El factor de crecimiento nervioso ( NGF ) es un factor neurotrófico y un neuropéptido implicado principalmente en la regulación del crecimiento, mantenimiento, proliferación y supervivencia de determinadas neuronas diana . Se trata quizás del factor de crecimiento prototípico , en el sentido de que fue uno de los primeros en ser descrito. Desde que fue aislado por primera vez por los premios Nobel Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen en 1956, se han identificado numerosos procesos biológicos que implican al NGF, siendo dos de ellos la supervivencia de las células beta pancreáticas y la regulación del sistema inmunológico .
El NGF se encuentra inicialmente en un complejo 7S, 130 kDa de 3 proteínas: Alfa-NGF, Beta-NGF y Gamma-NGF (proporción 2:1:2) cuando se expresa. Esta forma de NGF también se denomina proNGF (precursor de NGF). La subunidad gamma de este complejo actúa como una serina proteasa y escinde el N-terminal de la subunidad beta, activando así la proteína en NGF funcional.
El término factor de crecimiento nervioso generalmente se refiere a la subunidad beta 2,5S de 26 kDa de la proteína, el único componente del complejo 7S NGF que es biológicamente activo (es decir, que actúa como una molécula de señalización).
Como sugiere su nombre, el NGF participa principalmente en el crecimiento, así como en el mantenimiento, la proliferación y la supervivencia de las células nerviosas (neuronas) y es fundamental para la supervivencia y el mantenimiento de las neuronas simpáticas y sensoriales , ya que sufren apoptosis en su ausencia. [5] Sin embargo, varios estudios recientes sugieren que el NGF también participa en vías además de las que regulan el ciclo de vida de las neuronas.
El NGF puede impulsar la expresión de genes como bcl-2 uniéndose al receptor quinasa A de tropomiosina , que estimula la proliferación y supervivencia de la neurona objetivo.
La unión de alta afinidad entre proNGF, sortilina y p75NTR puede resultar en supervivencia o muerte celular programada . Los resultados del estudio indican que las neuronas de los ganglios cervicales superiores que expresan tanto p75NTR como TrkA mueren cuando se tratan con proNGF, [6] mientras que el tratamiento con NGF de estas mismas neuronas da como resultado la supervivencia y el crecimiento axonal. Los mecanismos de supervivencia y PCD están mediados por la unión de la proteína adaptadora al dominio de muerte de la cola citoplásmica p75NTR. La supervivencia se produce cuando las proteínas adaptadoras citoplasmáticas reclutadas facilitan la transducción de señales a través de miembros receptores del factor de necrosis tumoral como TRAF6 , lo que da como resultado la liberación del activador de la transcripción del factor nuclear κB ( NF-κB ). [7] NF-κB regula la transcripción de genes nucleares para promover la supervivencia celular. Alternativamente, la muerte celular programada ocurre cuando TRAF6 y el factor de interacción del receptor de neurotrofina (NRIF) se reclutan para activar la quinasa N-terminal c-Jun (JNK); que fosforila c-Jun. El factor de transcripción activado c-Jun regula la transcripción nuclear a través de AP-1 para aumentar la transcripción de genes proapoptóticos. [7]
Existe evidencia de que las células beta pancreáticas expresan los receptores TrkA y p75NTR de NGF. Se ha demostrado que la retirada de NGF induce apoptosis en las células beta pancreáticas, lo que significa que el NGF puede desempeñar un papel fundamental en el mantenimiento y la supervivencia de las células beta pancreáticas. [8]
El NGF desempeña un papel fundamental en la regulación de la inmunidad tanto innata como adquirida. En el proceso de inflamación , los mastocitos liberan NGF en altas concentraciones e induce el crecimiento axonal en las neuronas nociceptivas cercanas. Esto conduce a una mayor percepción del dolor en las zonas inflamadas. En la inmunidad adquirida, el timo y los clones de células T CD4+ producen NGF , lo que induce una cascada de maduración de las células T bajo infección. [9]
El NGF es abundante en el plasma seminal. Estudios recientes han descubierto que induce la ovulación en algunos mamíferos, por ejemplo en los ovuladores "inducidos", como las llamas. Sorprendentemente, la investigación demostró que estos animales inducidos también ovularán cuando se utilice semen de ovuladores puntuales o "espontáneos", como el ganado vacuno. Se desconoce su importancia en humanos. Anteriormente se lo denominaba factor inductor de la ovulación (OIF) en el semen antes de ser identificado como beta-NGF en 2012. [10]
El NGF se une al menos a dos clases de receptores: el receptor quinasa A de tropomiosina (TrkA) y el receptor de NGF de baja afinidad (LNGFR/p75NTR). Ambos están asociados con trastornos neurodegenerativos .
Cuando el NGF se une al receptor TrkA, impulsa la homodimerización del receptor, lo que a su vez provoca la autofosforilación del segmento de tirosina quinasa. [11] El receptor de tropomiosina quinasa A tiene cinco dominios extracelulares y el quinto dominio es suficiente para unirse al NGF. [12] Una vez unido, el complejo sufre endocitosis y activa el programa transcripcional de NGF, siguiendo dos vías principales, la vía Ras/MAPK y la vía PI3K/Akt . [11] La unión de NGF a TrkA también conduce a la activación de las vías de señalización PI 3-quinasa , ras y PLC . [13] Alternativamente, el receptor p75NTR puede formar un heterodímero con TrkA, que tiene mayor afinidad y especificidad por NGF.
