Un espacio perivascular , también conocido como espacio de Virchow-Robin , es un espacio lleno de líquido que rodea ciertos vasos sanguíneos en varios órganos, incluido el cerebro, [1] que potencialmente tiene una función inmunológica , pero más ampliamente un papel dispersivo para los mensajeros neuronales y derivados de la sangre. [2] La piamadre cerebral se refleja desde la superficie del cerebro hacia la superficie de los vasos sanguíneos en el espacio subaracnoideo . En el cerebro, los manguitos perivasculares son regiones de agregación de leucocitos en los espacios perivasculares, que generalmente se encuentran en pacientes con encefalitis viral .
Los espacios perivasculares varían en dimensión según el tipo de vaso sanguíneo. En el cerebro, donde la mayoría de los capilares tienen un espacio perivascular imperceptible, ciertas estructuras del cerebro, como los órganos circunventriculares , se destacan por tener grandes espacios perivasculares que rodean capilares altamente permeables , como se observa mediante microscopía . La eminencia media , una estructura cerebral en la base del hipotálamo , contiene capilares con amplios espacios perivasculares. [3]
En los seres humanos, los espacios perivasculares que rodean las arterias y las venas suelen verse como áreas de dilatación en las imágenes de resonancia magnética . Si bien muchos cerebros normales mostrarán algunos espacios dilatados, un aumento de estos espacios puede correlacionarse con la incidencia de varias enfermedades neurodegenerativas , lo que hace que estos espacios sean un tema de investigación. [4]
Los espacios perivasculares son huecos que contienen líquido intersticial que se extienden entre los vasos sanguíneos y su órgano huésped, como el cerebro, en el que penetran y sirven como canales extravasculares a través de los cuales pueden pasar los solutos. [2] [5] Al igual que los vasos sanguíneos alrededor de los cuales se forman, los espacios perivasculares se encuentran tanto en el espacio subaracnoideo del cerebro como en el espacio subpial . [6]
Los espacios perivasculares que rodean las arterias en la corteza cerebral y los ganglios basales están separados del espacio subpial por una o dos capas de leptomeninges, respectivamente, así como por la piamadre . [7] En virtud de la capa de células leptomeníngeas, los espacios perivasculares pertenecientes al espacio subaracnoideo son continuos con los del espacio subpial. La comunicación directa entre los espacios perivasculares del espacio subaracnoideo y el espacio subpial es exclusiva de las arterias del cerebro, ya que no hay capas leptomeníngeas que rodeen las venas del cerebro . [7] [6] El uso del microscopio electrónico de barrido ha determinado que los espacios que rodean los vasos sanguíneos en el espacio subaracnoideo no son continuos con el espacio subaracnoideo debido a la presencia de células de la piamadre unidas por desmosomas . [8]
Los espacios perivasculares, especialmente alrededor de los capilares fenestrados , se encuentran en muchos órganos, como el timo , el hígado , los riñones , el bazo , los huesos y la glándula pineal . [9] [10] [11] [12] Particularmente dentro de los órganos circunventriculares del cerebro ( órgano subfornical , área postrema y eminencia media), hay grandes espacios perivasculares alrededor de los capilares fenestrados, lo que indica que los espacios cumplen una función dispersiva para los mensajeros transmitidos por el cerebro o la sangre . [2]
Los espacios perivasculares pueden estar agrandados hasta un diámetro de cinco milímetros en humanos sanos y no implican enfermedad. Cuando están agrandados, pueden alterar la función de las regiones cerebrales en las que se proyectan. [5] La dilatación puede ocurrir en uno o ambos lados del cerebro. [7]
Los espacios perivasculares dilatados se clasifican en tres tipos: [7]
Los espacios perivasculares se localizan con mayor frecuencia en los ganglios basales y la sustancia blanca del cerebro , y a lo largo del tracto óptico . [13] El método ideal utilizado para visualizar los espacios perivasculares es la resonancia magnética ponderada en T2 . Las imágenes de resonancia magnética de otros trastornos neurológicos pueden ser similares a las de los espacios dilatados. Estos trastornos son: [7]
Los espacios perivasculares se distinguen en una resonancia magnética por varias características clave. Los espacios aparecen como entidades redondas u ovaladas diferenciadas con una intensidad de señal visualmente equivalente a la del líquido cefalorraquídeo en el espacio subaracnoideo. [7] [14] [15] Además, un espacio perivascular no tiene efecto de masa y se ubica a lo largo del vaso sanguíneo alrededor del cual se forma. [14]
Una de las funciones más básicas del espacio perivascular es la regulación del movimiento de fluidos en el sistema nervioso central y su drenaje. [13] Los espacios, en última instancia, drenan el fluido desde los cuerpos celulares neuronales hasta los ganglios linfáticos cervicales . [5] En particular, la "hipótesis de la marea" sugiere que la contracción cardíaca crea y mantiene ondas de presión para modular el flujo hacia y desde el espacio subaracnoideo y el espacio perivascular. [16] Al actuar como una especie de esponja, son esenciales para la transmisión de señales y el mantenimiento del fluido extracelular . [16]
