stringtranslate.com

Enfermedad neurodegenerativa

Una enfermedad neurodegenerativa es causada por la pérdida progresiva de neuronas , en el proceso conocido como neurodegeneración . [2] [3] El daño neuronal también puede provocar en última instancia su muerte . Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la esclerosis lateral amiotrófica , la esclerosis múltiple , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington , la atrofia multisistémica , las tauopatías y las enfermedades priónicas . La neurodegeneración se puede encontrar en el cerebro en muchos niveles diferentes de circuitos neuronales, que van desde lo molecular hasta lo sistémico. [4] Debido a que no se conoce una forma de revertir la degeneración progresiva de las neuronas, estas enfermedades se consideran incurables; sin embargo, la investigación ha demostrado que los dos principales factores que contribuyen a la neurodegeneración son el estrés oxidativo y la inflamación. [5] [6] [7] [8] La investigación biomédica ha revelado muchas similitudes entre estas enfermedades a nivel subcelular , incluidos los ensamblajes de proteínas atípicos (como la proteinopatía ) y la muerte celular inducida. [9] [10] Estas similitudes sugieren que los avances terapéuticos contra una enfermedad neurodegenerativa también podrían mejorar otras enfermedades.

Dentro de las enfermedades neurodegenerativas, se estima que 55 millones de personas en todo el mundo tenían demencia en 2019, y que para 2050 esta cifra aumentará a 139 millones de personas. [11]

Trastornos específicos

Las consecuencias de la neurodegeneración pueden variar ampliamente dependiendo de la región específica afectada, desde problemas relacionados con el movimiento hasta el desarrollo de demencia. [12] [13]

Enfermedad de Alzheimer

Comparación del tejido cerebral entre un individuo sano y un paciente con enfermedad de Alzheimer, que demuestra el grado de muerte neuronal

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que resulta en la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas estructuras subcorticales, lo que resulta en una atrofia grave del lóbulo temporal , el lóbulo parietal y partes de la corteza frontal y el giro cingulado . [14] Es la enfermedad neurodegenerativa más común. [1] Incluso con miles de millones de dólares que se utilizan para encontrar un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, no se han encontrado tratamientos efectivos. [15] Dentro de los ensayos clínicos, las estrategias terapéuticas estables y efectivas para la EA tienen una tasa de fracaso del 99,5%. [16] Las razones de esta tasa de fracaso incluyen dosis inadecuadas de medicamentos, selección no válida de participantes y objetivos y conocimiento inadecuado de la fisiopatología de la EA. Actualmente, los diagnósticos de Alzheimer son deficientes y se necesitan utilizar mejores métodos para varios aspectos de los diagnósticos clínicos. [17] La ​​enfermedad de Alzheimer tiene una tasa de diagnóstico erróneo del 20%. [17]

La patología de la EA se caracteriza principalmente por la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares . Las placas están formadas por pequeños péptidos , normalmente de 39 a 43 aminoácidos de longitud, llamados beta amiloide (también escrito como A-beta o Aβ). La beta amiloide es un fragmento de una proteína más grande llamada proteína precursora amiloide (APP), una proteína transmembrana que penetra a través de la membrana de la neurona. La APP parece desempeñar un papel en el crecimiento normal de las neuronas, la supervivencia y la reparación posterior a la lesión. [18] [19] La APP se escinde en fragmentos más pequeños por enzimas como la gamma secretasa y la beta secretasa . [20] Uno de estos fragmentos da lugar a fibrillas de beta amiloide que pueden autoensamblarse en las densas placas amiloides extracelulares. [21] [22]

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común. [23] Por lo general, se manifiesta como bradicinesia , rigidez, temblor en reposo e inestabilidad postural. Se ha informado que la tasa de prevalencia bruta de EP varía de 15 por 100.000 a 12.500 por 100.000, y la incidencia de EP de 15 por 100.000 a 328 por 100.000, siendo la enfermedad menos común en los países asiáticos.

La EP se caracteriza principalmente por la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra , una región del mesencéfalo . Se desconoce la causa de esta muerte celular selectiva. En particular, se observa que los complejos y agregados de alfa-sinucleína - ubiquitina se acumulan en los cuerpos de Lewy dentro de las neuronas afectadas. Se cree que los defectos en la maquinaria y regulación del transporte de proteínas, como RAB1 , pueden desempeñar un papel en este mecanismo de la enfermedad. [24] El transporte axonal deteriorado de alfa-sinucleína también puede conducir a su acumulación en los cuerpos de Lewy. Los experimentos han revelado tasas reducidas de transporte de alfa-sinucleínas tanto de tipo salvaje como de dos mutantes familiares asociados a la enfermedad de Parkinson a través de axones de neuronas cultivadas. [25] El daño a la membrana por alfa-sinucleína podría ser otro mecanismo de la enfermedad de Parkinson. [26]

El principal factor de riesgo conocido es la edad. Las mutaciones en genes como la α-sinucleína (SNCA), la quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2), la glucocerebrosidasa (GBA) y la proteína tau (MAPT) también pueden causar EP hereditaria o aumentar el riesgo de EP. [27] Si bien la EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, aún persisten problemas con el diagnóstico. [28] Los problemas con el sentido del olfato son un síntoma generalizado de la enfermedad de Parkinson (EP), sin embargo, algunos neurólogos cuestionan su eficacia. [28] Este método de evaluación es una fuente de controversia entre los profesionales médicos. [28] El microbioma intestinal podría desempeñar un papel en el diagnóstico de la EP, y la investigación sugiere varias formas que podrían revolucionar el futuro del tratamiento de la EP. [29]

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante poco frecuente causado por mutaciones en el gen huntingtina (HTT) . La HD se caracteriza por la pérdida de neuronas espinosas medianas y astrogliosis . [30] [31] [32] La primera región cerebral que se ve sustancialmente afectada es el cuerpo estriado , seguida de la degeneración de las cortezas frontal y temporal . [33] Los núcleos subtalámicos del cuerpo estriado envían señales de control al globo pálido , que inicia y modula el movimiento. Las señales más débiles de los núcleos subtalámicos causan así una iniciación y modulación reducidas del movimiento, lo que da lugar a los movimientos característicos del trastorno, en particular la corea . [34] La enfermedad de Huntington se presenta más tarde en la vida, aunque las proteínas que causan la enfermedad trabajan hacia la manifestación desde sus primeras etapas en los humanos afectados por las proteínas. [35] Además de ser un trastorno neurodegenerativo, la HD tiene vínculos con problemas con el desarrollo neurológico. [35]

