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Célula tumoral circulante

Una ilustración que representa el tumor primario (en forma de microambiente tumoral) y las células tumorales circulantes.

Una célula tumoral circulante ( CTC ) es una célula que se ha desprendido de un tumor primario a la vasculatura o los vasos linfáticos [1] y se transporta por todo el cuerpo en la circulación sanguínea . Las CTC pueden extravasarse y convertirse en semillas para el crecimiento posterior de tumores adicionales ( metástasis ) en órganos distantes, un mecanismo que es responsable de la gran mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer. [2] La detección y el análisis de las CTC pueden ayudar a los pronósticos tempranos de los pacientes y determinar tratamientos personalizados adecuados. [3] Actualmente, existe un método aprobado por la FDA para la detección de CTC, CellSearch, que se utiliza para diagnosticar el cáncer de mama , colorrectal y de próstata . [4]

La detección de CTC, o biopsia líquida , presenta varias ventajas sobre las biopsias de tejido tradicionales. No son invasivas, se pueden usar repetidamente y brindan información más útil sobre el riesgo de metástasis, la progresión de la enfermedad y la efectividad del tratamiento. [5] [6] Por ejemplo, el análisis de muestras de sangre de pacientes con cáncer ha encontrado una propensión a una mayor detección de CTC a medida que progresa la enfermedad. [7] Los análisis de sangre son fáciles y seguros de realizar y se pueden tomar múltiples muestras a lo largo del tiempo. Por el contrario, el análisis de tumores sólidos requiere procedimientos invasivos que pueden limitar el cumplimiento del paciente. La capacidad de monitorear la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo podría facilitar la modificación apropiada de la terapia de un paciente, mejorando potencialmente su pronóstico y calidad de vida. El aspecto importante de la capacidad de pronosticar la progresión futura de la enfermedad es la eliminación (al menos temporalmente) de la necesidad de una cirugía cuando los recuentos repetidos de CTC son bajos y no aumentan; los beneficios obvios de evitar la cirugía incluyen evitar el riesgo relacionado con la tumorogenicidad innata de las cirugías de cáncer. Con este fin, recientemente se han desarrollado tecnologías con la sensibilidad y reproducibilidad necesarias para detectar CTC en pacientes con enfermedad metastásica. [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Por otro lado, las CTC son muy raras, a menudo se presentan como solo unas pocas células por mililitro de sangre, lo que dificulta su detección. Además, a menudo expresan una variedad de marcadores que varían de un paciente a otro, lo que dificulta el desarrollo de técnicas con alta sensibilidad y especificidad .

Tipos

Las CTC que se originan a partir de carcinomas (cánceres de origen epitelial, que son los más prevalentes) se pueden clasificar según la expresión de marcadores epiteliales, así como su tamaño y si son apoptóticas. En general, las CTC son anoikis -resistentes, lo que significa que pueden sobrevivir en el torrente sanguíneo sin unirse a un sustrato. [16]

  1. Las CTC tradicionales se caracterizan por un núcleo intacto y viable; la expresión de EpCAM y citoqueratinas , que demuestran un origen epitelial; la ausencia de CD45, lo que indica que la célula no es de origen hematopoyético; y su mayor tamaño , forma irregular o morfología subcelular. [17]
  2. Las CTC negativas a la citoqueratina se caracterizan por la falta de EpCAM o citoqueratinas, lo que puede indicar un fenotipo indiferenciado ( células madre cancerosas circulantes ) o la adquisición de un fenotipo mesenquimal (conocido como transición epitelial-mesenquimal o EMT). Estas poblaciones de CTC pueden ser las más resistentes y más propensas a la metástasis. También son más difíciles de aislar porque no expresan ni citoqueratinas ni CD45. Por lo demás, su morfología, expresión génica y genómica son similares a las de otras células cancerosas. [18]
  3. Las CTC apoptóticas son CTC tradicionales que están en proceso de apoptosis (muerte celular programada). Se pueden utilizar para controlar la respuesta al tratamiento, como se hace experimentalmente con el método Epic Sciences, que identifica la fragmentación nuclear o la formación de ampollas citoplasmáticas asociadas con la apoptosis. La medición de la relación entre las CTC tradicionales y las CTC apoptóticas (desde el inicio hasta la terapia) proporciona pistas sobre la eficacia del tratamiento para atacar y destruir las células cancerosas. [18]
  4. Las CTC pequeñas son positivas para la citoqueratina y negativas para el CD45, pero con tamaños y formas similares a los glóbulos blancos. Es importante destacar que las CTC pequeñas tienen biomarcadores específicos del cáncer que las identifican como CTC. Las CTC pequeñas se han relacionado con la progresión de la enfermedad y la diferenciación en carcinomas de células pequeñas, que a menudo requieren un curso terapéutico diferente. [19]

