Los investigadores del NIST han combinado un portaobjetos de vidrio, láminas de plástico y cinta adhesiva de doble cara para crear un dispositivo microfluídico económico y fácil de construir para exponer una serie de células a diferentes concentraciones de una sustancia química.
La microfluídica se refiere a un sistema que manipula una pequeña cantidad de fluidos (10 −9 a 10 −18 litros) utilizando pequeños canales con tamaños de diez a cientos de micrómetros. Es un campo multidisciplinario que involucra análisis molecular, biología molecular y microelectrónica . [1] Tiene aplicaciones prácticas en el diseño de sistemas que procesan bajos volúmenes de fluidos para lograr multiplexación , automatización y cribado de alto rendimiento . La microfluídica surgió a principios de la década de 1980 y se utiliza en el desarrollo de cabezales de impresión de inyección de tinta , chips de ADN , tecnología de laboratorio en un chip , micropropulsión y tecnologías microtérmicas.
Normalmente, micro significa una de las siguientes características:
Volúmenes pequeños (μL, nL, pL, fL)
Tamaño pequeño
Bajo consumo de energía
Efectos de microdominio
Los sistemas microfluídicos suelen transportar, mezclar, separar o procesar fluidos de otro modo. Varias aplicaciones se basan en el control pasivo de fluidos mediante fuerzas capilares , en forma de elementos modificadores del flujo capilar, similares a resistencias de flujo y aceleradores de flujo. En algunas aplicaciones, se utilizan además medios de accionamiento externos para un transporte dirigido de los medios. Algunos ejemplos son los accionamientos rotatorios que aplican fuerzas centrífugas para el transporte de fluidos en los chips pasivos. La microfluídica activa se refiere a la manipulación definida del fluido de trabajo mediante componentes activos (micro), como microbombas o microválvulas . Las microbombas suministran fluidos de manera continua o se utilizan para la dosificación. Las microválvulas determinan la dirección del flujo o el modo de movimiento de los líquidos bombeados. A menudo, los procesos que normalmente se llevan a cabo en un laboratorio se miniaturizan en un solo chip, lo que mejora la eficiencia y la movilidad y reduce los volúmenes de muestra y reactivo.
Comportamiento de fluidos a microescala
Dispositivos microfluídicos de vidrio y caucho de silicona. Arriba: fotografía de los dispositivos. Abajo: micrografías de contraste de fase de un canal serpenteante de ~15 μm de ancho.
El comportamiento de los fluidos a microescala puede diferir del comportamiento "macrofluídico" en que factores como la tensión superficial , la disipación de energía y la resistencia fluídica comienzan a dominar el sistema. La microfluídica estudia cómo cambian estos comportamientos y cómo se pueden solucionar o explotar para nuevos usos. [2] [3] [4] [5] [6]
A escalas pequeñas (tamaño de canal de alrededor de 100 nanómetros a 500 micrómetros ) aparecen algunas propiedades interesantes y a veces poco intuitivas. En particular, el número de Reynolds (que compara el efecto del momento de un fluido con el efecto de la viscosidad ) puede llegar a ser muy bajo. Una consecuencia clave es que los fluidos que fluyen en conjunto no necesariamente se mezclan en el sentido tradicional, ya que el flujo se vuelve laminar en lugar de turbulento ; el transporte molecular entre ellos a menudo debe ser a través de la difusión . [7]
También se puede garantizar una alta especificidad de las propiedades químicas y físicas (concentración, pH, temperatura, fuerza de corte, etc.), lo que da como resultado condiciones de reacción más uniformes y productos de mayor calidad en reacciones de uno o varios pasos. [8] [9]
Diversos tipos de flujos microfluídicos
Los flujos microfluídicos solo necesitan estar limitados por una escala de longitud geométrica; las modalidades y los métodos utilizados para lograr dicha restricción geométrica dependen en gran medida de la aplicación de destino. [10] Tradicionalmente, los flujos microfluídicos se han generado dentro de canales cerrados con una sección transversal del canal del orden de 10 μm x 10 μm. Cada uno de estos métodos tiene sus propias técnicas asociadas para mantener un flujo de fluido robusto que han madurado a lo largo de varios años. [ cita requerida ]
Microfluídica abierta
El comportamiento de los fluidos y su control en microcanales abiertos fue pionero alrededor de 2005 [11] y aplicado en la recolección de muestras aire-líquido [12] [13] y cromatografía. [14] En la microfluídica abierta , se elimina al menos un límite del sistema, exponiendo el fluido al aire u otra interfaz (es decir, líquido). [15] [16] [17] Las ventajas de la microfluídica abierta incluyen la accesibilidad al líquido que fluye para la intervención, una mayor área de superficie líquido-gas y una formación minimizada de burbujas. [18] [15] [17] [19] Otra ventaja de la microfluídica abierta es la capacidad de integrar sistemas abiertos con flujo de fluido impulsado por tensión superficial, lo que elimina la necesidad de métodos de bombeo externos como bombas peristálticas o de jeringa. [20] Los dispositivos microfluídicos abiertos también son fáciles y económicos de fabricar mediante fresado, termoformado y estampado en caliente. [21] [22] [23] [24] Además, la microfluídica abierta elimina la necesidad de pegar o unir una cubierta para los dispositivos, lo que podría ser perjudicial para los flujos capilares. Los ejemplos de microfluídica abierta incluyen microfluídica de canal abierto, microfluídica basada en rieles, microfluídica basada en papel y microfluídica basada en hilos. [15] [20] [25] Las desventajas de los sistemas abiertos incluyen susceptibilidad a la evaporación, [26] contaminación, [27] y caudal limitado. [17]