La HD es causada por la expansión del tracto de poliglutamina en el gen huntingtina, lo que da como resultado la huntingtina mutante. Los agregados de huntingtina mutante se forman como cuerpos de inclusión en las neuronas y pueden ser directamente tóxicos. Además, pueden dañar los motores moleculares y los microtúbulos para interferir con el transporte axonal normal , lo que conduce a un deterioro del transporte de cargas importantes como el BDNF . [25] Actualmente, la enfermedad de Huntington no tiene tratamientos efectivos que modifiquen la enfermedad. [36]

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica debilitante del sistema nervioso central , causada por un ataque autoinmune que resulta en la pérdida progresiva de la vaina de mielina en los axones neuronales. [37] La ​​disminución resultante en la velocidad de transducción de señales conduce a una pérdida de funcionalidad que incluye deterioro tanto cognitivo como motor dependiendo de la ubicación de la lesión. [37] La ​​progresión de la EM ocurre debido a episodios de aumento de la inflamación, que se propone que se debe a la liberación de antígenos como la glucoproteína de oligodendrocitos de mielina , la proteína básica de mielina y la proteína proteolipídica , lo que provoca una respuesta autoinmune. [38] Esto desencadena una cascada de moléculas de señalización que hacen que las células T, las células B y los macrófagos crucen la barrera hematoencefálica y ataquen la mielina en los axones neuronales, lo que provoca inflamación. [39] Una mayor liberación de antígenos impulsa la degeneración posterior que causa un aumento de la inflamación. [40] La esclerosis múltiple se presenta como un espectro basado en el grado de inflamación; la mayoría de los pacientes experimentan episodios tempranos de recaída y remisión de deterioro neuronal después de un período de recuperación. Algunos de estos individuos pueden pasar a una progresión más lineal de la enfermedad, mientras que alrededor del 15% de los demás comienzan con un curso progresivo al inicio de la esclerosis múltiple. La respuesta inflamatoria contribuye a la pérdida de materia gris y, como resultado, la literatura actual se dedica a combatir el aspecto autoinflamatorio de la enfermedad. [39] Si bien existen varios vínculos causales propuestos entre el VEB y el alelo HLA-DRB1*15:01 con el inicio de la EM (pueden contribuir al grado de ataque autoinmune y la inflamación resultante), no determinan el inicio de la EM. [39]

Esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), comúnmente conocida como enfermedad de Lou Gehrig , es un trastorno neurodegenerativo poco común caracterizado por la pérdida gradual de las neuronas motoras superiores (NMS) y las neuronas motoras inferiores (NMI). [41] Aunque los síntomas iniciales pueden variar, la mayoría de los pacientes desarrollan debilidad del músculo esquelético que progresa hasta afectar todo el cuerpo. [41] La etiología precisa de la ELA sigue siendo desconocida. En 1993, se descubrieron mutaciones sin sentido en el gen que codifica la enzima antioxidante superóxido dismutasa 1 (SOD1) en un subconjunto de pacientes con ELA familiar. Más recientemente, la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) y los agregados de proteínas fusionadas en sarcoma (FUS) se han implicado en algunos casos de la enfermedad, y se cree que una mutación en el cromosoma 9 ( C9orf72 ) es la causa conocida más común de ELA esporádica. El diagnóstico precoz de la ELA es más difícil que el de otras enfermedades neurodegenerativas, ya que no existen medios muy eficaces para determinar su aparición temprana. [41] Actualmente, se están realizando investigaciones sobre el diagnóstico de la ELA a través de pruebas de neurona motora superior. [42] El Penn Upper Motor Neuron Score (PUMNS) consta de 28 criterios con un rango de puntuación de 0 a 32. [42] Una puntuación más alta indica un mayor nivel de carga presente en las neuronas motoras superiores. [42] El PUMNS ha demostrado ser bastante eficaz para determinar la carga que existe en las neuronas motoras superiores en los pacientes afectados. [42]

Una investigación independiente proporcionó evidencia in vitro de que los sitios celulares primarios donde actúan las mutaciones de SOD1 se encuentran en los astrocitos . [43] [44] Los astrocitos luego causan los efectos tóxicos en las neuronas motoras . [45] El mecanismo específico de toxicidad aún necesita ser investigado, pero los hallazgos son significativos porque implican a células distintas de las neuronas en la neurodegeneración. [46]

Enfermedad de Batten

La enfermedad de Batten es un trastorno neurodegenerativo recesivo raro y fatal que comienza en la infancia. [47] La ​​enfermedad de Batten es el nombre común de un grupo de trastornos de almacenamiento lisosomal conocidos como lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL), cada uno causado por una mutación genética específica, [47] de las cuales hay trece. [48] Dado que la enfermedad de Batten es bastante rara, su prevalencia mundial es de aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. [48] En América del Norte, la enfermedad NCL3 (NCL juvenil) generalmente se manifiesta entre los 4 y los 7 años. [49] La enfermedad de Batten se caracteriza por deterioro motor, epilepsia , demencia , pérdida de la visión y reducción de la esperanza de vida. [50] La pérdida de la visión es el primer signo común de la enfermedad de Batten. [49] La pérdida de la visión suele estar precedida por cambios cognitivos y conductuales, convulsiones y pérdida de la capacidad de caminar. [49] Es común que las personas desarrollen arritmias cardíacas y dificultades para ingerir alimentos a medida que progresa la enfermedad. [49] El diagnóstico de la enfermedad de Batten depende de una combinación de muchos criterios: signos y síntomas clínicos, evaluaciones del ojo, electroencefalogramas (EEG) y resultados de imágenes por resonancia magnética (IRM) cerebral. [48] El diagnóstico proporcionado por estos resultados se corrobora mediante pruebas genéticas y bioquímicas. [48] No había tratamientos efectivos disponibles para prevenir la propagación de la enfermedad antes de los últimos años. [48] En los últimos años, se han creado más modelos para acelerar el proceso de investigación de métodos para tratar la enfermedad de Batten. [48]

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una enfermedad priónica que se caracteriza por una demencia de progresión rápida. [51] Las proteínas mal plegadas llamadas priones se agregan en el tejido cerebral provocando la muerte de las células nerviosas. [52] La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (ECJv) es la forma infecciosa que proviene de la carne de una vaca que fue infectada con encefalopatía espongiforme bovina , también llamada enfermedad de las vacas locas. [53]

Factores de riesgo

Envejecimiento

El mayor factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas es el envejecimiento . Tanto las mutaciones del ADN mitocondrial como el estrés oxidativo contribuyen al envejecimiento. [54] Muchas de estas enfermedades aparecen tardíamente, lo que significa que hay algún factor que cambia a medida que la persona envejece en cada enfermedad. [9] Un factor constante es que en cada enfermedad, las neuronas pierden gradualmente su función a medida que la enfermedad progresa con la edad. Se ha propuesto que la acumulación de daño en el ADN proporciona el vínculo causal subyacente entre el envejecimiento y la enfermedad neurodegenerativa. [55] [56] Alrededor del 20-40% de las personas sanas entre 60 y 78 años experimentan disminuciones perceptibles en el rendimiento cognitivo en varios dominios, incluida la memoria de trabajo, espacial y episódica, y la velocidad de procesamiento. [57]