Clústeres de CTC

Las células tumorales circulantes se presentan con mayor frecuencia en grupos. [20] Los grupos de CTC son agregados de dos o más células tumorales circulantes (CTC) unidas entre sí. Estos grupos pueden consistir en CTC tradicionales, pequeñas o negativas a la citoqueratina y portan biomarcadores específicos del cáncer que las distinguen de otras células en circulación. Los estudios han demostrado que los grupos de CTC están asociados con un mayor potencial metastásico y un mal pronóstico. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que los pacientes con cáncer de próstata que solo tienen CTC individuales exhiben una tasa de supervivencia media ocho veces más larga en comparación con aquellos con grupos de CTC. También se han informado hallazgos similares para el cáncer colorrectal. [21] [22] Los grupos de CTC a veces se denominan microémbolos donde incluyen plaquetas y células del sistema inmunológico. Se sugiere que estos microémbolos podrían aumentar el potencial metastásico. [20]

La hipótesis del éxodo del cáncer sugiere que los grupos de CTC permanecen intactos durante todo el proceso metastásico, en lugar de disociarse en células individuales, lo que se suponía anteriormente. Según esta hipótesis, los grupos ingresan al torrente sanguíneo, viajan como una unidad cohesiva y salen de la circulación en sitios metastásicos distantes sin separarse. Esto permite que los grupos conserven su multicelularidad, lo que mejora su eficiencia metastásica. La hipótesis postula que la ventaja de supervivencia proporcionada por el apoyo intercelular dentro de los grupos aumenta su potencial metastásico en comparación con las CTC individuales. [23] [24]

Los grupos de CTC presentan perfiles de expresión genética distintos, que les confieren resistencia a ciertas terapias contra el cáncer, lo que los hace más resistentes que las células tumorales individuales. Su capacidad de permanecer multicelulares durante la metástasis, como se postula en la hipótesis del éxodo del cáncer, puede explicar su mayor supervivencia y potencial metastásico. [25]

La investigación sobre los grupos de CTC y su papel en la metástasis continúa evolucionando, y la hipótesis del éxodo del cáncer ofrece una nueva perspectiva sobre cómo estos grupos contribuyen a la progresión del cáncer. La detección y el análisis de los grupos de CTC proporciona información pronóstica fundamental y podría ayudar a orientar las decisiones terapéuticas para los pacientes con cáncer. [26]

Frecuencia

Número de distintos tipos de células sanguíneas en sangre total frente a CTC.