Microfluídica de flujo continuo
La microfluídica de flujo continuo se basa en el control de un flujo de líquido en estado estable a través de canales estrechos o medios porosos predominantemente acelerando o dificultando el flujo de fluido en elementos capilares. [28] En la microfluídica basada en papel, los elementos capilares se pueden lograr a través de la simple variación de la geometría de la sección. En general, la actuación del flujo de líquido se implementa mediante fuentes de presión externas, bombas mecánicas externas, microbombas mecánicas integradas o mediante combinaciones de fuerzas capilares y mecanismos electrocinéticos . [29] [30] La operación microfluídica de flujo continuo es el enfoque principal porque es fácil de implementar y menos sensible a los problemas de ensuciamiento de proteínas. Los dispositivos de flujo continuo son adecuados para muchas aplicaciones bioquímicas simples y bien definidas, y para ciertas tareas como la separación química, pero son menos adecuados para tareas que requieren un alto grado de flexibilidad o manipulaciones de fluidos. Estos sistemas de canal cerrado son inherentemente difíciles de integrar y escalar porque los parámetros que gobiernan el campo de flujo varían a lo largo de la ruta de flujo, lo que hace que el flujo de fluido en cualquier ubicación dependa de las propiedades de todo el sistema. Las microestructuras grabadas permanentemente también dan lugar a una reconfigurabilidad limitada y a una capacidad de tolerancia a fallos deficiente. En los últimos años se han propuesto enfoques de automatización del diseño asistido por ordenador para microfluídica de flujo continuo con el fin de aliviar el esfuerzo de diseño y resolver los problemas de escalabilidad. [31]
sensor de microfluido
Las capacidades de monitoreo de procesos en sistemas de flujo continuo se pueden lograr con sensores de flujo microfluídicos altamente sensibles basados en tecnología MEMS , que ofrece resoluciones de hasta el rango de nanolitros. [32]
Microfluídica basada en gotitas
Vídeo de alta velocidad de cuadros que muestra la formación de microburbujas en un dispositivo microfluídico de enfoque de flujo [33]
La microfluídica basada en gotitas es una subcategoría de la microfluídica en contraste con la microfluídica continua; la microfluídica basada en gotitas manipula volúmenes discretos de fluidos en fases inmiscibles con bajo número de Reynolds y regímenes de flujo laminar. El interés en los sistemas de microfluídica basados en gotitas ha crecido sustancialmente en las últimas décadas. Las microgotitas permiten manipular volúmenes en miniatura (μL a fL) de fluidos de manera conveniente, brindan una mejor mezcla, encapsulación, clasificación y detección, y se adaptan a experimentos de alto rendimiento. [34] Aprovechar los beneficios de la microfluídica basada en gotitas de manera eficiente requiere una comprensión profunda de la generación de gotitas [35] para realizar varias operaciones lógicas [36] [37] como manipulación de gotitas, [38] clasificación de gotitas, [39] fusión de gotitas, [40] y ruptura de gotitas. [41]
Microfluídica digital
Las alternativas a los sistemas de flujo continuo de canal cerrado anteriores incluyen nuevas estructuras abiertas, donde se manipulan gotitas discretas, controlables independientemente, sobre un sustrato mediante electrohumectación . Siguiendo la analogía de la microelectrónica digital, este enfoque se conoce como microfluídica digital . Le Pesant et al. fueron pioneros en el uso de fuerzas electrocapilares para mover gotitas en una pista digital. [42] El "transistor de fluido" iniciado por Cytonix [43] también jugó un papel. La tecnología fue comercializada posteriormente por la Universidad de Duke. Al usar gotitas discretas de volumen unitario, [35] una función microfluídica se puede reducir a un conjunto de operaciones básicas repetidas, es decir, mover una unidad de fluido sobre una unidad de distancia. Este método de "digitalización" facilita el uso de un enfoque jerárquico y basado en células para el diseño de biochips microfluídicos. Por lo tanto, la microfluídica digital ofrece una arquitectura de sistema flexible y escalable, así como una alta capacidad de tolerancia a fallas . Además, debido a que cada gota se puede controlar de forma independiente, estos sistemas también tienen reconfigurabilidad dinámica, por lo que los grupos de celdas unitarias en una matriz microfluídica se pueden reconfigurar para cambiar su funcionalidad durante la ejecución concurrente de un conjunto de bioensayos. Aunque las gotas se manipulan en canales microfluídicos confinados, dado que el control sobre las gotas no es independiente, no debe confundirse con "microfluídica digital". Un método de actuación común para la microfluídica digital es la electrohumectación sobre dieléctrico ( EWOD ). [44] Se han demostrado muchas aplicaciones de laboratorio en un chip dentro del paradigma de la microfluídica digital utilizando electrohumectación. Sin embargo, recientemente también se han demostrado otras técnicas para la manipulación de gotas utilizando fuerza magnética, [45] ondas acústicas de superficie , [46] optoelectrohumectación , actuación mecánica, [47] etc.