Infecciones

Riesgos derivados de la exposición a virus según un estudio de un biobanco [58]

Un estudio que utiliza registros médicos electrónicos indica que 45 exposiciones virales (22 de ellas replicadas con el Biobanco del Reino Unido ) pueden elevar significativamente los riesgos de enfermedades neurodegenerativas, incluso hasta 15 años después de la infección. [58] [59]

Mecanismos

Genética

Muchas enfermedades neurodegenerativas son causadas por mutaciones genéticas , la mayoría de las cuales se localizan en genes completamente no relacionados. En muchas de las diferentes enfermedades, el gen mutado tiene una característica común: una repetición del triplete de nucleótidos CAG. CAG codifica para el aminoácido glutamina . Una repetición de CAG da como resultado un tracto de poliglutamina (poliQ) . Las enfermedades asociadas con tales mutaciones se conocen como trastornos de repetición de trinucleótidos . [60] [61]

Las repeticiones de poliglutamina suelen causar una patogénesis dominante. Los residuos de glutamina adicionales pueden adquirir propiedades tóxicas a través de una variedad de formas, incluyendo el plegamiento irregular de proteínas y vías de degradación, localización subcelular alterada e interacciones anormales con otras proteínas celulares. [60] Los estudios de PolyQ a menudo utilizan una variedad de modelos animales porque existe un desencadenante claramente definido: la expansión de repeticiones. Se han realizado investigaciones exhaustivas utilizando los modelos de nematodos ( C. elegans ), moscas de la fruta ( Drosophila ), ratones y primates no humanos. [61] [62]

Nueve enfermedades neurodegenerativas hereditarias son causadas por la expansión del trinucleótido CAG y del tracto poliQ, incluidas la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas . [63]

Epigenética

Se ha demostrado la presencia de modificaciones epigenéticas en determinados genes en este tipo de patologías, como es el caso del gen FKBP5 , que aumenta progresivamente su expresión con la edad y que se ha relacionado con el estadiaje de Braak y el aumento de la patología de tau tanto in vitro como en modelos murinos de EA. [64]

Mal plegamiento de proteínas

Varias enfermedades neurodegenerativas se clasifican como proteopatías, ya que están asociadas con la agregación de proteínas mal plegadas . La toxicidad de las proteínas es uno de los mecanismos clave de muchas enfermedades neurodegenerativas. [65]

Mecanismos intracelulares

Vías de degradación de proteínas

Tanto la enfermedad de Parkinson como la de Huntington son enfermedades de aparición tardía y asociadas a la acumulación de proteínas tóxicas intracelulares. Las enfermedades causadas por la agregación de proteínas se conocen como proteopatías y son causadas principalmente por agregados en las siguientes estructuras: [9]

Hay dos vías principales que utilizan las células eucariotas para eliminar proteínas u orgánulos problemáticos:

Daño a la membrana

El daño a las membranas de los orgánulos por proteínas monoméricas u oligoméricas también podría contribuir a estas enfermedades. La alfa-sinucleína puede dañar las membranas al inducir la curvatura de la membrana, [26] y causar tubulación y vesiculación extensas cuando se incuba con vesículas de fosfolípidos artificiales. [26] Los tubos formados a partir de estas vesículas lipídicas consisten tanto en tubos micelares como en bicapa. La inducción extensiva de la curvatura de la membrana es perjudicial para la célula y eventualmente conduciría a la muerte celular. Además de las estructuras tubulares, la alfa-sinucleína también puede formar nanopartículas de lipoproteínas similares a las apolipoproteínas.

Disfunción mitocondrial

La forma más común de muerte celular en la neurodegeneración es a través de la vía apoptótica mitocondrial intrínseca. Esta vía controla la activación de la caspasa-9 regulando la liberación de citocromo c del espacio intermembrana mitocondrial . Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son subproductos normales de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial. La concentración de ROS está mediada por antioxidantes mitocondriales como la superóxido dismutasa de manganeso (SOD2) y la glutatión peroxidasa . La sobreproducción de ROS ( estrés oxidativo ) es una característica central de todos los trastornos neurodegenerativos. Además de la generación de ROS, las mitocondrias también están involucradas en funciones de soporte vital, incluyendo la homeostasis del calcio, la PCD, la fisión y fusión mitocondrial , la concentración de lípidos de las membranas mitocondriales y la transición de la permeabilidad mitocondrial. Es probable que la enfermedad mitocondrial que conduce a la neurodegeneración, al menos en algún nivel, involucre todas estas funciones. [66]

Hay evidencia sólida de que la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo juegan un papel causal en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, incluidas cuatro de las enfermedades más conocidas: Alzheimer , Parkinson , Huntington y esclerosis lateral amiotrófica . [54]

Las neuronas son particularmente vulnerables al daño oxidativo debido a su fuerte actividad metabólica asociada con altos niveles de transcripción , alto consumo de oxígeno y débil defensa antioxidante . [67] [68]

Daño del ADN

El cerebro metaboliza hasta una quinta parte del oxígeno consumido, y las especies reactivas de oxígeno producidas por el metabolismo oxidativo son una fuente importante de daño al ADN en el cerebro . El daño al ADN de una célula es particularmente dañino porque el ADN es el modelo para la producción de proteínas y, a diferencia de otras moléculas, no puede simplemente reemplazarse por resíntesis. La vulnerabilidad de las neuronas postmitóticas al daño del ADN (como lesiones oxidativas o ciertos tipos de roturas de cadenas de ADN), junto con una disminución gradual en las actividades de los mecanismos de reparación , podría conducir a la acumulación de daño al ADN con la edad y contribuir al envejecimiento cerebral y la neurodegeneración. [69] Las roturas de una sola cadena de ADN son comunes y están asociadas con la enfermedad neurodegenerativa ataxia- apraxia oculomotora . [70] [68] El aumento del daño oxidativo del ADN en el cerebro está asociado con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [70] La reparación defectuosa del ADN se ha relacionado con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica , la ataxia telangiectasia , el síndrome de Cockayne , la enfermedad de Parkinson y el xeroderma pigmentoso . [70] [69]

Transporte axonal

La hinchazón axonal y los esferoides axónicos se han observado en muchas enfermedades neurodegenerativas diferentes. Esto sugiere que los axones defectuosos no solo están presentes en las neuronas enfermas, sino que también pueden causar ciertas lesiones patológicas debido a la acumulación de orgánulos. El transporte axonal puede verse alterado por una variedad de mecanismos, incluidos daños a: kinesina y dineína citoplasmática , microtúbulos , cargas y mitocondrias . [25] Cuando el transporte axonal se altera gravemente , a menudo se desencadena una vía degenerativa conocida como degeneración de tipo walleriano . [71]

Muerte celular programada

La muerte celular programada (PCD) es la muerte de una célula en cualquier forma, mediada por un programa intracelular. [72] Este proceso puede activarse en enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. [73] La PCD observada en enfermedades neurodegenerativas puede ser directamente patógena; alternativamente, la PCD puede ocurrir en respuesta a otras lesiones o procesos patológicos. [10]

Apoptosis (tipo I)

La apoptosis es una forma de muerte celular programada en organismos multicelulares. Es uno de los principales tipos de muerte celular programada (PCD) e implica una serie de eventos bioquímicos que conducen a una morfología celular característica y a la muerte.