La detección de CTC puede tener implicaciones pronósticas y terapéuticas importantes, pero debido a que su número puede ser muy pequeño, estas células no se detectan fácilmente. [27] Se estima que entre las células que se han desprendido del tumor primario, solo el 0,01% puede formar metástasis. [28]

Las células tumorales circulantes se encuentran en frecuencias del orden de 1-10 CTC por ml de sangre completa en pacientes con enfermedad metastásica. [29] A modo de comparación, un ml de sangre contiene unos pocos millones de glóbulos blancos y mil millones de glóbulos rojos. Esta baja frecuencia, asociada a la dificultad de identificar células cancerosas, significa que un componente clave para comprender las propiedades biológicas de las CTC requiere tecnologías y enfoques capaces de aislar 1 CTC por ml de sangre, ya sea por enriquecimiento o mejor aún con ensayos sin enriquecimiento que identifiquen todos los subtipos de CTC con una definición suficientemente alta para satisfacer los requisitos de cantidad de imágenes de patología diagnóstica en pacientes con una variedad de tipos de cáncer. [18] Hasta la fecha, se han detectado CTC en varios cánceres epiteliales (mama, próstata, pulmón y colon) [30] [31] [32] [33] y las evidencias clínicas indican que los pacientes con lesiones metastásicas tienen más probabilidades de tener CTC aisladas.

Las CTC se capturan habitualmente (en 2011) de la vasculatura mediante el uso de anticuerpos específicos capaces de reconocer un marcador tumoral específico (normalmente EpCAM ); sin embargo, este enfoque está sesgado por la necesidad de una expresión suficiente de la proteína seleccionada en la superficie celular, evento necesario para el paso de enriquecimiento. Además, dado que EpCAM y otras proteínas (por ejemplo, las citoqueratinas ) no se expresan en algunos tumores y pueden regularse a la baja durante la transición epitelial a mesenquimal ( EMT ), se requieren nuevas estrategias de enriquecimiento. [34]

Las primeras evidencias indican que los marcadores de CTC aplicados en medicina humana se conservan en otras especies. Cinco de los marcadores más comunes, incluida la CK19, también son útiles para detectar CTC en la sangre de perros con tumores mamarios malignos. [35] [36] Los enfoques más nuevos pueden identificar más células en 7,5 ml de sangre, como IsofFux o Maintrac. [37] [38] En casos muy raros, las CTC están presentes en cantidades lo suficientemente grandes como para ser visibles en un examen de frotis de sangre de rutina . Esto se conoce como carcinocitemia o leucemia de células carcinomatosas y se asocia con un mal pronóstico. [39]

Métodos de detección

Análisis de Kaplan Meier de la supervivencia global antes de iniciar una nueva línea de terapia para pacientes con cáncer metastásico de mama, colorrectal y próstata. Los pacientes se dividieron en aquellos con CTC favorables y desfavorables (desfavorables: >5 CTC/7,5 ml para mama y próstata, >3 CTC/7,5 ml para colon) [29]

Hasta la fecha, se han desarrollado diversos métodos de investigación para aislar y enumerar las CTC. [40] La única metodología aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la enumeración de CTC en sangre completa es el sistema CellSearch. [41] Las pruebas clínicas exhaustivas realizadas con este método muestran que la presencia de CTC es un factor pronóstico importante para la supervivencia general en pacientes con cáncer de mama, colorrectal o de próstata metastásico. [7] [42] [43] [44] [45] [46] [47]

Las CTC son fundamentales para comprender la biología de la metástasis y prometen potencial como biomarcador para evaluar de forma no invasiva la progresión tumoral y la respuesta al tratamiento. Sin embargo, el aislamiento y la caracterización de las CTC representan un importante desafío tecnológico, ya que las CTC constituyen una cantidad diminuta del total de células en la sangre circulante, 1 a 10 CTC por ml de sangre completa en comparación con unos pocos millones de glóbulos blancos y mil millones de glóbulos rojos. [48] Por lo tanto, el principal desafío para los investigadores de CTC es la dificultad prevaleciente de la purificación de CTC que permite la caracterización molecular de las CTC. Se han desarrollado varios métodos para aislar CTC en la sangre periférica y esencialmente se dividen en dos categorías: métodos biológicos y métodos físicos, así como métodos híbridos que combinan ambas estrategias. Las técnicas también pueden clasificarse en función de si seleccionan CTC para el aislamiento (selección positiva) o si excluyen todas las células sanguíneas (selección negativa).