Microfluídica basada en papel
Los dispositivos microfluídicos basados en papel llenan un nicho creciente para sistemas de diagnóstico médico portátiles, económicos y fáciles de usar. [48]
Los microfluídicos basados en papel se basan en el fenómeno de la penetración capilar en medios porosos. [49] Para ajustar la penetración de fluidos en sustratos porosos como el papel en dos y tres dimensiones, la estructura de los poros, la humectabilidad y la geometría de los dispositivos microfluídicos se pueden controlar mientras que la viscosidad y la tasa de evaporación del líquido juegan un papel importante adicional. Muchos de estos dispositivos cuentan con barreras hidrofóbicas en papel hidrofílico que transportan pasivamente soluciones acuosas a salidas donde tienen lugar reacciones biológicas. [50] Los microfluídicos basados en papel se consideran biosensores portátiles de punto de atención utilizados en un entorno remoto donde no se puede acceder a herramientas de diagnóstico médico avanzadas. [51] Las aplicaciones actuales incluyen la detección de glucosa portátil [52] y las pruebas ambientales, [53] con la esperanza de llegar a áreas que carecen de herramientas de diagnóstico médico avanzadas.
Detección de partículas mediante microfluidos
Un área de aplicación que ha visto un esfuerzo académico significativo y algo de esfuerzo comercial es el área de detección de partículas en fluidos. La detección de partículas pequeñas transportadas por fluidos de hasta aproximadamente 1 μm de diámetro se realiza típicamente utilizando un contador Coulter , en el que se generan señales eléctricas cuando un fluido débilmente conductor como en agua salina pasa a través de un poro pequeño (~100 μm de diámetro), de modo que se genera una señal eléctrica que es directamente proporcional a la relación entre el volumen de la partícula y el volumen del poro. La física detrás de esto es relativamente simple, descrita en un artículo clásico de DeBlois y Bean, [54] y la implementación descrita por primera vez en la patente original de Coulter. [55] Este es el método utilizado para, por ejemplo, medir y contar eritrocitos ( glóbulos rojos ) así como leucocitos ( glóbulos blancos ) para análisis de sangre estándar. El término genérico para este método es detección de pulso resistivo (RPS); el conteo de Coulter es un término de marca registrada. Sin embargo, el método RPS no funciona bien para partículas de menos de 1 μm de diámetro, ya que la relación señal-ruido cae por debajo del límite detectable de manera confiable, determinado principalmente por el tamaño del poro en el que pasa el analito y el ruido de entrada del amplificador de la primera etapa . [ cita requerida ]
El límite del tamaño de poro en los contadores Coulter RPS tradicionales lo establece el método utilizado para hacer los poros, que, si bien es un secreto comercial, lo más probable es que [¿ según quién? ] utilice métodos mecánicos tradicionales. Aquí es donde la microfluídica puede tener un impacto: la producción basada en litografía de dispositivos microfluídicos, o más probablemente la producción de moldes reutilizables para fabricar dispositivos microfluídicos mediante un proceso de moldeo , está limitada a tamaños mucho más pequeños que el mecanizado tradicional . Las dimensiones críticas de hasta 1 μm se fabrican fácilmente y, con un poco más de esfuerzo y gasto, también se pueden modelar de manera confiable tamaños de características por debajo de 100 nm. Esto permite la producción económica de poros integrados en un circuito microfluídico donde los diámetros de poro pueden alcanzar tamaños del orden de 100 nm, con una reducción concomitante en los diámetros mínimos de partícula en varios órdenes de magnitud.
Como resultado, se ha producido cierto desarrollo universitario de conteo y dimensionamiento de partículas mediante microfluidos [56] [57] [58] con la consiguiente comercialización de esta tecnología. Este método se ha denominado detección de pulsos resistivos mediante microfluidos (MRPS).
