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Pirfenidona

La pirfenidona , que se comercializa bajo la marca Pirespa, entre otras, es un medicamento que se utiliza para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática . Actúa reduciendo la fibrosis pulmonar mediante la regulación negativa de la producción de factores de crecimiento y procolágenos I y II.

Se aprobó por primera vez en Japón para el tratamiento de personas con fibrosis pulmonar idiopática después de ensayos clínicos en 2008. Se aprobó para su uso en la Unión Europea en 2011, [8] [6] en Canadá en 2012, [4] y en los Estados Unidos en octubre de 2014. [5] [9]

Está disponible como medicamento genérico . [10]

Usos médicos

En la Unión Europea, la pirfenidona está indicada para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática leve a moderada. Fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos en 2011. [8] [6] En octubre de 2008, fue aprobada para su uso en Japón, en la India en 2010 y en China en 2011 (lanzamiento comercial en 2014). En octubre de 2014, fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos. [5] [9] Una versión en comprimidos fue aprobada para su uso en los Estados Unidos en enero de 2017. [5] [11]

En México fue aprobado como gel [12] para el tratamiento de cicatrices y tejido fibrótico. [13]

Efectos adversos

Gastrointestinal

La pirfenidona se asocia frecuentemente con efectos secundarios gastrointestinales como dispepsia , náuseas , gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico y vómitos . Para reducir la gravedad de estas reacciones, la pirfenidona se debe tomar después de las comidas. [14]

Piel

Se sabe que la pirfenidona causa reacciones de fotosensibilidad , erupción cutánea , prurito y sequedad de la piel . Por lo general, se recomienda a los pacientes que eviten la exposición directa a la luz solar, incluidas las lámparas solares , y que utilicen ropa protectora y agentes de protección solar . Las reacciones de fotosensibilidad persistentes generalmente se controlan mediante un ajuste de la dosis y la interrupción temporal del tratamiento si es necesario, junto con un tratamiento sintomático local. [14]

Disfunción hepática

La pirfenidona puede aumentar los niveles de enzimas hepáticas, especialmente las de aspartato transaminasa , alanina transaminasa y gamma-glutamil transpeptidasa ; se requiere un control periódico de los niveles de enzimas hepáticas durante la terapia: una vez antes del inicio de la terapia, un control mensual hasta 6 meses después del inicio de la terapia y 3 meses después de eso. Se requiere precaución adicional al prescribir el medicamento en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientes que toman concomitantemente un inhibidor de CYP1A2 . El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. [14]

Mareos y fatiga

Se han notificado casos de mareos y fatiga en pacientes sometidos a tratamiento con pirfenidona. Los mareos suelen desaparecer, aunque los pacientes deben saber cómo reaccionan a la pirfenidona antes de emprender actividades que requieran alerta mental o coordinación. Si son graves, puede ser necesario ajustar la dosis o suspender el tratamiento. [14]

Pérdida de peso

Se ha informado de pérdida de peso en pacientes tratados con pirfenidona. Los médicos deben controlar el peso de los pacientes y alentar el aumento de la ingesta calórica si es necesario. [14]

Interacciones

La mayoría de las interacciones farmacológicas están mediadas por diversas enzimas del citocromo P450 . [14]

Inhibidores del CYP1A2

Dado que la pirfenidona se metaboliza a través de la vía enzimática CYP1A2, cualquier fármaco que inhiba esta enzima es probable que precipite la toxicidad de la pirfenidona: se debe evitar el tratamiento concomitante. La fluvoxamina está contraindicada en pacientes que están en tratamiento con pirfenidona. Otros inhibidores de CYP1A2 como ciprofloxacino , amiodarona y propafenona deben utilizarse con precaución. [14]

Otros inhibidores del CYP

Algunas enzimas del citocromo P450, además de CYP1A2, metabolizan la pirfenidona. Por lo tanto, los inhibidores potentes de otras enzimas del citocromo P450, como el fluconazol ( CYP2C9 ), el cloranfenicol ( CYP2C19 ), la fluoxetina y la paroxetina (ambas CYP2D6 ), deben utilizarse con precaución. [14]

Inductores de CYP1A2

Los inductores moderados del CYP1A2, como el omeprazol, deben utilizarse con precaución, ya que podrían reducir los niveles plasmáticos circulantes del fármaco. [14]

Fumar cigarrillos

El tabaquismo provoca un aumento de la depuración de pirfenidona al inducir la CYP1A2, lo que disminuye la exposición al fármaco. Se debe recomendar a los pacientes que se abstengan de fumar mientras estén en tratamiento con pirfenidona. [14]