Métodos biológicos

Los métodos biológicos aíslan las células basándose en la unión a antígenos altamente específicos, más comúnmente por anticuerpos monoclonales para selección positiva. Se han utilizado anticuerpos contra biomarcadores tumorales específicos, incluidos EpCAM , HER2 y PSA . La técnica más común es la separación basada en nanopartículas magnéticas (ensayo inmunomagnético) como se usa en CellSearch o MACS . Otras técnicas en investigación incluyen la separación microfluídica [49] y la combinación de ensayo inmunomagnético y separación microfluídica. [50] [51] [52] [53] A medida que se desarrolla la tecnología de microfabricación, se implementan estructuras magnéticas a microescala para proporcionar un mejor control del campo magnético y ayudar a la detección de CTC. [54] [55] [56] Se desarrollan virus oncolíticos como los virus vaccinia [57] para detectar e identificar CTC. Existen métodos alternativos que utilizan proteínas diseñadas en lugar de anticuerpos, como la proteína VAR2CSA de la malaria , que se une al sulfato de condroitina oncofetal en la superficie de las CTC. [58] Las CTC también se pueden recuperar directamente de la sangre mediante una técnica Seldinger modificada , desarrollada por GILUPI GmbH. [59] [60] Se inserta un alambre de metal recubierto de anticuerpos en una vena periférica y permanece allí durante un período definido (30 min). Durante este tiempo, las CTC de la sangre pueden unirse a los anticuerpos (actualmente anti-EpCAM). Después del tiempo de incubación, se retira el alambre, se lava y las CTC nativas, aisladas de la sangre del paciente, se pueden analizar más a fondo. Son posibles la genética molecular, así como la tinción inmunofluorescente y varios otros métodos. [61] [62] La ventaja de este método es el mayor volumen de sangre que se puede analizar para CTC (aproximadamente 750 ml en 30 min en comparación con 7,5 ml de una muestra de sangre extraída).

Método CellSearch

CellSearch es la única plataforma aprobada por la FDA para el aislamiento de CTC. Este método se basa en el uso de nanopartículas de hierro recubiertas de una capa de polímero que lleva análogos de biotina y conjugadas con anticuerpos contra EpCAM para la captura de CTC. El aislamiento se acopla a un analizador para tomar imágenes de las células aisladas tras su tinción con conjugados de anticuerpos fluorescentes específicos. La sangre se muestrea en un tubo con EDTA con un conservante añadido. Al llegar al laboratorio, se centrifugan 7,5 ml de sangre y se colocan en un sistema de preparación. Este sistema primero enriquece las células tumorales inmunomagnéticamente por medio de nanopartículas de ferrofluido y un imán. Posteriormente, las células recuperadas se permeabilizan y se tiñen con un colorante nuclear, un conjugado de anticuerpos fluorescentes contra CD45 (marcador leucocitario) y citoqueratinas 8 , 18 y 19 (marcadores epiteliales). A continuación, la muestra se escanea en un analizador que toma imágenes de los colorantes nuclear, de citoqueratina y CD45. [63] Para ser considerada una CTC una célula debe contener un núcleo, ser positiva para la expresión citoplasmática de citoqueratina así como negativa para la expresión del marcador CD45, y tener un diámetro mayor a 5 μm. Si el número total de células tumorales encontradas que cumplen los criterios citados anteriormente es 5 o más, una muestra de sangre es positiva. En estudios realizados en pacientes con cáncer de próstata, mama y colon, la supervivencia media de los pacientes metastásicos con muestras positivas es aproximadamente la mitad de la supervivencia media de los pacientes metastásicos con muestras negativas. Este sistema se caracteriza por una capacidad de recuperación del 93% y un límite de detección de una CTC por 7,5 mL de sangre completa. Para tipos específicos de cáncer, métodos alternativos como IsoFlux han demostrado una mayor sensibilidad . [64]