Magnetoforesis asistida por microfluidos
Un área importante de aplicación para los dispositivos microfluídicos es la separación y clasificación de diferentes fluidos o tipos de células. Los desarrollos recientes en el campo de la microfluídica han visto la integración de dispositivos microfluídicos con magnetoforesis: la migración de partículas por un campo magnético . [59] Esto se puede lograr enviando un fluido que contiene al menos un componente magnético a través de un canal microfluídico que tiene un imán colocado a lo largo de la longitud del canal. Esto crea un campo magnético dentro del canal microfluídico que atrae sustancias magnéticamente activas hacia él, separando efectivamente los componentes magnéticos y no magnéticos del fluido. Esta técnica se puede utilizar fácilmente en entornos industriales donde el fluido en cuestión ya contiene material magnéticamente activo. Por ejemplo, un puñado de impurezas metálicas pueden encontrar su camino hacia ciertos líquidos consumibles, a saber, leche y otros productos lácteos . [60] Convenientemente, en el caso de la leche, muchos de estos contaminantes metálicos exhiben paramagnetismo . Por lo tanto, antes del envasado, la leche puede fluir a través de canales con gradientes magnéticos como medio para purificar los contaminantes metálicos.
Otras aplicaciones de la magnetoforesis asistida por microfluidos, más orientadas a la investigación, son numerosas y generalmente están dirigidas a la separación de células . La forma general en que esto se logra implica varios pasos. Primero, una sustancia paramagnética (generalmente micro/ nanopartículas o un fluido paramagnético ) [61] necesita ser funcionalizada para apuntar al tipo de célula de interés. Esto se puede lograr identificando una proteína transmembranal única para el tipo de célula de interés y posteriormente funcionalizando partículas magnéticas con el antígeno o anticuerpo complementario . [60] [62] [63] [64] [65] Una vez que las partículas magnéticas están funcionalizadas, se dispersan en una mezcla de células donde se unen solo a las células de interés. La mezcla de células/partículas resultante puede luego fluir a través de un dispositivo microfluídico con un campo magnético para separar las células objetivo del resto.
Por el contrario, la magnetoforesis asistida por microfluidos se puede utilizar para facilitar una mezcla eficiente dentro de microgotas o tapones. Para lograr esto, las microgotas se inyectan con nanopartículas paramagnéticas y se hacen fluir a través de un canal recto que pasa a través de campos magnéticos que se alternan rápidamente. Esto hace que las partículas magnéticas sean empujadas rápidamente de un lado a otro dentro de la gota y da como resultado la mezcla de los contenidos de las microgotas. [64] Esto elimina la necesidad de consideraciones de ingeniería tediosas que son necesarias para la mezcla de gotas tradicional basada en canales. Otras investigaciones también han demostrado que la separación sin etiquetas de las células puede ser posible suspendiendo las células en un fluido paramagnético y aprovechando el efecto magneto-Arquímedes. [66] [67] Si bien esto elimina la complejidad de la funcionalización de partículas, se necesita más investigación para comprender completamente el fenómeno magneto-Arquímedes y cómo se puede utilizar para este fin. Esta no es una lista exhaustiva de las diversas aplicaciones de la magnetoforesis asistida por microfluidos; Los ejemplos anteriores simplemente resaltan la versatilidad de esta técnica de separación en aplicaciones actuales y futuras.
Áreas de aplicación clave
Las estructuras microfluídicas incluyen sistemas microneumáticos, es decir, microsistemas para el manejo de fluidos fuera del chip (bombas de líquido, válvulas de gas, etc.) y estructuras microfluídicas para el manejo en el chip de volúmenes de nanolitros (nl) y picolitros (pl). [68] Hasta la fecha, la aplicación comercial más exitosa de la microfluídica es el cabezal de impresión de inyección de tinta . [69] Además, los avances en la fabricación microfluídica significan que los fabricantes pueden producir los dispositivos en plásticos de bajo costo [70] y verificar automáticamente la calidad de las piezas. [71]
Los avances en la tecnología de microfluidos están revolucionando los procedimientos de biología molecular para el análisis enzimático (por ejemplo, ensayos de glucosa y lactato ), el análisis de ADN (por ejemplo, reacción en cadena de la polimerasa y secuenciación de alto rendimiento ), la proteómica y la síntesis química. [28] [72] La idea básica de los biochips microfluídicos es integrar operaciones de ensayo como la detección, así como el pretratamiento de la muestra y la preparación de la muestra en un solo chip. [73] [74]
Un área de aplicación emergente para los biochips es la patología clínica , especialmente el diagnóstico inmediato en el punto de atención de enfermedades . [75] Además, los dispositivos basados en microfluídica, capaces de tomar muestras de forma continua y realizar pruebas en tiempo real de muestras de aire y agua para detectar toxinas bioquímicas y otros patógenos peligrosos , [76] pueden servir como una "alarma de biohumo" siempre activa para una advertencia temprana.