Otra función es la de formar parte integral de la barrera hematoencefálica (BHE). [17] Si bien la BHE se describe a menudo como las uniones estrechas entre las células endoteliales, esta es una simplificación excesiva que descuida el intrincado papel que desempeñan los espacios perivasculares en la separación de la sangre venosa del parénquima del cerebro. A menudo, los restos celulares y las partículas extrañas, que son impermeables a la BHE, atraviesan las células endoteliales y son fagocitadas en los espacios perivasculares. Esto es válido para muchas células T y B , así como para los monocitos , lo que confiere a este pequeño espacio lleno de líquido una importante función inmunológica . [17]
Los espacios perivasculares también juegan un papel importante en la inmunorregulación; no solo contienen líquido intersticial y cefalorraquídeo , sino que también tienen un flujo constante de macrófagos , que es regulado por células mononucleares transportadas por la sangre, pero no pasan la membrana basal de la glía limitante . [17] De manera similar, como parte de su papel en la transmisión de señales, los espacios perivasculares contienen neuropéptidos vasoactivos (VN), que, además de regular la presión arterial y la frecuencia cardíaca, tienen un papel integral en el control de la microglía . [18] Los VN sirven para prevenir la inflamación activando la enzima adenilato ciclasa que luego produce AMPc . La producción de AMPc ayuda en la modulación de las células T autorreactivas por las células T reguladoras. [19] El espacio perivascular es un espacio susceptible al compromiso de los VN y cuando su función se reduce en el espacio, la respuesta inmune se ve afectada negativamente y aumenta el potencial de degradación. [18] [19] Cuando comienza la inflamación por parte de las células T, los astrocitos comienzan a sufrir apoptosis , debido a su receptor CD95 , para abrir la glía limitante y dejar que las células T ingresen al parénquima del cerebro. [17] Debido a que este proceso es ayudado por los macrófagos perivasculares, estos tienden a acumularse durante la neuroinflamación y causan dilatación de los espacios. [18]
La importancia clínica de los espacios perivasculares proviene principalmente de su tendencia a dilatarse. Se plantea la hipótesis de que la importancia de la dilatación se basa en cambios en la forma más que en el tamaño. [13] Los espacios agrandados se han observado con mayor frecuencia en los ganglios basales , específicamente en las arterias lenticuloestriadas . También se han observado a lo largo de la arteria mesencefalotalámica paramedial y la sustancia negra en el mesencéfalo , la región cerebral debajo de la ínsula , el núcleo dentado en el cerebelo y el cuerpo calloso , así como la región cerebral directamente encima de él, el giro cingulado . [5] Tras la aplicación clínica de la resonancia magnética, se demostró en varios estudios que la dilatación del espacio perivascular y los accidentes cerebrovasculares lacunares son los correlatos histológicos observados más comúnmente de las anomalías de señalización. [13]
La dilatación se asocia más comúnmente y de manera más estrecha con el envejecimiento. Se ha demostrado que la dilatación de los espacios perivasculares se correlaciona mejor con la edad, incluso cuando se consideran factores acompañantes que incluyen hipertensión , demencia y lesiones de la sustancia blanca . [20] En los ancianos, dicha dilatación se ha correlacionado con muchos síntomas y afecciones que a menudo afectan las paredes arteriales, incluida la hipertensión vascular, la arteriosclerosis , la capacidad cognitiva reducida, la demencia y el bajo peso cerebral post-mortem. [13] Además de la dilatación entre los ancianos, también se puede observar dilatación en individuos jóvenes y sanos. Esta ocurrencia es rara y no se ha observado asociación en tales casos con una función cognitiva reducida o anomalías de la sustancia blanca. [13] Cuando se observan VRS dilatados en el cuerpo calloso, generalmente no hay déficit neurológico asociado. A menudo se observan en esta región como lesiones quísticas con líquido cefalorraquídeo similar. [21]
La dilatación extrema se ha asociado con varios síntomas clínicos específicos. En casos de dilatación grave en un solo hemisferio, los síntomas informados incluyen un ataque de desmayo no específico, hipertensión , vértigo posicional , dolor de cabeza, alteraciones del recuerdo temprano y tics hemifaciales. Los síntomas asociados con la dilatación bilateral grave incluyen dolor de oído (que se informó que se resolvió por sí solo), demencia y convulsiones. Estos datos se recopilaron de estudios de casos de personas con dilatación grave de VRS. [13] Considerando la anomalía anatómica presentada en tales casos, estos hallazgos se consideraron sorprendentes porque los síntomas fueron relativamente leves. En la mayoría de los casos, de hecho no hay un efecto de masa asociado con alguna dilatación