Los estudios sugieren que el NGF circula por todo el cuerpo a través del plasma sanguíneo y es importante para el mantenimiento general de la homeostasis . [14]
La interacción de unión entre NGF y el receptor TrkA facilita la dimerización del receptor y la fosforilación del residuo de tirosina de la cola citoplasmática por parte de los receptores Trk adyacentes. [15] Los sitios de fosforilación del receptor Trk funcionan como sitios de acoplamiento de la proteína adaptadora Shc, que se someten a fosforilación por el receptor TrkA [7] Una vez que la cola citoplásmica del receptor fosforila la proteína adaptadora citoplasmática (Shc), la supervivencia celular se inicia a través de varias vías intracelulares.
Una vía importante conduce a la activación de la serina/treonina quinasa, Akt . Esta vía comienza con el complejo del receptor Trk: reclutamiento de una segunda proteína adaptadora llamada proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento ( Grb2 ) junto con una proteína de acoplamiento llamada Carpeta-1 asociada a Grb2 ( GAB1 ). [7] Posteriormente, se activa la fosfatidilinositol-3 quinasa ( PI3K ), lo que da como resultado la activación de la Akt quinasa. [7] Los resultados del estudio han demostrado que el bloqueo de la actividad de PI3K o Akt provoca la muerte de las neuronas simpáticas en cultivo, independientemente de la presencia de NGF. [16] Sin embargo, si cualquiera de las quinasas es constitutivamente activa, las neuronas sobreviven incluso sin NGF. [dieciséis]
Una segunda vía que contribuye a la supervivencia celular se produce mediante la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK ). En esta vía, el reclutamiento de un factor de intercambio de nucleótidos de guanina por las proteínas adaptadoras y de acoplamiento conduce a la activación de una proteína G asociada a la membrana conocida como Ras . [7] El factor de intercambio de nucleótidos de guanina media la activación de Ras a través del proceso de intercambio GDP-GTP. La proteína Ras activa fosforila varias proteínas, junto con la serina/treonina quinasa, Raf . [7] Raf, a su vez, activa la cascada MAPK para facilitar la activación y la regulación transcripcional de la quinasa s6 ribosómica (RSK). [7]
Tanto Akt como RSK, componentes de las vías PI3K-Akt y MAPK respectivamente, actúan para fosforilar el factor de transcripción de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico ( CREB ). [7] CREB fosforilado se transloca al núcleo y media en el aumento de la expresión de proteínas antiapoptóticas, [7] promoviendo así la supervivencia celular mediada por NGF. Sin embargo, en ausencia de NGF, la expresión de proteínas proapoptóticas aumenta cuando la activación de factores de transcripción que promueven la muerte celular, como c-Jun, no es suprimida por las vías de supervivencia celular mediadas por NGF antes mencionadas. [7]
Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen descubrieron el NGF en la década de 1950 mientras eran profesores de la Universidad de Washington en St. Louis . El descubrimiento crítico fue realizado por Levi-Montalcini y Hertha Meyer en el Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho de la Universidad Federal de Río de Janeiro en 1952. Su publicación en 1954 [17] se convirtió en la prueba definitiva de la existencia de la proteína. [18] [19] Levi-Montalcini comentó más tarde:
El tumor había dado un primer indicio de su existencia en San Luis, pero fue en Río de Janeiro donde se reveló, y lo hizo de manera teatral y grandiosa, como impulsado por la atmósfera brillante de esa manifestación explosiva y exuberante. de vida que es el Carnaval de Río. [20]
Sin embargo, su descubrimiento, junto con el de otras neurotrofinas, no fue ampliamente reconocido hasta 1986, cuando ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. [21] [22] [23]
Los estudios de 1971 determinaron la estructura primaria del NGF. Esto finalmente condujo al descubrimiento del gen NGF.
El NGF es abundante en el plasma seminal. Estudios recientes han encontrado que induce la ovulación en algunos mamíferos. [24] Los factores de crecimiento nervioso (NGF) se descubrieron inicialmente debido a sus acciones durante el desarrollo, pero ahora se sabe que los NGF participan en la función durante toda la vida del animal. [25]
Se ha demostrado que el factor de crecimiento nervioso interactúa con el receptor quinasa A de tropomiosina . [26]
El NGF, específicamente el factor de crecimiento nervioso de ratón (murino), está disponible como medicamento autorizado en China desde 2003 [27] . Hay pruebas de mejores resultados en los pacientes con varias enfermedades del sistema nervioso, incluida la hemorragia intracerebral aguda [28] , el retraso global del desarrollo [29] , la atrofia óptica [30] , la epilepsia [31] y la parálisis cerebral [32] . Esto es importante porque existen pocos medicamentos que puedan tratar lesiones y enfermedades del sistema nervioso. La investigación y el uso clínico fuera de China son limitados a pesar de una gran cantidad de evidencia que respalda su uso.