Farmacología

Mecanismo de acción

La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas y antiinflamatorias bien establecidas en varios sistemas in vitro y modelos animales de fibrosis . [15] Varios estudios basados ​​en células han demostrado que la pirfenidona reduce la proliferación de fibroblastos , [16] [17] [18] [19] inhibe la producción de colágeno estimulada por el factor de crecimiento transformante beta [16] [17] [20] [21] [22] y reduce la producción de mediadores fibróticos como el factor de crecimiento transformante beta. [18] [21] También se ha demostrado que la pirfenidona reduce la producción de mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral alfa e IL-1β tanto en células cultivadas como en células mononucleares de sangre periférica humana aisladas . [23] [24] Estas actividades son consistentes con las actividades antifibróticas y antiinflamatorias más amplias observadas en modelos animales de fibrosis. [25]

Farmacocinética

La pirfenidona se administra por vía oral. Aunque la presencia de alimentos reduce significativamente el grado de absorción , el fármaco se debe tomar después de las comidas, para reducir las náuseas y los mareos asociados con el fármaco. El fármaco se une en un 60% a las proteínas plasmáticas , especialmente a la albúmina . [14] Hasta el 50% del fármaco se metaboliza por el sistema enzimático hepático CYP1A2 para producir 5-carboxipirfenidona, el metabolito inactivo . Casi el 80% de la dosis administrada se excreta en la orina dentro de las 24 horas posteriores a la ingesta. [14]

Historia

El medicamento fue desarrollado por varias empresas en todo el mundo, incluido el titular original de la patente, Marnac, [26] InterMune (ahora parte de Roche ), Shionogi y GNI Group.

En agosto de 2023, Genentech, filial de Roche, demandó a Novartis en un tribunal de Nueva Jersey . La demanda afirma que Sandoz , filial de Novartis , no solicitó una licencia cuando comenzó a vender pirfenidona en el mercado estadounidense. Esbriet tuvo unos ingresos de 740 millones de dólares en el mercado estadounidense (2021) y Genentech alega que la venta ilegal de pirfenidona por parte de Sandoz ha causado "un daño financiero significativo". [27]

Estudios preclínicos en modelos de fibrosis

En modelos animales, la pirfenidona muestra una actividad antifibrótica sistémica y se ha demostrado que reduce los índices bioquímicos e histopatológicos de fibrosis del pulmón, hígado, corazón y riñón. [15]

La pirfenidona demuestra un efecto antifibrótico consistente en varios modelos animales de fibrosis pulmonar . [28] [29] [30] [31] [32] De estos, el modelo de bleomicina es el modelo de fibrosis pulmonar más utilizado. En este modelo, la administración de bleomicina produce estrés oxidativo e inflamación aguda , con la consiguiente aparición de fibrosis pulmonar en varias especies animales, incluidos el ratón y el hámster. [15] [30] Numerosos estudios han demostrado que la pirfenidona atenúa la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. [28] [29] [32] [33] [34] [35] Un estudio investigó el efecto de la pirfenidona durante un período de 42 días después de la administración repetida de bleomicina . [29] La administración de pirfenidona minimizó el edema pulmonar temprano y la fibrosis pulmonar cuando el tratamiento se inició simultáneamente con el daño pulmonar. Este estudio evaluó la expresión de proteínas pulmonares y descubrió que el tratamiento con pirfenidona normalizó la expresión de proteínas proinflamatorias y fibrogénicas. Se observaron reducciones similares en la fibrosis pulmonar cuando el tratamiento con pirfenidona se retrasó hasta que la fibrosis pulmonar se estableció y progresó, [28] es decir, cuando se administró en un régimen de tratamiento terapéutico en lugar de profiláctico.

El efecto antifibrótico de la pirfenidona se ha establecido además en modelos animales de fibrosis cardíaca (corazón), [36] [37] [38] renal (riñón), [39] [40] y hepática (hígado) [16] [41] [42] , así como en la contractura de Dupuytren . [43] En estos modelos, la pirfenidona demostró una capacidad consistente para reducir la fibrosis y la expresión de mediadores fibrogénicos. [44]

También se ha demostrado que la pirfenidona inhibe los sinoviocitos y osteoblastos similares a fibroblastos de la espondiloartritis in vitro. [45]

Ensayos clínicos en fibrosis pulmonar idiopática

La eficacia clínica de la pirfenidona se ha estudiado en tres estudios de fase III , aleatorizados , doble ciego y controlados con placebo en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática . [46] [47]