Las caspasas (proteasas de ácido cisteína-aspártico) escinden residuos de aminoácidos muy específicos . Hay dos tipos de caspasas: iniciadoras y efectoras . Las caspasas iniciadoras escinden formas inactivas de las caspasas efectoras. Esto activa a las efectoras que, a su vez, escinden otras proteínas, lo que da lugar a la iniciación apoptótica. [10]

Autofágico (tipo II)

La autofagia es una forma de fagocitosis intracelular en la que una célula consume activamente orgánulos dañados o proteínas mal plegadas encapsulándolos en un autofagosoma , que se fusiona con un lisosoma para destruir el contenido del autofagosoma. Debido a que muchas enfermedades neurodegenerativas muestran agregados proteicos inusuales, se plantea la hipótesis de que los defectos en la autofagia podrían ser un mecanismo común de neurodegeneración. [10]

Citoplasmático (tipo III)

La PCD también puede producirse a través de procesos no apoptóticos, también conocidos como muerte celular citoplasmática o de tipo III. Por ejemplo, la PCD de tipo III puede ser causada por trofotoxicidad o hiperactivación de los receptores de factores tróficos. Las citotoxinas que inducen la PCD pueden causar necrosis en concentraciones bajas o aponecrosis (combinación de apoptosis y necrosis) en concentraciones más altas. Todavía no está claro exactamente qué combinación de apoptosis, no apoptosis y necrosis causa los diferentes tipos de aponecrosis. [10]

Transglutaminasa

Las transglutaminasas son enzimas humanas presentes en todo el cuerpo humano y en el cerebro en particular. [75]

La función principal de las transglutaminasas es unir proteínas y péptidos intra e intermolecularmente, mediante un tipo de enlaces covalentes denominados enlaces isopeptídicos , en una reacción denominada transamidación o reticulación . [75]

La unión de estas proteínas y péptidos por la transglutaminasa hace que se aglomeren. Las estructuras resultantes se vuelven extremadamente resistentes a la disrupción química y mecánica. [75]

La mayoría de las enfermedades neurodegenerativas humanas más relevantes comparten la propiedad de tener estructuras anormales formadas por proteínas y péptidos . [75]

Cada una de estas enfermedades neurodegenerativas tiene una (o varias) proteína o péptido principal específico. En la enfermedad de Alzheimer , son la beta amiloide y la tau . En la enfermedad de Parkinson , es la alfa-sinucleína . En la enfermedad de Huntington , es la huntingtina . [75]

Sustratos de la transglutaminasa : Se ha demostrado que la beta amiloide , la tau , la alfa-sinucleína y la huntingtina son sustratos de las transglutaminasas in vitro o in vivo, es decir, pueden unirse mediante enlaces covalentes entre sí y potencialmente a cualquier otro sustrato de transglutaminasa en el cerebro. [75]

Expresión aumentada de la transglutaminasa : Se ha demostrado que en estas enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington) la expresión de la enzima transglutaminasa está aumentada. [75]

Presencia de enlaces isopeptídicos en estas estructuras: Se ha detectado la presencia de enlaces isopeptídicos (resultado de la reacción de la transglutaminasa ) en las estructuras anormales que son características de estas enfermedades neurodegenerativas . [75]

Co-localización: Se ha detectado la co-localización de enlaces isopeptídicos mediados por la transglutaminasa con estas estructuras anormales en la autopsia de cerebros de pacientes con estas enfermedades. [75]

Gestión

El proceso de neurodegeneración no se entiende bien, por lo que las enfermedades que de él se derivan aún no tienen cura.

Modelos animales en investigación

En la búsqueda de tratamientos eficaces (en contraposición a los cuidados paliativos ), los investigadores emplean modelos animales de la enfermedad para probar posibles agentes terapéuticos. Los organismos modelo proporcionan un medio económico y relativamente rápido para realizar dos funciones principales: identificación del objetivo y validación del objetivo. En conjunto, estos ayudan a mostrar el valor de cualquier estrategia terapéutica y fármaco específico cuando se intenta mejorar la gravedad de la enfermedad. Un ejemplo es el fármaco Dimebon de Medivation, Inc. En 2009, este fármaco se encontraba en ensayos clínicos de fase III para su uso en la enfermedad de Alzheimer, y también en ensayos clínicos de fase II para su uso en la enfermedad de Huntington. [61] En marzo de 2010, se publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase III; el fármaco en investigación para la enfermedad de Alzheimer Dimebon fracasó en el ensayo fundamental CONNECTION de pacientes con enfermedad leve a moderada. [76] Con CONCERT, el ensayo de fase III restante de Pfizer y Medivation para Dimebon (latrepirdina) en la enfermedad de Alzheimer fracasó en 2012, poniendo fin de manera efectiva al desarrollo en esta indicación. [77]

En otro experimento en el que se utilizó un modelo de rata con enfermedad de Alzheimer, se demostró que la administración sistémica de péptido rico en prolina (PRP)-1 hipotalámico ofrece efectos neuroprotectores y puede prevenir la neurodegeneración en el amiloide beta 25-35 del hipocampo. Esto sugiere que el PRP-1 podría tener valor terapéutico. [78]

Otras vías de investigación

La degradación de proteínas ofrece opciones terapéuticas tanto para prevenir la síntesis como para degradar proteínas irregulares. También existe interés en aumentar la autofagia para ayudar a eliminar los agregados proteicos implicados en la neurodegeneración. Ambas opciones implican vías muy complejas que apenas estamos empezando a comprender. [9]

El objetivo de la inmunoterapia es mejorar aspectos del sistema inmunológico. Se han propuesto vacunas activas y pasivas para la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones; sin embargo, se deben realizar más investigaciones para demostrar su seguridad y eficacia en humanos. [79]