Método Parsortix

Este método automatizado utiliza la filtración por tamaño para enriquecer las células tumorales circulantes más grandes y menos compresibles de otros componentes sanguíneos. El sistema Parsortix puede tomar muestras de sangre que van desde 1 ml hasta 40 ml. Un casete microfluídico desechable con un espacio de 6,5 micrones permite que pase la gran mayoría de los glóbulos rojos y blancos, mientras que las células raras más grandes, incluidas las células tumorales circulantes y las células fetales, quedan atrapadas. Las células atrapadas se pueden teñir automáticamente con anticuerpos para su identificación o se pueden liberar del casete para su posterior análisis. Estas células liberadas/recolectadas están vivas y se pueden analizar mediante técnicas celulares y moleculares posteriores, así como cultivar. El casete de filtración captura una gran cantidad de diferentes tipos de células cancerosas. En mayo de 2022, la FDA autorizó el sistema Parsortix PC1 como dispositivo médico para la captura y recolección de células tumorales circulantes (CTC) de la sangre de pacientes con cáncer de mama metastásico para su posterior análisis. Además de la aplicación IVD, el PC1 se puede utilizar con el kit de cáncer de mama metastásico MBC-01 para su uso en estudios de investigación o pruebas desarrolladas en laboratorio (LDT) que se han creado y validado en un laboratorio clínico.

Método de las ciencias épicas

Este método implica una tecnología para separar las células nucleadas de los glóbulos rojos, que carecen de núcleo. Todas las células nucleadas, incluidos los glóbulos blancos normales y las CTC, se exponen a anticuerpos marcados con fluorescencia específicos para los biomarcadores del cáncer. Además, el sistema de imágenes de Epic captura imágenes de todas las células en el portaobjetos (aproximadamente 3 millones), registra las coordenadas precisas de cada célula y analiza cada célula en busca de 90 parámetros diferentes, incluida la intensidad de fluorescencia de los cuatro marcadores fluorescentes y 86 parámetros morfológicos diferentes. Epic también puede utilizar FISH y otras técnicas de tinción para buscar anomalías como duplicaciones, deleciones y reordenamientos. La tecnología de imágenes y análisis también permite conocer las coordenadas de cada célula en un portaobjetos para poder recuperar una sola célula del portaobjetos para su análisis mediante secuenciación de última generación. Un algoritmo entrenado en hematopatología incorpora numerosas mediciones morfológicas, así como la expresión de citoqueratina y CD45. A continuación, el algoritmo propone CTC candidatas que un lector entrenado confirma. Las células de interés se analizan en busca de marcadores fenotípicos y genotípicos relevantes, y se incluyen glóbulos blancos regionales como controles negativos. [65] Los ensayos moleculares de Epic miden la expresión de proteínas y también interrogan anomalías genómicas en CTC para más de 20 tipos diferentes de cáncer.

Tracción principal

Maintrac es una plataforma de análisis de sangre para diagnóstico que aplica métodos de diagnóstico in vitro con microscopio para identificar células raras en fluidos corporales y sus características moleculares. Se basa en la selección positiva utilizando anticuerpos específicos de EpCAM. [66] Maintrac utiliza un enfoque basado en la identificación microscópica de células tumorales circulantes. Para evitar daños y pérdidas de células durante el proceso, Maintrac utiliza solo dos pasos para la identificación. A diferencia de muchos otros métodos, maintrac no purifica las células ni las enriquece, sino que las identifica en el contexto de los otros compuestos sanguíneos. Para obtener células vitales y reducir el estrés de esas células, las células sanguíneas se preparan mediante un solo paso de centrifugación y lisis de eritrocitos. Al igual que CellSearch, maintrac utiliza un anticuerpo EpCAM. Sin embargo, no se utiliza para el enriquecimiento, sino como un marcador fluorescente para identificar esas células. Junto con la tinción nuclear con yoduro de propidio, el método maintrac puede distinguir entre células muertas y vivas. Solo las células vitales positivas para EpCAM que excluyen el propidio se cuentan como células tumorales potenciales. Sólo las células vivas pueden convertirse en tumores, por lo que las células EpCAM positivas que mueren no pueden causar daño. La suspensión se analiza mediante microscopía de fluorescencia, que cuenta automáticamente los eventos. Se registran galerías de eventos simultáneos para verificar si el software encontró una célula viva real y para diferenciar entre células epiteliales de la piel, por ejemplo. Una validación minuciosa del método mostró que los anticuerpos adicionales de citoqueratinas o CD45 no tenían ninguna ventaja. [38] [67]

