de neurofibromatosis 1 y 2". Neoplasia . 4 (4): 279–290. doi :10.1038/sj.neo.7900249. PMC 1531708 . PMID 12082543.
^ Feldkamp MM, Angelov L, Guha A (febrero de 1999). "Tumores de nervios periféricos con neurofibromatosis tipo 1: activación aberrante de la vía Ras". Neurología Quirúrgica . 51 (2): 211–218. doi :10.1016/S0090-3019(97)00356-X. PMID 10029430.
^ Hannan F, Ho I, Tong JJ, Zhu Y, Nurnberg P, Zhong Y (abril de 2006). "Efecto de las mutaciones de la neurofibromatosis tipo I en una nueva vía para la activación de la adenilil ciclasa que requiere neurofibromina y Ras". Genética Molecular Humana . 15 (7): 1087–1098. doi :10.1093/hmg/ddl023. PMC 1866217 . PMID 16513807.
^ Ozawa T, Araki N, Yunoue S, Tokuo H, Feng L, Patrakitkomjorn S, et al. (noviembre de 2005). "La neurofibromina, producto del gen de la neurofibromatosis tipo 1, mejora la motilidad celular al regular la dinámica de los filamentos de actina a través de la vía Rho-ROCK-LIMK2-cofilina". La Revista de Química Biológica . 280 (47): 39524–39533. doi : 10.1074/jbc.M503707200 . PMID 16169856.
^ Le LQ, Parada LF (julio de 2007). "Microambiente tumoral y neurofibromatosis tipo I: conectando las GAP". Oncogén . 26 (32): 4609–4616. doi : 10.1038/sj.onc.1210261. PMC 2760340 . PMID 17297459.
^ Blackburn-Starzan A (9 de junio de 2008). "Una pareja británica detecta con éxito un trastorno genético mediante el PGD financiado por el NHS". BioNoticias . Archivado desde el original el 30 de marzo de 2016 . Consultado el 16 de mayo de 2011 .
^ "Acerca de la neurofibromatosis". Genoma.gov . Consultado el 5 de marzo de 2020 .
^ "Neurofibromatosis: declaración de la conferencia". Archivos de Neurología . 45 (5): 575. 1 de mayo de 1988. doi :10.1001/archneur.1988.00520290115023.
^ Huson SM, Hughes RA (1994). Las neurofibromatosis: una descripción patogénica y clínica . Londres: Chapman & Hall. 1.3.2:9. ISBN978-0-412-38920-7.
^ Rodrigues LO, Batista PB, Goloni-Bertollo EM, de Souza-Costa D, Eliam L, Eliam M, et al. (Marzo del 2014). "Neurofibromatosis: parte 1 - diagnóstico y diagnóstico diferencial". Arquivos de Neuropsiquiatria . 72 (3): 241–250. doi : 10.1590/0004-282X20130241 . PMID 24676443.
^ Coltin H, Perreault S, Larouche V, Black K, Wilson B, Vanan MI y col. (agosto de 2022). "Selumetinib para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables en niños con neurofibromatosis tipo 1: una serie de casos nacionales del mundo real". Sangre y cáncer pediátricos . 69 (8): e29633. doi :10.1002/pbc.29633. PMID 35289492. S2CID 247453317.
^ Oficina del Comisionado (10 de abril de 2020). "La FDA aprueba la primera terapia para niños con enfermedades raras debilitantes y desfigurantes". FDA . Consultado el 21 de junio de 2020 .
^ Productos farmacéuticos AstraZeneca LP. Koselugo (Selumetinib) [prospecto]. Sitio web de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213756s000lbl.pdf. Consultado el 21 de junio de 2020.
^ "KOSELUGO- cápsula de selumetinib". Medicina diaria . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 15 de noviembre de 2023 .
^ Ashton R, Crawford H, Morrison P, McKee S, Huson S (2012). "Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una guía para adultos y familias" (PDF) . Tumores nerviosos Reino Unido . Consultado el 27 de abril de 2021 .
^ Legendre, Claire-Marie; Charpentier-Côté, Catherine; Drouin, Régen; Bouffard, Chantal (1 de enero de 2011). "Neurofibromatosis tipo 1: identificación errónea persistente de la enfermedad del" hombre elefante "". La Revista de la Junta Estadounidense de Medicina Familiar . 24 (1): 112-114. doi : 10.3122/jabfm.2011.01.100219 . ISSN 1557-2625. PMID 21209351.
