Un neurofibroma es un tumor benigno de la vaina nerviosa en el sistema nervioso periférico . En el 90% de los casos, se encuentran como tumores independientes ( neurofibroma solitario , tumor solitario de la vaina nerviosa [1] o neurofibroma esporádico [1] ), mientras que el resto se encuentran en personas con neurofibromatosis tipo I (NF1), una enfermedad genética autosómica dominante hereditaria . Pueden dar lugar a una variedad de síntomas que van desde desfiguración física y dolor hasta discapacidad cognitiva.
Los neurofibromas surgen de células de Schwann de tipo no mielinizante que presentan una inactivación bialélica del gen NF1 que codifica la proteína neurofibromina . [2] Esta proteína es responsable de regular la vía de señalización del crecimiento celular mediada por RAS . A diferencia de los schwannomas , otro tipo de tumor que surge de las células de Schwann, los neurofibromas incorporan muchos tipos adicionales de células y elementos estructurales además de las células de Schwann, lo que dificulta la identificación y comprensión de todos los mecanismos a través de los cuales se originan y se desarrollan. [3]
Los neurofibromas se han subdividido en dos grandes categorías: dérmicos y plexiformes. Los neurofibromas dérmicos están asociados a un solo nervio periférico, mientras que los neurofibromas plexiformes están asociados a múltiples haces nerviosos. Según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud, los neurofibromas dérmicos y plexiformes son tumores de grado I. Los neurofibromas plexiformes son más difíciles de tratar y pueden transformarse en tumores malignos. Los neurofibromas dérmicos no se vuelven malignos. [ cita requerida ]
Los neurofibromas dérmicos (a veces denominados neurofibromas cutáneos) se originan en los nervios de la piel . Se distinguen tres tipos: [4]
Los neurofibromas dérmicos suelen aparecer en la adolescencia y suelen estar asociados al inicio de la pubertad. En las personas con neurofibromatosis tipo I, tienden a seguir aumentando en número y tamaño durante la edad adulta, aunque existen límites en cuanto a su tamaño y los casos progresan a un ritmo muy variable. [ cita requerida ]
Los neurofibromas dérmicos pueden provocar escozor, picazón, dolor y desfiguración. [ cita requerida ]
No se ha encontrado evidencia de transformación maligna . [2]
Los neurofibromas plexiformes pueden crecer a partir de nervios de la piel o de haces de nervios más internos, y pueden ser muy grandes (con una masa de decenas de kilogramos). [5] Los neurofibromas plexiformes internos son muy difíciles de extirpar por completo porque se extienden a través de múltiples capas de tejido y el intento dañaría el tejido o los órganos sanos. [ cita requerida ]
Los neurofibromas plexiformes aparecen más temprano en la vida y se cree que son defectos congénitos. [4]
El neurofibroma plexiforme puede causar desfiguración, déficits neurológicos y otros déficits clínicos. [ cita requerida ]
Los neurofibromas plexiformes tienen el potencial de causar complicaciones clínicas graves si aparecen en ciertas áreas. [6]
Aproximadamente el 10% de los neurofibromas plexiformes experimentan una transformación en un tumor maligno de la vaina del nervio periférico . [7] El neurofibroma plexiforme es un precursor conocido de MPNST en pacientes con NF1. [8] La formación de cánceres malignos a partir de neurofibromas está asociada con la pérdida de expresión del gen CDKN2A o TP53 en células de Schwann no mielinizantes que también exhiben inactivación bialélica del gen NF1 .
En esta sección se analiza la tumorigénesis del neurofibroma en términos de genética , señalización celular , histología y ciclo celular .