La tecnología de microfluidos ha permitido la creación de potentes herramientas para que los biólogos puedan controlar el entorno celular completo, lo que ha dado lugar a nuevas preguntas y descubrimientos. A continuación se enumeran las múltiples ventajas de esta tecnología para la microbiología:
Estudios generales de células individuales, incluido el crecimiento [77] [34]
Envejecimiento celular: dispositivos microfluídicos como la "máquina madre" permiten el seguimiento de miles de células individuales durante muchas generaciones hasta que mueren [77]
Control microambiental: desde el entorno mecánico [78] hasta el entorno químico [79] [80]
Gradientes de concentración espaciotemporales precisos mediante la incorporación de múltiples entradas químicas a un solo dispositivo [81]
Mediciones de fuerza de células adherentes o cromosomas confinados: los objetos atrapados en un dispositivo microfluídico pueden manipularse directamente utilizando pinzas ópticas u otros métodos de generación de fuerza [82]
Confinamiento de células y ejercicio de fuerzas controladas mediante el acoplamiento con métodos externos de generación de fuerza, como el flujo de Stokes , la pinza óptica o la deformación controlada del dispositivo PDMS ( polidimetilsiloxano ) [82] [83] [84]
Integración del campo eléctrico [84]
Planta en chip y cultivo de tejidos vegetales [85]
Resistencia a los antibióticos: los dispositivos microfluídicos se pueden utilizar como entornos heterogéneos para microorganismos. En un entorno heterogéneo, es más fácil que un microorganismo evolucione. Esto puede ser útil para probar la aceleración de la evolución de un microorganismo o para probar el desarrollo de resistencia a los antibióticos.
Fusión viral: estos dispositivos también permiten estudiar los distintos pasos y condiciones necesarios para que los virus se unan y entren en las células hospedadoras. Se puede obtener información sobre la eficiencia, la cinética y los pasos específicos de los procesos de unión y fusión utilizando celdas de flujo microfluídico. [86]
Algunas de estas áreas se explican con más detalle en las secciones siguientes:
Chips de ADN (microarrays)
Los primeros biochips se basaban en la idea de un microarray de ADN , por ejemplo, el GeneChip DNAarray de Affymetrix , que es un trozo de sustrato de vidrio, plástico o silicio, sobre el que se fijan trozos de ADN (sondas) en una matriz microscópica. Similar a un microarray de ADN , un array de proteínas es un array en miniatura donde una multitud de diferentes agentes de captura, con mayor frecuencia anticuerpos monoclonales , se depositan en una superficie de chip; se utilizan para determinar la presencia y/o cantidad de proteínas en muestras biológicas, por ejemplo, sangre . Un inconveniente de los arrays de ADN y proteínas es que no son reconfigurables ni escalables después de la fabricación. La microfluídica digital se ha descrito como un medio para llevar a cabo PCR digital .
Al combinar la microfluídica con la ecología del paisaje y la nanofluídica , se puede construir un paisaje fluídico fabricado a escala nano/micro mediante la construcción de parches locales de hábitat bacteriano y su conexión mediante corredores de dispersión. Los paisajes resultantes se pueden utilizar como implementaciones físicas de un paisaje adaptativo , [90] al generar un mosaico espacial de parches de oportunidad distribuidos en el espacio y el tiempo. La naturaleza irregular de estos paisajes fluídicos permite el estudio de la adaptación de células bacterianas en un sistema de metapoblación . La ecología evolutiva de estos sistemas bacterianos en estos ecosistemas sintéticos permite utilizar la biofísica para abordar cuestiones de biología evolutiva .
Comportamiento celular
La capacidad de crear gradientes quimioatrayentes precisos y cuidadosamente controlados hace de la microfluídica la herramienta ideal para estudiar la motilidad, [91] la quimiotaxis y la capacidad de evolucionar/desarrollar resistencia a los antibióticos en pequeñas poblaciones de microorganismos y en un corto período de tiempo. Estos microorganismos, incluidas las bacterias [92] y la amplia gama de organismos que forman el bucle microbiano marino , [93] responsables de regular gran parte de la biogeoquímica de los océanos.
La microfluídica también ha ayudado enormemente al estudio de la durotaxis al facilitar la creación de gradientes durotácticos (rigidez).
Biofísica celular
Al rectificar el movimiento de bacterias nadadoras individuales, [94] se pueden utilizar estructuras microfluídicas para extraer movimiento mecánico de una población de células bacterianas móviles. [95] De esta manera, se pueden construir rotores propulsados por bacterias. [96] [97]
Óptica
La fusión de la microfluídica y la óptica se conoce comúnmente como optofluídica . Algunos ejemplos de dispositivos optofluídicos son los conjuntos de microlentes ajustables [98] [99] y los microscopios optofluídicos.