A diferencia de otros métodos, Maintrac no utiliza el recuento de células individuales como marcador de pronóstico, sino que utiliza la dinámica del recuento celular. El aumento del número de células tumorales es un factor importante de que la actividad tumoral está en curso. [68] La disminución del recuento de células es una señal de una terapia exitosa. Por lo tanto, Maintrac se puede utilizar para verificar el éxito de una quimioterapia [38] [69] y para supervisar el tratamiento durante la terapia hormonal o de mantenimiento [70] [71] Maintrac se ha utilizado experimentalmente para controlar la recurrencia del cáncer. [72] [73] Los estudios que utilizan Maintrac han demostrado que se pueden encontrar células positivas a EpCAM en la sangre de pacientes sin cáncer. [74] Las condiciones inflamatorias como la enfermedad de Crohn también muestran niveles aumentados de células positivas a EpCAM. Los pacientes con quemaduras graves en la piel también pueden tener células positivas a EpCAM en la sangre. Por lo tanto, el uso de células positivas a EpCAM como herramienta para el diagnóstico temprano no es óptimo.

Métodos físicos

Los métodos físicos suelen basarse en filtros, lo que permite la captura de CTC por tamaño en lugar de por epítopos específicos . [15] ScreenCell es un dispositivo basado en filtración que permite el aislamiento sensible y específico de CTC de sangre humana completa en unos pocos minutos. [75] La sangre periférica se extrae y procesa en 4 horas con un dispositivo de aislamiento ScreenCell para capturar CTC. Las células capturadas están listas para el cultivo celular o para la caracterización directa utilizando el ensayo de hibridación in situ ViewRNA. El método Parsortix separa las CTC en función de su tamaño y deformabilidad. [76]

Métodos híbridos

Los métodos híbridos combinan la separación física (por gradientes, campos magnéticos, etc.) con la recuperación de células mediada por anticuerpos. Un ejemplo de esto es un método sensible de detección y enumeración de centrifugación de doble gradiente y clasificación magnética de células que se ha utilizado para detectar células cancerosas epiteliales circulantes en pacientes con cáncer de mama mediante selección negativa. [77] El principio de selección negativa se basa en la recuperación de todas las células sanguíneas mediante un panel de anticuerpos, así como la centrifugación de gradiente tradicional con Ficoll . Se ha empleado un método similar conocido como ISET Test para detectar células de cáncer de próstata circulantes [78] [79] [80] y se ha utilizado otra técnica conocida como RosetteStep para aislar CTC de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas . [81] De manera similar, los investigadores del Hospital General de Massachusetts han desarrollado un método de selección negativa que emplea el enfoque inercial en un dispositivo microfluídico . La técnica, llamada CTC-iChip, primero elimina las células demasiado pequeñas para ser CTC, como los glóbulos rojos, y luego utiliza partículas magnéticas para eliminar los glóbulos blancos. [82]