Un objetivo terapéutico actual para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es la proteasa β-secretasa [80] [ fuente no primaria necesaria ] , que está involucrada en la vía de procesamiento amiloidogénico que conduce a la acumulación patológica de proteínas en el cerebro. Cuando el gen que codifica para la proteína precursora amiloide (APP) es empalmado por la α-secretasa [81] [ fuente no primaria necesaria ] en lugar de la β-secretasa, la proteína tóxica β amiloide no se produce. La inhibición dirigida [82] de la β-secretasa puede prevenir potencialmente la muerte neuronal que es responsable de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

El Dr. Antonio Barbera, ex médico obstetra y ginecólogo , prescribe tenis de mesa a pacientes que padecen un trastorno neurológico grave . [83]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Erkkinen, Michael G.; Kim, Mee-Ohk; Geschwind, Michael D (abril de 2018). "Neurología clínica y epidemiología de las principales enfermedades neurodegenerativas". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 10 (4): 20. doi :10.1101/cshperspect.a033118. PMC  5880171 . PMID  28716886.
  2. ^ Lamptey RN, Chaulagain B, Trivedi R, Gothwal A, Layek B, Singh J (febrero de 2022). "Una revisión de los trastornos neurodegenerativos comunes: enfoques terapéuticos actuales y el papel potencial de la nanoterapia". Int J Mol Sci . 23 (3): 1851. doi : 10.3390/ijms23031851 . PMC 8837071 . PMID  35163773. 
  3. ^ "Conceptos básicos del cerebro: la vida y la muerte de una neurona | Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares" www.ninds.nih.gov . Consultado el 12 de julio de 2024 .
  4. ^ Patow, Gustavo; Escrichs, Anira; Ritter, Petra; Deco, Gustavo (31 de marzo de 2024). "Alteraciones de la dinámica de todo el cerebro en la progresión de la enfermedad de Alzheimer: comprensión de la influencia de la beta amiloide y la proteína tau". bioRxiv : 2024.03.29.587333. doi :10.1101/2024.03.29.587333. PMC 10996678 . PMID  38585882. 
  5. ^ Pereira, TMC; Côco, LZ; Ton, AMM; Meyrelles, SS; Campos-Toimil, M; Campagnaro, BP; Vasquez, EC (20 de noviembre de 2021). "El escenario emergente del eje intestino-cerebro: las acciones terapéuticas del nuevo actor kéfir contra las enfermedades neurodegenerativas". Antioxidantes . 10 (11): 1845. doi : 10.3390/antiox10111845 . PMC 8614795 . PMID  34829716. 
  6. ^ Stephenson, J; Nutma, E; van der Valk, P; Amor, S (junio de 2018). "Inflamación en enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central". Inmunología . 154 (2): 204–219. doi :10.1111/imm.12922. PMC 5980185 . PMID  29513402. 
  7. ^ Singh, A; Kukreti, R; Saso, L; Kukreti, S (22 de abril de 2019). "Estrés oxidativo: un modulador clave en enfermedades neurodegenerativas". Moléculas . 24 (8): 1583. doi : 10.3390/molecules24081583 . PMC 6514564 . PMID  31013638. 
  8. ^ "¿Qué es la enfermedad neurodegenerativa?". JPND Research . 17 de julio de 2014. Consultado el 7 de febrero de 2015 .
  9. ^ abcdefghi Rubinsztein DC (octubre de 2006). "El papel de las vías de degradación de proteínas intracelulares en la neurodegeneración". Nature . 443 (7113): 780–6. Bibcode :2006Natur.443..780R. doi :10.1038/nature05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  10. ^ abcdefg Bredesen DE, Rao RV, Mehlen P (octubre de 2006). "Muerte celular en el sistema nervioso". Naturaleza . 443 (7113): 796–802. Código Bib : 2006Natur.443..796B. doi : 10.1038/naturaleza05293. PMC 3970704 . PMID  17051206. 
  11. ^ Informe sobre la situación mundial de la respuesta de salud pública a la demencia (PDF) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. 2021. ISBN 978-92-4-003324-5. Recuperado el 14 de octubre de 2022 .
  12. ^ Ovádi, Judit; Orosz, Ferenc (2009). Plegamiento y mal plegamiento de proteínas: enfermedades neurodegenerativas . Centrarse en la biología estructural. Dordrecht, Países Bajos, Nueva York, Londres: Springer. ISBN 978-1-4020-9434-7.
  13. ^ "Página de inicio de la revista". Bioquímica celular y biofísica . Springer. doi :10.1007/12013.1559-0283. ISSN  1559-0283.
  14. ^ Wenk GL (2003). "Cambios neuropatológicos en la enfermedad de Alzheimer". The Journal of Clinical Psychiatry . 64 (Supl. 9): 7–10. PMID  12934968.
  15. ^ Lock MM (27 de octubre de 2013). El enigma del Alzheimer: los vínculos entre la demencia y el envejecimiento. Princeton University Press. ISBN 978-1-4008-4846-1.OCLC 859536969  .
  16. ^ Svob Strac, Dubravka; Konjevod, Marcela; Sagud, Marina; Nikolac Perkovic, Matea; Nedic Erjavec, Gordana; Vuic, Bárbara; Simic, Goran; Vukic, Vana; Mimica, Ninoslav; Pivac, Nela (2021). "Personalizar la atención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: una descripción general". Farmacogenómica y Medicina Personalizada . 14 : 631–653. doi : 10.2147/PGPM.S284615 . PMC 8169052 . PMID  34093032. 
  17. ^ ab Archer MC, Hall PH, Morgan JC (2017). "[P2–430]: Precisión del diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer en los Centros de Enfermedad de Alzheimer (ADCS)". Alzheimer's & Dementia . 13 (7S_Part_16): 800–1. doi : 10.1016/j.jalz.2017.06.1086 . S2CID  54359937.
  18. ^ Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J (julio de 2006). "La formación y función de la sinapsis está modulada por la proteína precursora amiloide". The Journal of Neuroscience . 26 (27): 7212–21. doi :10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. PMC 6673945 . PMID  16822978. 
  19. ^ Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC (mayo de 2003). "Funciones de la proteína precursora amiloide y sus fragmentos en la regulación de la actividad neuronal, la plasticidad y la memoria". Progress in Neurobiology . 70 (1): 1–32. doi :10.1016/S0301-0082(03)00089-3. PMID  12927332. S2CID  25376584.
