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Midkine

Midkine (MK o MDK), también conocida como factor 2 promotor del crecimiento de neuritas (NEGF2), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MDK . [5]

Midkine es un factor de crecimiento básico de bajo peso molecular que se une a la heparina y forma una familia con la pleiotrofina (NEGF1, 46% homólogo con MK). Es una proteína no glicosilada, compuesta por dos dominios sostenidos por puentes disulfuro . Es un producto genético sensible al ácido retinoico importante desde el punto de vista del desarrollo , fuertemente inducido durante la mitad de la gestación, de ahí el nombre de cine media . Restringido principalmente a ciertos tejidos en el adulto normal, está fuertemente inducido durante la oncogénesis , la inflamación y la reparación de tejidos.

MK es pleiotrópico , capaz de ejercer actividades como proliferación celular , migración celular , angiogénesis y fibrinólisis . Su receptor se considera un complejo molecular que contiene tirosina fosfatasa zeta de tipo receptor ( PTPζ ), proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP1 ), leucemia quinasa anaplásica ( ALK ) y sindecanos . [6]

Papel en el cáncer

MK parece mejorar las actividades angiogénicas y proliferativas de las células cancerosas. [7] Se ha descubierto que la expresión de MK (expresión de ARNm y proteínas) está elevada en múltiples tipos de cáncer, como neuroblastoma , glioblastoma , tumores de Wilms , carcinomas papilares de tiroides , [7] colorrectal, hígado, ovario, vejiga, mama. , cánceres de pulmón, esófago, estómago y próstata . [8] La MK sérica en individuos normales suele ser inferior a 0,5-0,6 ng/ml, mientras que los pacientes con estas neoplasias malignas tienen niveles mucho más altos que esto. En algunos casos, estos niveles elevados de MK también indican un peor pronóstico de la enfermedad, como en el neuroblastoma, el glioblastoma y los carcinomas de vejiga. [9] En el neuroblastoma, por ejemplo, los niveles de MK se elevan aproximadamente tres veces más que en la etapa 4 del cáncer (una de las etapas finales) que en la etapa 1. [9]

En el neuroblastoma, se ha descubierto que MK está sobreexpresada en las células cancerosas que son resistentes a los fármacos quimioterapéuticos. [10] [11] La resistencia a la quimioterapia parece ser reversible mediante la administración de fármacos de quimiorresensibilización, como el verapamilo, [12] que no actúa a través de la alteración de MK, sino inhibiendo la bomba de glicoproteína P que exporta citotoxinas fuera de las células. [13] Dado que los fármacos quimioterapéuticos son citotóxicos, los fármacos administrados también son exportados por esta bomba, lo que hace que la quimioterapia sea ineficaz. [13] Se ha descubierto que cuando las células de neuroblastoma que son resistentes a la quimioterapia se cultivan en cocultivo con células de tipo salvaje (WT), o células sensibles a la quimioterapia, la resistencia a la quimioterapia se confiere a las células de tipo salvaje, y por lo tanto, no se produce muerte celular ni senescencia en ninguno de los tipos de células, [10] a pesar del tratamiento quimioterapéutico. MK ha sido identificado como uno de los factores que "transfiere" esta quimiorresistencia de las células resistentes a las células WT. [11]

MK es una proteína secretada y, por lo tanto, se encuentra en el microambiente (medio) de las células de neuroblastoma resistentes. [11] Después de experimentos de cocultivo y la determinación de que MK era uno de los factores que confería quimiorresistencia al tipo de célula salvaje no resistente, [11] el gen de MK se transfectó en células WT para determinar si MK estuviera sobreexpresado en las propias células WT, las células se volverían resistentes a la quimioterapia independientemente de la influencia de las células resistentes. Las pruebas confirmaron además que la MK aumentó específicamente la resistencia a la quimioterapia en las células WT-MK transfectadas frente a las células WT normales, lo que confirma las propiedades quimiorresistentes específicas de la MK. [10]