El primer ensayo clínico de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de la pirfenidona para el tratamiento de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática se realizó en Japón. Se trató de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en el que 275 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática fueron asignados aleatoriamente para recibir pirfenidona 1800 mg/día (110 pacientes), pirfenidona 1200 mg/día (56 pacientes) o placebo (109 pacientes), durante 52 semanas. La pirfenidona 1800 o 1200 mg/día redujo la disminución media de la capacidad vital desde el inicio hasta la semana 52 en comparación con placebo. La supervivencia libre de progresión también mejoró con pirfenidona en comparación con placebo. [46]

Dos estudios de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en once países de Europa, América del Norte y Australia. [47] Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con pirfenidona oral o placebo durante un mínimo de 72 semanas. [47] En el estudio 004, la pirfenidona redujo la disminución de la capacidad vital forzada . El cambio medio en la CVF en la semana 72 fue de -8,0 % en el grupo de pirfenidona 2403 mg/día y de -12,4 % en el grupo placebo, una diferencia del 4,4 %. Treinta y cinco (20 %) de 174 frente a 60 (35 %) de 174 pacientes, respectivamente, tuvieron una disminución de la capacidad vital forzada de al menos el 10 %. En el estudio 006, la diferencia entre los grupos en el cambio de la capacidad vital forzada en la semana 72 no fue estadísticamente significativa. El cambio medio en la capacidad vital forzada (CVF) en la semana 72 fue de -9,0 % en el grupo de pirfenidona y de -9,6 % en el grupo placebo. La diferencia entre los grupos en el cambio en la capacidad vital forzada prevista en la semana 72 no fue significativa. [47]

En mayo de 2014 se publicaron los resultados de otro ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 555 pacientes. Confirmaron las observaciones de estudios clínicos anteriores de que la pirfenidona reducía significativamente la progresión de la fibrosis pulmonar idiopática, medida por el cambio en el porcentaje de la capacidad vital forzada prevista desde el inicio hasta la semana 52. Además, se demostraron efectos significativos del tratamiento en ambos criterios de valoración secundarios clave, el cambio en la distancia recorrida en la prueba de marcha de seis minutos y la supervivencia sin progresión. Un análisis preespecificado de la población agrupada de 1247 sujetos de tres estudios mostró que el riesgo de mortalidad por todas las causas se redujo en un 48% en el grupo de pirfenidona en comparación con el grupo placebo. [48]

Una revisión realizada por la Colaboración Cochrane concluyó que la pirfenidona parece mejorar la supervivencia libre de progresión y, en menor medida, la función pulmonar en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. [49] Se incluyeron estudios aleatorizados que comparaban fármacos no esteroides con placebo o esteroides en pacientes adultos con fibrosis pulmonar idiopática. Se revisaron cuatro ensayos controlados con placebo del tratamiento con pirfenidona, que incluyeron un total de 1155 pacientes. El resultado del metanálisis mostró que la pirfenidona reduce significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad en un 30%. Además, el metanálisis de los dos estudios japoneses confirmó el efecto beneficioso de la pirfenidona sobre el cambio en la capacidad vital desde el inicio en comparación con placebo. [49]

Progreso regulatorio

En mayo de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se negó a aprobar el uso de pirfenidona para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática y solicitó ensayos clínicos adicionales. [50] En diciembre de 2010, un panel asesor de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la aprobación del fármaco. [8] En febrero de 2011, la Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización en los 27 estados miembros de la UE y la Administración de Alimentos y Medicamentos de China otorgó la aprobación en septiembre de 2011. Posteriormente, se completó un ensayo aleatorizado de fase III en los EE. UU. en 2014, [51] con la aprobación regulatoria en los EE. UU. poco después.

En octubre de 2010, la empresa india Cipla lanzó el fármaco como Pirfenex , y los laboratorios MSN lo lanzaron como Pulmofib . Fue aprobado para su uso en la Unión Europea en 2011, bajo la marca Esbriet ; [8] fue aprobado en Canadá en 2012 bajo el mismo nombre; y fue aprobado en los Estados Unidos en octubre de 2014, también como Esbriet . En septiembre de 2011, la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China proporcionó a GNI Group Ltd la aprobación del nuevo fármaco de pirfenidona en China, [52] y posteriormente la aprobación de fabricación en 2013, bajo la marca Etuary . [53]

En 2014, fue aprobado en México bajo el nombre de KitosCell LP , indicado para fibrosis pulmonar y fibrosis hepática. [54] En México también ha sido aprobado en gel para el tratamiento de heridas crónicas y lesiones cutáneas y la forma oral está aprobada para el tratamiento de fibrosis pulmonar y fibrosis hepática. [54] [55]

Investigación

Otras investigaciones muestran que la pirfenidona puede ser un tratamiento antifibrótico eficaz [56] para la fibrosis hepática crónica . [57]

Véase también

Referencias

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