  20. ^ Hooper NM (abril de 2005). "Funciones de la proteólisis y las balsas lipídicas en el procesamiento de la proteína precursora amiloide y la proteína priónica". Biochemical Society Transactions . 33 (Pt 2): 335–8. doi :10.1042/BST0330335. PMID  15787600.
  21. ^ Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (junio de 2004). "La importancia de las placas y ovillos neuríticos para el desarrollo y evolución de la enfermedad de Alzheimer". Neurología . 62 (11): 1984–9. doi :10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  22. ^ Ohnishi S, Takano K (marzo de 2004). "Fibrillas amiloides desde el punto de vista del plegamiento de proteínas". Ciencias de la vida celular y molecular . 61 (5): 511–524. doi :10.1007/s00018-003-3264-8. PMC 11138910 . PMID  15004691. S2CID  25739126. 
  23. ^ Elbaz A, Carcaillon L, Kab S, Moisan F (enero de 2016). "Epidemiología de la enfermedad de Parkinson". Revista Neurológica . 172 (1): 14-26. doi :10.1016/j.neurol.2015.09.012. PMID  26718594.
  24. ^ "Descubierto el mecanismo de la enfermedad de Parkinson", HHMI Research News, 22 de junio de 2006.
  25. ^ abc De Vos KJ, Grierson AJ, Ackerley S, Miller CC (2008). "El papel del transporte axonal en las enfermedades neurodegenerativas". Revista anual de neurociencia . 31 : 151–73. doi :10.1146/annurev.neuro.31.061307.090711. PMID  18558852.
  26. ^ abc Varkey J, Isas JM, Mizuno N, Jensen MB, Bhatia VK, Jao CC, et al. (octubre de 2010). "La inducción y tubulación de la curvatura de la membrana son características comunes de las sinucleínas y apolipoproteínas". La Revista de Química Biológica . 285 (42): 32486–93. doi : 10.1074/jbc.M110.139576 . PMC 2952250 . PMID  20693280. 
  27. ^ Davis AA, Andruska KM, Benitez BA, Racette BA, Perlmutter JS, Cruchaga C (enero de 2016). "Las variantes en GBA, SNCA y MAPT influyen en el riesgo de enfermedad de Parkinson, la edad de inicio y la progresión". Neurobiología del envejecimiento . 37 : 209.e1–209.e7. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2015.09.014. PMC 4688052 . PMID  26601739. 
  28. ^ abc Schmidt, Nele; Paschen, Laura; Witt, Karsten (16 de noviembre de 2020). Mirabella, Giovanni (ed.). "La autoevaluación no válida del funcionamiento olfativo en pacientes con enfermedad de Parkinson puede confundir al neurólogo". Enfermedad de Parkinson . 2020 : 1–5. doi : 10.1155/2020/7548394 . PMC 7683170 . PMID  33274040. 
  29. ^ Hill-Burns, Erin M.; Debelius, Justine W.; Morton, James T.; Wissemann, William T.; Lewis, Matthew R.; Wallen, Zachary D.; Peddada, Shyamal D.; Factor, Stewart A.; Molho, Eric; Zabetian, Cyrus P.; Knight, Rob (mayo de 2017). "La enfermedad de Parkinson y los medicamentos para la enfermedad de Parkinson tienen características distintivas del microbioma intestinal: EP, medicamentos y microbioma intestinal". Trastornos del movimiento . 32 (5): 739–749. doi :10.1002/mds.26942. PMC 5469442 . PMID  28195358. 
  30. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "Circuitos dentro del sistema de ganglios basales". En Purves D (ed.). Neurociencia (2.ª ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.NBK10847.
  31. ^ Estrada Sánchez AM, Mejía-Toiber J, Massieu L (abril de 2008). "Muerte neuronal excitotóxica y patogénesis de la enfermedad de Huntington". Archivos de investigación médica . 39 (3): 265–76. doi :10.1016/j.arcmed.2007.11.011. PMID  18279698.
  32. ^ Lobsiger CS, Cleveland DW (noviembre de 2007). "Las células gliales como componentes intrínsecos de la enfermedad neurodegenerativa no autónoma de las células". Nature Neuroscience . 10 (11): 1355–60. doi :10.1038/nn1988. PMC 3110080 . PMID  17965655. 
  33. ^ Purves 2001, Cuadro A. Enfermedad de Huntington
  34. ^ Crossman AR (mayo de 2000). "Anatomía funcional de los trastornos del movimiento". Revista de anatomía . 196 (parte 4) (4): 519–25. doi :10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x. PMC 1468094 . PMID  10923984. 
  35. ^ ab Barnat, Monia; Capizzi, Maríacristina; Aparicio, Esther; Boluda, Susana; Wennagel, Doris; Kacher, Radhia; Kassem, Rayane; Lenoir, Sofía; Agasse, Fabienne; Braz, Bárbara Y.; Liu, Jeh-Ping (14 de agosto de 2020). "La enfermedad de Huntington altera el neurodesarrollo humano". Ciencia . 369 (6505): 787–793. Código Bib : 2020 Ciencia... 369..787B. doi : 10.1126/ciencia.aax3338. PMC 7859879 . PMID  32675289. 
  36. ^ Labbadia J, Morimoto RI (agosto de 2013). "Enfermedad de Huntington: mecanismos moleculares subyacentes y conceptos emergentes". Tendencias en ciencias bioquímicas . 38 (8): 378–85. doi :10.1016/j.tibs.2013.05.003. PMC 3955166 . PMID  23768628. 
  37. ^ ab "Esclerosis múltiple: esperanza a través de la investigación | Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares". www.ninds.nih.gov . Consultado el 30 de noviembre de 2020 .
  38. ^ Kaufman, David Myland; Milstein, Mark J. (1 de enero de 2013), Kaufman, David Myland; Milstein, Mark J. (eds.), "Capítulo 15 - Esclerosis múltiple", Kaufman's Clinical Neurology for Psychiatrists (séptima edición) , Filadelfia: WB Saunders, págs. 329–349, ISBN 978-0-7234-3748-2, consultado el 7 de diciembre de 2020
  39. ^ abc Stys, Peter K.; Tsutsui, Shigeki (13 de diciembre de 2019). "Avances recientes en la comprensión de la esclerosis múltiple". F1000Research . 8 : 2100. doi : 10.12688/f1000research.20906.1 . PMC 6915812 . PMID  31885862. 
  40. ^ Irvine, KA; Blakemore, WF (2008). "La remielinización protege a los axones de la degeneración axonal asociada a la desmielinización". Cerebro . 131 (6): 1464–77. CiteSeerX 10.1.1.328.2931 . doi : 10.1093/brain/awn080 . PMID  18490361. 