El flujo microfluídico permite un procesamiento rápido de muestras, imágenes automatizadas de grandes poblaciones de muestras, así como capacidades 3D. [100] [101] o superresolución. [102]
Laboratorio de fotónica en un chip (PhLOC)
Debido al aumento de las preocupaciones de seguridad y los costos operativos de los métodos analíticos comunes ( ICP-MS , ICP-AAS e ICP-OES [103] ), el Photonics Lab on a Chip (PhLOC) se está convirtiendo en una herramienta cada vez más popular para el análisis de actínidos y nitratos en residuos nucleares gastados. El PhLOC se basa en la aplicación simultánea de espectroscopia Raman y UV-Vis-NIR , [104] que permite el análisis de mezclas más complejas que contienen varios actínidos en diferentes estados de oxidación. [105] Las mediciones realizadas con estos métodos se han validado a nivel masivo para pruebas industriales, [103] [106] y se observa que tienen una varianza mucho menor a microescala. [107] Se ha descubierto que este enfoque tiene coeficientes de extinción molar (UV-Vis) en línea con los valores conocidos en la literatura sobre un rango de concentración comparativamente grande para 150 μL [105] a través de la elongación del canal de medición, y obedece la Ley de Beer a microescala para U(IV). [108] A través del desarrollo de un enfoque espectrofotométrico para analizar el combustible gastado, se crea un método en línea para la medición de cantidades de reactivos, lo que aumenta la velocidad a la que se pueden analizar las muestras y, por lo tanto, disminuye el tamaño de las desviaciones detectables durante el reprocesamiento. [106]
Mediante la aplicación del PhLOC, se incrementa la flexibilidad y seguridad de los métodos operativos. Dado que el análisis del combustible nuclear gastado implica condiciones extremadamente duras, la aplicación de dispositivos desechables y de producción rápida (basados en materiales moldeables y/o grabables como PDMS, PMMA y vidrio [109] ) es ventajosa, aunque la integridad del material debe considerarse en condiciones duras específicas. [108] Mediante el uso del acoplamiento de fibra óptica, el dispositivo puede aislarse de la instrumentación, evitando daños por irradiación y minimizando la exposición del personal de laboratorio a radiación potencialmente dañina, algo que no era posible a escala de laboratorio ni con el estándar de análisis anterior. [105] La contracción del dispositivo también permite utilizar cantidades menores de analito, lo que disminuye la cantidad de desechos generados y la exposición a materiales peligrosos. [105]
Actualmente se está evaluando la expansión del PhLOC para miniaturizar la investigación del ciclo completo del combustible nuclear, y se han demostrado con éxito los pasos del proceso PUREX a microescala. [104] Asimismo, se prevé que la tecnología microfluídica desarrollada para el análisis del combustible nuclear gastado se expanda horizontalmente para el análisis de otros actínidos, lantánidos y metales de transición con poca o ninguna modificación. [105]
Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)
La HPLC en el campo de la microfluídica se presenta en dos formas diferentes. Los primeros diseños incluían hacer pasar líquido a través de la columna de HPLC y luego transferir el líquido eluido a chips microfluídicos y unir las columnas de HPLC al chip microfluídico directamente. [110] Los primeros métodos tenían la ventaja de una detección más fácil de ciertas máquinas como las que miden la fluorescencia. [111] Los diseños más recientes han integrado completamente las columnas de HPLC en los chips microfluídicos. La principal ventaja de integrar columnas de HPLC en dispositivos microfluídicos es el factor de forma más pequeño que se puede lograr, lo que permite combinar características adicionales dentro de un chip microfluídico. Los chips integrados también se pueden fabricar a partir de múltiples materiales diferentes, incluido el vidrio y la poliimida, que son bastante diferentes del material estándar de PDMS utilizado en muchos dispositivos microfluídicos basados en gotitas diferentes. [112] [113] Esta es una característica importante porque las diferentes aplicaciones de los chips microfluídicos de HPLC pueden requerir diferentes presiones. El PDMS falla en comparación con los usos de alta presión en comparación con el vidrio y la poliimida. La alta versatilidad de la integración de HPLC garantiza la robustez al evitar conexiones y accesorios entre la columna y el chip. [114] La capacidad de desarrollar dichos diseños en el futuro permite que el campo de la microfluídica continúe expandiendo sus aplicaciones potenciales.