Además, se estudió el mecanismo de dicha actividad antiapoptótica (antimuerte celular), específicamente utilizando el quimioterapéutico doxorrubicina (adriamicina) en células de osteosarcoma (Saos2). [10] La doxorrubicina actúa poniendo las células cancerosas rampantes en un estado senescente. MK, en células transfectadas con WT-MK versus células WT, pareció activar PKB (Akt), mTOR y la proteína Bad, mientras inactivaba la caspasa-3. [10] PKB, mTOR y Bad son elementos asociados con la vía de supervivencia del ciclo celular, mientras que la caspasa-3 es importante en la vía apoptótica (muerte celular). [10] Esto indica que MK hizo que las células iniciaran la vía de supervivencia (a través de PKB, mTOR y activación Bad) e inhibieran la vía senescente o apoptótica (mediante la inhibición de la caspasa-3) [10] fomentando la quimiorresistencia observada en las células resistentes y en los experimentos de cocultivo. La activación e inhibición de estos factores particulares claramente mantiene la calidad inmortal inherente a las células cancerosas y específicamente a los tipos de células resistentes. Sin embargo, Stat-3, que es otro factor de la vía de supervivencia, no parece tener ningún cambio en la activación entre las células de tipo salvaje y las células WT transfectadas con MK, [10] como se creía inicialmente en un estudio anterior. [11]

La MK puede potencialmente ser un objetivo indirecto como tratamiento contra el cáncer como resultado de sus propiedades de proliferación cancerosa. [14] Se han creado medicamentos llamados aptámeros anticancerígenos para inhibir las proteínas implicadas en la "activación" de las células cancerosas de MK. Específicamente, la proteína nucleolina de la matriz extracelular (ECM) ha sido atacada con un aptámero que se uniría a la nucleolina y evitaría que MK sea transportada a los núcleos de las células cancerosas, evitando que la proteína mejore las propiedades cancerosas de la célula. [14] Miyakawa et al. han establecido con éxito el método para preparar los aptámeros de ARN específicos de MDK [15] mediante el uso de midquina recombinante [16] y pleiotrofina . [17]

Mdk también es un antígeno tumoral capaz de inducir respuestas de células T CD8 y CD4 (Kerzerho et al . 2010 Journal of Immunology). [18]

infección por VIH

Midkine se une a la nucleolina de la superficie celular como un receptor de baja afinidad. Esta unión puede inhibir la infección por VIH. [19]

Trivialidades

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000110492 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000027239 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kaname T, Kuwano A, Murano I, Uehara K, Muramatsu T, Kajii T (agosto de 1993). "El gen Midkine (MDK), un gen para la diferenciación prenatal y la neurorregulación, se asigna a la banda 11p11.2 mediante hibridación fluorescente in situ". Genómica . 17 (2): 514–5. doi :10.1006/geno.1993.1359. PMID  8406506.
  6. ^ Muramatsu Takashi (1 de septiembre de 2002). "Midkine y pleiotrofina: dos proteínas relacionadas implicadas en el desarrollo, la supervivencia, la inflamación y la tumorigénesis". J. Bioquímica . 132 (3): 359–71. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a003231. PMID  12204104.
  7. ^ ab Kato M, Maeta H, Kato S, Shinozawa T, Terada T (octubre de 2000). "Análisis de hibridación in situ e inmunohistoquímica de la expresión de midkinas en el carcinoma papilar de tiroides". Modificación. Patol . 13 (10): 1060–5. doi : 10.1038/modpathol.3880195 . PMID  11048798.
  8. ^ Ikematsu S, Yano A, Aridome K, Kikuchi M, Kumai H, Nagano H, Okamoto K, Oda M, Sakuma S, Aikou T, Muramatsu H, Kadomatsu K, Muramatsu T (septiembre de 2000). "Los niveles séricos de midkine aumentan en pacientes con diversos tipos de carcinomas". Hno. J. Cáncer . 83 (6): 701–6. doi :10.1054/bjoc.2000.1339. PMC 2363529 . PMID  10952771. 
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Otras lecturas

enlaces externos