  41. ^ abc Min YG, Choi SJ, Hong YH, Kim SM, Shin JY, Sung JJ (septiembre de 2020). "Atrofia muscular de la pierna disociada en la esclerosis lateral amiotrófica/enfermedad de la neurona motora: el signo de la 'pierna dividida'". Scientific Reports . 10 (1): 15661. Bibcode :2020NatSR..1015661M. doi :10.1038/s41598-020-72887-7. PMC 7518279 . PMID  32973334. 
  42. ^ abcd Quinn C, Edmundson C, Dahodwala N, Elman L (abril de 2020). "Escala confiable y eficiente para evaluar la carga de enfermedad de la neurona motora superior en la esclerosis lateral amiotrófica". Muscle & Nerve . 61 (4): 508–511. doi :10.1002/mus.26764. PMID  31743477. S2CID  208186566.
  43. ^ Nagai M, Re DB, Nagata T, Chalazonitis A, Jessell TM, Wichterle H, Przedborski S (mayo de 2007). "Los astrocitos que expresan SOD1 mutado ligado a ELA liberan factores selectivamente tóxicos para las neuronas motoras". Nature Neuroscience . 10 (5): 615–22. doi :10.1038/nn1876. PMC 3799799 . PMID  17435755. 
  44. ^ Di Giorgio FP, Carrasco MA, Siao MC, Maniatis T, Eggan K (mayo de 2007). "Efecto no autónomo de la glía sobre las neuronas motoras en un modelo de ELA basado en células madre embrionarias". Nature Neuroscience . 10 (5): 608–14. doi :10.1038/nn1885. PMC 3139463 . PMID  17435754. 
  45. ^ Phatnani, Hemali; Maniatis, Tom (junio de 2015). "Astrocitos en enfermedades neurodegenerativas". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (6): a020628. doi :10.1101/cshperspect.a020628. ISSN  1943-0264. PMC 4448607 . PMID  25877220. 
  46. ^ Julien JP (mayo de 2007). "ELA: los astrocitos se acercan como vecinos mortales". Nature Neuroscience . 10 (5): 535–7. doi : 10.1038/nn0507-535 . PMID  17453052. S2CID  2987257.
  47. ^ ab "Ficha informativa sobre la enfermedad de Batten | Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares" www.ninds.nih.gov . Consultado el 30 de noviembre de 2020 .
  48. ^ abcdef Johnson, Tyler B.; Cain, Jacob T.; White, Katherine A.; Ramirez-Montealegre, Denia; Pearce, David A.; Weimer, Jill M. (marzo de 2019). "Panorama terapéutico para la enfermedad de Batten: tratamientos actuales y perspectivas futuras". Nature Reviews Neurology . 15 (3): 161–178. doi :10.1038/s41582-019-0138-8. PMC 6681450 . PMID  30783219. 
  49. ^ abcd Masten MC, Williams JD, Vermilion J, Adams HR, Vierhile A, Collins A, et al. (junio de 2020). "El sistema de estadificación de la enfermedad CLN3: una nueva herramienta para la investigación clínica en la enfermedad de Batten". Neurología . 94 (23): e2436–e2440. doi :10.1212/WNL.0000000000009454. PMC 7455368 . PMID  32300063. 
  50. ^ Hartnett L (30 de septiembre de 2019). "Enfermedad de Batten". Práctica de discapacidades de aprendizaje . 22 (5): 22. doi :10.7748/ldp.22.5.22.s16. S2CID  241832253.
  51. ^ "Hoja informativa sobre la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob | Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares" www.ninds.nih.gov . Instituto Nacional de Salud . Consultado el 31 de marzo de 2022 .
  52. ^ "Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: síntomas y causas". Mayo Clinic . Consultado el 31 de marzo de 2022 .
  53. ^ Investigación, Centro de Evaluación Biológica y (12 de abril de 2019). "Preguntas y respuestas sobre la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ) y el factor VIII (pdFVIII)". FDA . Consultado el 31 de marzo de 2022 .
  54. ^ ab Lin MT, Beal MF (octubre de 2006). "Disfunción mitocondrial y estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas". Nature . 443 (7113): 787–95. Bibcode :2006Natur.443..787L. doi :10.1038/nature05292. PMID  17051205. S2CID  4421515.
  55. ^ Bernstein C, Bernstein H (1991). Envejecimiento, sexo y reparación del ADN . San Diego: Academic Press. págs. 121-139. ISBN 978-0-12-092860-6.
  56. ^ Maynard S, Fang EF, Scheibye-Knudsen M, Croteau DL, Bohr VA (septiembre de 2015). "Daños en el ADN, reparación del ADN, envejecimiento y neurodegeneración". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 5 (10): a025130. doi :10.1101/cshperspect.a025130. PMC 4588127 . PMID  26385091. 
  57. ^ Camandola S, Mattson MP (junio de 2017). "Metabolismo cerebral en la salud, el envejecimiento y la neurodegeneración". The EMBO Journal . 36 (11): 1474–92. doi :10.15252/embj.201695810. PMC 5452017 . PMID  28438892. 
  58. ^ ab Levine, Kristin S.; Leonard, Hampton L.; Blauwendraat, Cornelis; Iwaki, Hirotaka; Johnson, Nicolás; Bandrés-Ciga, Sara; Ferrucci, Luigi; Faghri, Faraz; Singleton, Andrew B.; Nalls, Mike A. (19 de enero de 2023). "Exposición a virus y riesgo de enfermedades neurodegenerativas en biobancos nacionales". Neurona . 111 (7): 1086–93.e2. doi : 10.1016/j.neuron.2022.12.029 . PMC 10079561 . PMID  36669485. 
    • Artículo de noticias sobre el estudio: Kozlov, Max (23 de enero de 2023). «Una revisión masiva de registros médicos vincula las enfermedades virales con las enfermedades cerebrales» . Nature . 614 (7946): 18–19. Bibcode :2023Natur.614...18K. doi :10.1038/d41586-023-00181-3. PMID  36690772. S2CID  256193462. Archivado desde el original el 6 de febrero de 2023. Consultado el 15 de febrero de 2023 .
  59. ^ Leblanc, Pascal; Vorberg, Ina Maja (4 de agosto de 2022). "Virus en enfermedades neurodegenerativas: más que sospechosos de delitos". PLOS Pathogens . 18 (8): e1010670. doi : 10.1371/journal.ppat.1010670 . PMC 9352104 . PMID  35925897. 
  60. ^ ab Thompson LM (abril de 2008). "Neurodegeneración: una cuestión de equilibrio". Nature . 452 (7188): 707–8. Bibcode :2008Natur.452..707T. doi : 10.1038/452707a . PMID  18401401. S2CID  205037169.
  61. ^ abc Marsh JL, Lukacsovich T, Thompson LM (marzo de 2009). "Modelos animales de enfermedades causadas por poliglutamina y enfoques terapéuticos". The Journal of Biological Chemistry . 284 (12): 7431–5. doi : 10.1074/jbc.R800065200 . PMC 2658038 . PMID  18957429. 