Las posibles aplicaciones de las columnas HPLC integradas en los dispositivos microfluídicos han demostrado ser muy amplias en los últimos 10 a 15 años. La integración de dichas columnas permite realizar experimentos en los que los materiales no estaban disponibles o eran muy caros, como en el análisis biológico de proteínas. Esta reducción en los volúmenes de reactivos permite realizar nuevos experimentos, como el análisis de proteínas de células individuales, que, debido a las limitaciones de tamaño de los dispositivos anteriores, antes presentaban grandes dificultades. [115] El acoplamiento de dispositivos HPLC-chip con otros métodos de espectrometría, como la espectrometría de masas, permite una mayor confianza en la identificación de especies deseadas, como las proteínas. [116] También se han creado chips microfluídicos con líneas de retardo internas que permiten la generación de gradientes para mejorar aún más la HPLC, lo que puede reducir la necesidad de más separaciones. [117] Otras aplicaciones prácticas de los chips HPLC integrados incluyen la determinación de la presencia de fármacos en una persona a través de su cabello [118] y el etiquetado de péptidos mediante cromatografía líquida de fase inversa. [119]
Eyección acústica de gotas (ADE)
La eyección acústica de gotas utiliza un pulso de ultrasonido para mover volúmenes bajos de fluidos (normalmente nanolitros o picolitros) sin ningún contacto físico. Esta tecnología concentra la energía acústica en una muestra de fluido para eyectar gotas tan pequeñas como una millonésima de millonésima de litro (picolitro = 10 −12 litros). La tecnología ADE es un proceso muy suave y se puede utilizar para transferir proteínas, ADN de alto peso molecular y células vivas sin sufrir daños ni pérdida de viabilidad. Esta característica hace que la tecnología sea adecuada para una amplia variedad de aplicaciones, incluidas la proteómica y los ensayos basados en células.
Pilas de combustible
Las celdas de combustible microfluídicas pueden utilizar el flujo laminar para separar el combustible y su oxidante para controlar la interacción de los dos fluidos sin la barrera física que requieren las celdas de combustible convencionales. [120] [121] [122]
Astrobiología
Para entender las perspectivas de que exista vida en otras partes del universo, los astrobiólogos están interesados en medir la composición química de los cuerpos extraplanetarios. [123] Debido a su pequeño tamaño y amplia funcionalidad, los dispositivos microfluídicos son especialmente adecuados para estos análisis de muestras remotas. [124] [125] [126] A partir de una muestra extraterrestre, el contenido orgánico se puede evaluar utilizando electroforesis capilar de microchip y tintes fluorescentes selectivos. [127] Estos dispositivos son capaces de detectar aminoácidos , [128] péptidos , [129] ácidos grasos , [130] y aldehídos simples , cetonas , [131] y tioles . [132] Estos análisis acoplados entre sí podrían permitir una poderosa detección de los componentes clave de la vida y, con suerte, informar nuestra búsqueda de vida extraterrestre funcional. [133]
Ciencia de los alimentos
Las técnicas de microfluidos, como la microfluídica de gotas, la microfluídica de papel y el laboratorio en un chip, se utilizan en el ámbito de la ciencia alimentaria en una variedad de categorías. [134] La investigación en nutrición, [135] [136] el procesamiento de alimentos y la seguridad alimentaria se benefician de la técnica de microfluidos porque los experimentos se pueden realizar con menos reactivos. [134]
El procesamiento de alimentos requiere la capacidad de permitir la estabilidad de los alimentos en el almacenamiento, como emulsiones o adiciones de conservantes. Se utilizan técnicas como la microfluídica de gotas para crear emulsiones que son más controladas y complejas que las creadas por la homogeneización tradicional debido a la precisión de las gotas que se puede lograr. El uso de microfluídica para emulsiones también es más eficiente energéticamente en comparación con la homogeneización en la que "solo el 5% de la energía suministrada se utiliza para generar la emulsión, y el resto se disipa como calor". [137] Aunque estos métodos tienen beneficios, actualmente carecen de la capacidad de producirse a gran escala que se necesita para la comercialización. [138] La microfluídica también se utiliza en la investigación, ya que permite la innovación en la química de los alimentos y el procesamiento de alimentos. [134] [138] Un ejemplo en la investigación de ingeniería alimentaria es un novedoso dispositivo microimpreso en 3D fabricado para investigar la producción de gotas para su posible uso en la industria de procesamiento de alimentos, particularmente en el trabajo con la mejora de emulsiones. [139]
La microfluídica de papel y de gotas permite la creación de dispositivos que pueden detectar pequeñas cantidades de bacterias o sustancias químicas no deseadas, lo que los hace útiles en la seguridad y el análisis de los alimentos. [140] Los dispositivos microfluídicos basados en papel se denominan a menudo dispositivos analíticos basados en papel microfluídico (μPAD) y pueden detectar cosas como nitrato, [141] conservantes, [142] o antibióticos [143] en la carne mediante una reacción colorimétrica que se puede detectar con un teléfono inteligente. Estos métodos se están investigando porque utilizan menos reactivos, espacio y tiempo en comparación con las técnicas tradicionales, como la cromatografía líquida. Los μPAD también permiten realizar pruebas de detección en el hogar, lo que resulta de interés para las personas con alergias e intolerancias. [141] Además de los métodos basados en papel, la investigación demuestra que la microfluídica basada en gotas es prometedora a la hora de acortar drásticamente el tiempo necesario para confirmar la contaminación bacteriana viable en aguas agrícolas en la industria alimentaria nacional e internacional. [140]