El gen NF1 está compuesto de 60 exones que abarcan 350 kb de datos genómicos y se asigna a la región cromosómica 17qll.2 . [9] Este gen codifica la neurofibromina, que es una gran proteína citoplasmática de 220-250 KDa que se compone de 2.818 aminoácidos con tres exones empalmados alternativamente (9a, 23a y 48a) en el gen codificante. La parte funcional de la neurofibromina es una GAP o proteína activadora de GTPasa. GAP acelera la conversión del RAS activo unido a GTP a su forma inactiva unida a GDP, inactivando RAS y reduciendo la señalización de crecimiento mediada por RAS. La pérdida del control de RAS conduce a una mayor actividad de otras vías de señalización, incluidas RAF , ERK1/2 , PI3K , PAK y la quinasa mTOR-S6 . Esta mayor actividad de las vías RAS descendentes podría funcionar en conjunto para aumentar el crecimiento y la supervivencia celular. [10] Los genes que codifican proteínas que regulan el crecimiento celular, como NF1 y TP53 , se conocen como genes supresores de tumores . La neurofibromina tiene otras propiedades reguladoras del crecimiento además de su capacidad para regular la actividad RAS, pero estas otras funciones son poco conocidas en este momento. [11]
Existen dos tipos de células de Schwann : mielinizantes y no mielinizantes. Mientras que las células de Schwann mielinizantes cubren con mielina axones del sistema nervioso periférico (SNP) de gran diámetro (>1 micrómetro) , las células de Schwann no mielinizantes encapsulan axones del SNP de diámetro pequeño con sus prolongaciones citoplasmáticas. Las células de Schwann no mielinizantes son el elemento neoplásico de los neurofibromas. Este conglomerado de células de Schwann no mielinizantes y axones se denomina haz de Remak . [ cita requerida ]
Si bien las células de Schwann no mielinizadas son el origen de los neurofibromas, las mutaciones que las hacen susceptibles a esta transformación ocurren en los precursores de las células de Schwann durante el desarrollo temprano de los nervios. Las células de Schwann no mielinizadas mutadas no forman haces de Remak normales, sino que no logran rodear ni segregar adecuadamente los axones diana. Se desconoce en este momento por qué, si ambos tipos de células de Schwann presentan una inactivación bilálica del gen NF1, solo la variedad no mielinizada da lugar a los neurofibromas. [12]
Los neurofibromas surgen de células de Schwann no mielinizadas que solo expresan la versión inactiva del gen NF1, lo que conduce a una pérdida completa de la expresión de la neurofibromina funcional . Si bien se puede heredar un alelo defectuoso, debe producirse una pérdida de heterocigosidad (LOH) antes de que se pueda formar un neurofibroma; esto se denomina "hipótesis de los dos impactos". Esta LOH se produce por los mismos mecanismos, como el daño oxidativo del ADN , que causa mutaciones en otras células. [ cita requerida ]
Una vez que una célula de Schwann no mielinizada ha sufrido la inactivación de sus genes NF1, comienza a proliferar rápidamente. Esta condición se llama hiperplasia , que es el crecimiento celular más allá de lo que se ve normalmente. Sin embargo, a pesar del aumento en el número de células de Schwann no mielinizadas, todavía no hay neurofibroma. Para que el neurofibroma se desarrolle, las células que son heterocigotas para el gen NF1 deben ser reclutadas al sitio. Se ha planteado la hipótesis de que las células de Schwann no mielinizadas proliferantes secretan quimioatrayentes como el ligando KIT y factores angiogénicos como el factor de crecimiento de unión a heparina midkine . Estas sustancias químicas promueven la migración de diferentes tipos de células que son heterocigotas para el gen NF1 hacia las lesiones hiperplásicas creadas por las células de Schwann no mielinizadas. Estos tipos de células incluyen fibroblastos , células perineurales , células endoteliales y mastocitos . Los mastocitos secretan entonces mitógenos o factores de supervivencia que alteran el microambiente del tumor en desarrollo y dan lugar a la formación de neurofibroma. [ cita requerida ]
Los neurofibromas dérmicos y plexiformes difieren en etapas posteriores del desarrollo, pero los detalles no están claros en este momento. [10]
Los neurofibromas dérmicos pueden tener de 2 a 20 mm de diámetro, son blandos, flácidos y de color blanco rosado, y con frecuencia este tumor blando y pequeño puede invaginarse, como a través de un anillo en la piel, mediante presión con el dedo, una maniobra llamada "button-holing". [14] : 619
Se puede utilizar un análisis de sangre para detectar la actividad inhibidora de la proteína del melanoma para detectar la presencia de neurofibromas. [15] [16]
Una biopsia se puede utilizar para el diagnóstico histopatológico .
Los neurofibromas dérmicos generalmente no se extirpan quirúrgicamente, a menos que sean dolorosos o desfigurantes, porque generalmente hay muchos y no son peligrosos.