  62. ^ Orr HT (marzo de 2009). "Serie de minirevisiones sobre repeticiones inestables de nucleótidos: una biografía molecular de trastornos de repetición inestable". The Journal of Biological Chemistry . 284 (12): 7405. doi : 10.1074/jbc.R800067200 . PMC 2658033 . PMID  18957428. 
  63. ^ Zoghbi HY, Orr HT (marzo de 2009). "Mecanismos patogénicos de una enfermedad neurodegenerativa mediada por poliglutamina, ataxia espinocerebelosa tipo 1". The Journal of Biological Chemistry . 284 (12): 7425–9. doi : 10.1074/jbc.R800041200 . PMC 2658037 . PMID  18957430. 
  64. ^ Nabais, Marta F.; Laws, Simon M.; Lin, Tian; Vallerga, Costanza L.; Armstrong, Nicola J.; Blair, Ian P.; Kwok, John B.; Mather, Karen A.; Mellick, George D.; Sachdev, Perminder S.; Wallace, Leanne (26 de marzo de 2021). "El metaanálisis de la metilación del ADN en todo el genoma identifica asociaciones compartidas entre trastornos neurodegenerativos". Biología del genoma . 22 (1): 90. doi : 10.1186/s13059-021-02275-5 . PMC 8004462 . PMID  33771206. 
  65. ^ Chung, CG; Lee, H; Lee, SB (septiembre de 2018). "Mecanismos de toxicidad proteica en enfermedades neurodegenerativas". Ciencias de la vida celular y molecular . 75 (17): 3159–80. doi : 10.1007/s00018-018-2854-4 . PMC 6063327 . PMID  29947927. 
  66. ^ DiMauro S, Schon EA (2008). "Trastornos mitocondriales en el sistema nervioso". Revista anual de neurociencia . 31 : 91–123. doi :10.1146/annurev.neuro.30.051606.094302. PMID  18333761.
  67. ^ Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "Estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas: de mecanismos moleculares a aplicaciones clínicas". Medicina oxidativa y longevidad celular . 2017 : 2525967. doi : 10.1155/2017/2525967 . PMC 5529664. PMID  28785371 . 
  68. ^ ab Wang H, Dharmalingam P, Vasquez V, Mitra J, Boldogh I, Rao KS, et al. (enero de 2017). "El daño oxidativo crónico junto con la deficiencia de reparación del genoma en las neuronas es un doble golpe para la neurodegeneración: ¿es la señalización de respuesta al daño un objetivo terapéutico potencial?". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 161 (Pt A): 163–176. doi :10.1016/j.mad.2016.09.005. PMC 5316312. PMID  27663141 . 
  69. ^ ab Madabhushi R, Pan L, Tsai LH (julio de 2014). "Daños en el ADN y sus vínculos con la neurodegeneración". Neuron . 83 (2): 266–282. doi :10.1016/j.neuron.2014.06.034. PMC 5564444 . PMID  25033177. 
  70. ^ abc Jeppesen DK, Bohr VA, Stevnsner T (julio de 2011). "Deficiencia de reparación del ADN en la neurodegeneración". Progress in Neurobiology . 94 (2): 166–200. doi :10.1016/j.pneurobio.2011.04.013. PMC 3123739 . PMID  21550379. 
  71. ^ Coleman MP, Freeman MR (2010). "Degeneración walleriana, wld(s) y nmnat". Annu Rev Neurosci . 33 : 245–67. doi :10.1146/annurev-neuro-060909-153248. PMC 5223592 . PMID  20345246. 
  72. ^ Engelberg-Kulka H, ​​Amitai S, Kolodkin-Gal I, Hazan R (octubre de 2006). "Muerte celular programada en bacterias y comportamiento multicelular en bacterias". PLOS Genetics . 2 (10): e135. doi : 10.1371/journal.pgen.0020135 . PMC 1626106 . PMID  17069462. 
  73. ^ Vila M, Przedborski S (mayo de 2003). "Ataque a la muerte celular programada en enfermedades neurodegenerativas". Nature Reviews. Neuroscience . 4 (5): 365–75. doi :10.1038/nrn1100. PMID  12728264. S2CID  33018251.
  74. ^ Green DR, Kroemer G (octubre de 2005). "Manipulación farmacológica de la muerte celular: ¿aplicaciones clínicas a la vista?". The Journal of Clinical Investigation . 115 (10): 2610–7. doi :10.1172/JCI26321. PMC 1236695 . PMID  16200193. 
  75. ^ abcdefghi Caccamo D, Currò M, Condello S, Ferlazzo N, Ientile R (febrero de 2010). "Papel crítico de la transglutaminasa y otras proteínas de estrés durante los procesos neurodegenerativos". Amino Acids . 38 (2): 653–8. doi :10.1007/s00726-009-0428-3. PMID  19960212. S2CID  19739739.
  76. ^ Dimebon decepciona en la prueba de fase 3
  77. ^ Sweetlove M (2012). "Ensayo de fase III CONCERT de latrepirdina. Resultados negativos". Pharm Med . 26 (2): 113–5. doi :10.1007/BF03256900.
  78. ^ Galoyan AA, Sarkissian JS, Chavushyan VA, Meliksetyan IB, Avagyan ZE, Poghosyan MV, et al. (Septiembre de 2008). "Neuroprotección por el péptido 1 rico en prolina hipotalámico en el modelo Abeta25-35 de la enfermedad de Alzheimer". Alzheimer y demencia . 4 (5): 332–44. doi :10.1016/j.jalz.2007.10.019. PMID  18790460. S2CID  39817779.
  79. ^ Brody DL, Holtzman DM (2008). "Inmunoterapia activa y pasiva para trastornos neurodegenerativos". Revisión anual de neurociencia . 31 : 175–93. doi :10.1146/annurev.neuro.31.060407.125529. PMC 2561172. PMID  18352830 . 
  80. ^ Pastorino L, Ikin AF, Lamprianou S, Vacaresse N, Revelli JP, Platt K, et al. (Abril de 2004). "BACE (beta-secretasa) modula el procesamiento de APLP2 in vivo". Neurociencias Moleculares y Celulares . 25 (4): 642–9. doi : 10.1016/j.mcn.2003.12.013. PMID  15080893. S2CID  54334969.
  81. ^ Esch FS, Keim PS, Beattie EC, Blacher RW, Culwell AR, Oltersdorf T, et al. (junio de 1990). "Escisión del péptido beta amiloide durante el procesamiento constitutivo de su precursor". Science . 248 (4959): 1122–4. Bibcode :1990Sci...248.1122E. doi :10.1126/science.2111583. PMID  2111583.
  82. ^ Schenk D, Basi GS, Pangalos MN (septiembre de 2012). "Estrategias de tratamiento dirigidas a la proteína β amiloide". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (9): a006387. doi : 10.1101/cshperspect.a006387 . PMC 3426815 . PMID  22951439. 
  83. ^ "Médico de Colorado prescribe tratamiento de ping pong para trastornos neurodegenerativos: 'Hacer algo bueno'". Fox News . 12 de enero de 2024.