Direcciones futuras
Microfluídica para el tratamiento personalizado del cáncer
El tratamiento personalizado del cáncer es un método adaptado al diagnóstico y los antecedentes del paciente. La tecnología microfluídica ofrece una detección sensible con un mayor rendimiento, así como una reducción de tiempo y costes. Para el tratamiento personalizado del cáncer, la composición del tumor y la sensibilidad a los fármacos son muy importantes. [144]
La respuesta de un paciente a un fármaco se puede predecir en función del estado de los biomarcadores , o la gravedad y la progresión de la enfermedad se pueden predecir en función de la presencia atípica de células específicas. [145] La qPCR por gotas es una tecnología microfluídica de gotas en la que las gotas se transportan en un capilar reutilizable y fluyen alternativamente a través de dos áreas mantenidas a diferentes temperaturas constantes y detección de fluorescencia. Puede ser eficiente con un bajo riesgo de contaminación para detectar Her2 . [144] Se puede utilizar un método de PCR digital basado en gotas para detectar las mutaciones de KRAS con sondas TaqMan , para mejorar la detección de la proporción de genes mutativos. [146] Además, la predicción precisa de la progresión de la enfermedad posoperatoria en pacientes con cáncer de mama o próstata es esencial para determinar el tratamiento posoperatorio. Se utiliza una cámara microfluídica simple, recubierta con una mezcla de matriz extracelular cuidadosamente formulada para las células obtenidas de la biopsia del tumor después de 72 horas de crecimiento y una evaluación exhaustiva de las células mediante imágenes. [147]
Los materiales tumorales se pueden utilizar directamente para la detección a través de dispositivos microfluídicos. Para examinar células primarias en busca de fármacos, a menudo es necesario distinguir las células cancerosas de las células no cancerosas. Un chip microfluídico basado en la capacidad de las células para pasar pequeñas constricciones puede clasificar los tipos de células, metástasis . [154] Los dispositivos microfluídicos basados en gotitas tienen el potencial de examinar diferentes fármacos o combinaciones de fármacos, directamente en la muestra del tumor primario con alta precisión. Para mejorar esta estrategia, el programa microfluídico con una forma secuencial de cócteles de fármacos, junto con códigos de barras fluorescentes, es más eficiente. [155] Otra estrategia avanzada es detectar las tasas de crecimiento de células individuales mediante el uso de resonadores de microcanales suspendidos, que pueden predecir las sensibilidades a los fármacos de CTC raras . [156]
Los dispositivos de microfluidos también pueden simular el microambiente tumoral , para ayudar a probar medicamentos contra el cáncer. Los dispositivos de microfluidos con cultivos celulares 2D o 3D se pueden utilizar para analizar esferoides para diferentes sistemas de cáncer (como cáncer de pulmón y cáncer de ovario ), y son esenciales para múltiples medicamentos contra el cáncer y pruebas de toxicidad. Esta estrategia se puede mejorar aumentando el rendimiento y la producción de esferoides. Por ejemplo, un dispositivo de microfluidos basado en gotas para cultivo celular 3D produce 500 esferoides por chip. [157] Estos esferoides se pueden cultivar durante más tiempo en diferentes entornos para analizarlos y monitorearlos. La otra tecnología avanzada son los órganos en un chip , y se pueden utilizar para simular varios órganos para determinar el metabolismo y la actividad de los medicamentos basándose en la imitación de los vasos , así como en imitar el pH , el oxígeno ... para analizar la relación entre los medicamentos y el entorno de los órganos humanos. [157]
Avances en sistemas de electroforesis capilar (CE)
Un avance significativo en este campo es el desarrollo de sistemas integrados de electroforesis capilar (CE) en microchips , como lo demostraron Z. Hugh Fan y D. Jed. Harrison. Crearon un chip de vidrio plano que incorpora un inyector de muestra y canales de separación utilizando técnicas de micromaquinado . Esta configuración permitió la rápida separación de aminoácidos en solo unos segundos, logrando altas eficiencias de separación con hasta 6800 platos teóricos . El uso de campos eléctricos altos , posibles debido a la masa térmica y la conductividad del vidrio, minimizó los efectos de calentamiento de Joule, lo que hizo que el sistema fuera altamente eficiente y rápido. Tales innovaciones resaltan el potencial de los dispositivos microfluídicos en la química analítica, particularmente en aplicaciones que requieren análisis rápidos y precisos. [159]
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Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Microfluídica .
Educación
Wikilibros tiene un libro sobre el tema: Microfluídica
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