Caracterización de CTC

Algunos fármacos son particularmente eficaces contra los cánceres que cumplen determinados requisitos. Por ejemplo, Herceptin es muy eficaz en pacientes que son Her2 positivos, pero mucho menos eficaz en pacientes que son Her2 negativos. Una vez que se elimina el tumor primario, la biopsia del estado actual del cáncer a través de la tipificación de tejidos tradicional ya no es posible. [83] A menudo, se utilizan secciones de tejido del tumor primario, extirpado años antes, para realizar la tipificación. Una caracterización adicional de las CTC puede ayudar a determinar el fenotipo tumoral actual. Se han realizado ensayos FISH en CTC, así como la determinación del estado de IGF-1R , Her2, Bcl-2 , ERG , PTEN y AR mediante inmunofluorescencia . [6] [84] [85] [86] [87] La ​​qPCR a nivel de célula única también se puede realizar con las CTC aisladas de la sangre. [ cita requerida ]

Se ha investigado el tropismo orgánico de las CTC derivadas de pacientes en un modelo de ratón. [88] Las CTC aisladas de pacientes con cáncer de mama y expandidas in vitro demostraron que podían generar metástasis óseas, pulmonares, ováricas y cerebrales en ratones, lo que refleja parcialmente las lesiones secundarias encontradas en los pacientes correspondientes. Sorprendentemente, una línea de CTC, aislada mucho antes de la aparición de la metástasis cerebral en el paciente, fue altamente competente para generar metástasis cerebral en ratones. Este fue el primer caso predictivo de metástasis cerebral y una prueba de concepto de que las características moleculares intrínsecas de los precursores metastásicos entre las CTC podrían proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la metástasis.

Morfología celular

La apariencia morfológica es juzgada por operadores humanos y, por lo tanto, está sujeta a una gran variación entre operadores. [89] Existen varios métodos de enumeración de CTC que utilizan la apariencia morfológica para identificar CTC, que también pueden aplicar diferentes criterios morfológicos. Un estudio reciente sobre cáncer de próstata mostró que muchas definiciones morfológicas diferentes de células tumorales circulantes tienen un valor pronóstico similar, aunque el número absoluto de células encontradas en pacientes y donantes normales varió en más de una década entre diferentes definiciones morfológicas. [90]

Historia

Las CTC fueron observadas por primera vez en 1869 en la sangre de un hombre con cáncer metastásico por Thomas Ashworth, quien postuló que "la observación en la sangre de células idénticas a las del propio cáncer puede arrojar algo de luz sobre el modo de origen de múltiples tumores existentes en la misma persona". Una comparación exhaustiva de la morfología de las células circulantes con las células tumorales de diferentes lesiones llevó a Ashworth a concluir que "una cosa es segura: si [las CTC] procedían de una estructura cancerosa existente, deben haber pasado por la mayor parte del sistema circulatorio para haber llegado a la vena safena interna de la pierna sana". [91]

La importancia de las CTC en la investigación moderna del cáncer comenzó a mediados de la década de 1990 con la demostración de que las CTC existen en las primeras etapas del curso de la enfermedad. [92] Esos resultados fueron posibles gracias a una tecnología de separación magnética de extrema sensibilidad que emplea ferrofluidos (nanopartículas magnéticas coloidales) y separadores magnéticos de alto gradiente inventados por Paul Liberti y motivados por cálculos teóricos de Liberti y Leon Terstappen que indicaban que los tumores muy pequeños que desprenden células a menos del 1,0 % por día deberían dar como resultado células detectables en la sangre. [93] Desde entonces, se han aplicado diversas otras tecnologías a la enumeración e identificación de CTC.

Las investigaciones modernas sobre el cáncer han demostrado que las CTC se derivan de clones en el tumor primario, lo que valida las observaciones de Ashworth. [94] Los importantes esfuerzos realizados para comprender las propiedades biológicas de las CTC han demostrado el papel fundamental que desempeñan las células tumorales circulantes en la propagación metastásica del carcinoma . [95] Además, el análisis de células individuales de alta sensibilidad demostró un alto nivel de heterogeneidad observado a nivel de células individuales tanto para la expresión de proteínas como para la localización de proteínas [96] y las CTC reflejaron tanto la biopsia primaria como los cambios observados en los sitios metastásicos. [97]

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