Los láseres de CO2 se han utilizado para eliminar los neurofibromas dérmicos. En un artículo titulado Hypertrophic Scars After Therapy with CO2 Laser for Treatment of Multiple Cutaneous Neurofibromas (Cicatrices hipertróficas después de la terapia con láser de CO2 para el tratamiento de neurofibromas cutáneos múltiples), Ostertag et al. afirmaron lo siguiente sobre el tratamiento con láser: "La desfiguración cosmética es la cuestión más importante en la decisión de tratar los síntomas cutáneos de la neurofibromatosis. El tratamiento de pacientes con neurofibromas extensos con un láser de CO2 sigue siendo la mejor opción. Sin embargo, se recomienda encarecidamente que se realice un tratamiento de prueba para evaluar la eficacia del procedimiento y si la cicatriz desarrollada es una compensación aceptable". [17]
A partir de 2002, la principal opción de tratamiento para el neurofibroma plexiforme era la cirugía . [18]
La extirpación de los neurofibromas plexiformes es difícil porque pueden ser grandes y atravesar los límites de los tejidos. Sin embargo, además del dolor, a veces se extirpan los neurofibromas plexiformes debido a la posibilidad de transformación maligna .
Los siguientes ejemplos muestran que los neurofibromas plexiformes pueden formarse en cualquier lugar y pueden dificultar la resección quirúrgica:
Una vez que un neurofibroma plexiforme ha sufrido una transformación maligna, se puede utilizar radioterapia y quimioterapia como tratamiento. Sin embargo, la radioterapia no suele utilizarse como tratamiento para los neurofibromas plexiformes debido a la preocupación de que podría promover la transformación maligna. Incluso se ha documentado un caso de un schwannoma inducido a partir de un neurofibroma debido a la radioterapia. [22]
Los inhibidores de la ECA se han propuesto como un nuevo tratamiento para los neurofibromas. Los inhibidores de la ECA se utilizan actualmente para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva, para evitar la remodelación y el reinfarto después de un infarto de miocardio y para mejorar la nefropatía diabética y otras enfermedades renales. Los inhibidores de la ECA actúan regulando indirectamente la TGF-beta , que es un factor de crecimiento que se ha demostrado que influye en el desarrollo de tumores. [23]
La pirfenidona inhibe el crecimiento de fibroblastos . Los estudios no mostraron ninguna mejora con respecto a los controles.
Tipifarnib (también conocido como fármaco R115777) inhibe la activación de RAS. Este fármaco es un inhibidor de la farnesiltransferasa que inhibe la quinasa Ras en un paso de modificación postraduccional antes de que la vía de la quinasa se vuelva hiperactiva. Pasó con éxito los ensayos clínicos de fase uno, pero se suspendió (NCT00029354) en la fase dos después de no mostrar ninguna mejora con respecto a los controles. [24] [25]
Las numerosas terapias farmacológicas que se están estudiando para los neurofibromas [26] [27] se encuentran en diversas etapas de investigación; se necesitará más tiempo para determinar si son opciones viables para el tratamiento de los neurofibromas.
Se está estudiando sirolimus , un compuesto que inhibe la señalización de mTOR , para tratar los neurofibromas plexiformes. [28] [29]
Se estudió la combinación de erlotinib con sirolimus para tratar gliomas de bajo grado . [30]
Las primeras investigaciones han demostrado el potencial de utilizar las propiedades bloqueadoras de la tirosina quinasa c-kit del imatinib para tratar los neurofibromas plexiformes. [31] [32] [33]
Se está estudiando el peginterferón alfa-2b para tratar los neurofibromas plexiformes. [34] [35] [36] [37]
Se está estudiando el sorafenib para el tratamiento del neurofibroma plexiforme irresecable y los astrocitomas de bajo grado . [38] [39] [40]
In vitro , tranilast inhibe el crecimiento de células de neurofibroma. [41]
La terapia génica para el gen de la neurofibromina 1 representa la solución definitiva para prevenir el conjunto de enfermedades que son provocadas por la mutación. [42] [43] Hasta 2006, la terapia para los tumores NF1 no se había probado debido a la falta de un modelo tumoral NF1 apropiado. [44]