de VRS. Una excepción a la levedad de los síntomas clínicos asociados con la dilatación de VRS es cuando hay una dilatación extrema en el mesencéfalo inferior en la unión entre la sustancia negra y el pedúnculo cerebral . En tales casos, se informó hidrocefalia obstructiva leve a moderada en la mayoría de los pacientes. Los síntomas asociados variaron desde dolores de cabeza hasta síntomas más graves que los que acabamos de comentar en los casos de dilatación de los hemisferios cerebrales. [13] Otros síntomas generales asociados con la dilatación por VRS incluyen dolores de cabeza, mareos, deterioro de la memoria, falta de concentración, demencia, cambios visuales, anomalía oculomotora, temblores, convulsiones, debilidad de las extremidades y ataxia . [5]
La dilatación es una característica típica de varias enfermedades y trastornos. Estos incluyen enfermedades de trastornos metabólicos y genéticos como manosidosis , distrofia miotónica , síndrome de Lowe y síndrome de Coffin-Lowry . La dilatación también es una característica común de enfermedades o trastornos de patologías vasculares, incluyendo CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), hemiparesia infantil hereditaria, tortuosidad arteriolar retiniana y leucoencefalopatía, migrañas y demencia vascular. Un tercer grupo de trastornos típicamente asociados con la dilatación VRS son los síndromes neuroectodérmicos. Esto incluye cerebros poliquísticos asociados con displasia ectodérmica , displasia frontonasal y síndrome de Joubert . Hay un cuarto grupo misceláneo de trastornos típicamente asociados con la dilatación que incluye autismo en niños, megalencefalopatía, enfermedad de Parkinson secundaria , esclerosis múltiple de inicio reciente y alcoholismo crónico . Debido a que la dilatación puede estar asociada a varias enfermedades pero también observarse en pacientes sanos, siempre es importante en la evaluación de VRS estudiar el tejido alrededor de la dilatación mediante resonancia magnética y considerar todo el contexto clínico. [13]
Gran parte de la investigación actual sobre los espacios de Virchow-Robin se relaciona con su conocida tendencia a dilatarse. Actualmente se están realizando investigaciones para determinar la causa exacta de la dilatación en estos espacios perivasculares. Las teorías actuales incluyen el traumatismo mecánico resultante de la pulsación del líquido cefalorraquídeo , la elongación de los vasos sanguíneos penetrantes ectácticos y la permeabilidad vascular anormal que conduce a un aumento de la exudación de líquido. Investigaciones posteriores han implicado la contracción o atrofia del tejido cerebral circundante, la desmielinización perivascular , el enrollamiento de las arterias a medida que envejecen, la permeabilidad alterada de la pared arterial y la obstrucción de las vías de drenaje linfático. [13] Además, se han sugerido como posibles causas de los espacios de Virchow-Robin dilatados el drenaje insuficiente de líquidos y la lesión del tejido perivascular isquémico que resulta en un efecto ex vacuo. [5] Los espacios de Virchow-Robin dilatados también podrían estar relacionados con el daño vascular, la fuga de sangre y la formación de microaneurismas. [22]
Investigaciones recientes y en curso han encontrado asociaciones entre el VRS agrandado y varios trastornos.
En un momento dado, los espacios de Virchow-Robin dilatados se observaron con tanta frecuencia en las autopsias de personas con demencia que se creyó que causaban la enfermedad. Sin embargo, actualmente se están realizando investigaciones adicionales para confirmar o refutar una conexión directa entre la dilatación de los espacios de Virchow-Robin y la demencia. [15]
El análisis de VRS puede distinguir la demencia causada por enfermedad microvascular arteriosclerótica de la demencia causada por enfermedad neurodegenerativa . Un estudio de 2005 ha demostrado que una cantidad sustancial de VRS en la sustancia innominada , el núcleo lenticular y el núcleo caudado de los ganglios basales puede implicar demencia debido a enfermedad microvascular arteriosclerótica, en particular demencia vascular isquémica, en contraposición a la demencia debido a enfermedad neurodegenerativa, específicamente enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal . Por lo tanto, tal vez la dilatación de VRS se pueda utilizar para distinguir entre diagnósticos de demencias vasculares y demencias degenerativas. [23]
Algunos estudios han evaluado la distribución espacial y la prevalencia de VRS en personas con enfermedad de Alzheimer en comparación con aquellas que no la padecen. Los investigadores han descubierto que, si bien el VRS parece estar correlacionado con el envejecimiento natural, las imágenes por resonancia magnética revelan una mayor prevalencia de VRS en las personas con Alzheimer. [24]
La angiopatía amiloide cerebral (AAC) , una insuficiencia de los vasos sanguíneos que suele asociarse con la enfermedad de Alzheimer, utiliza los VRS dilatados para propagar la inflamación al parénquima. Debido a que los VRS suelen tener una membrana adicional en la materia gris, la respuesta isquémica de la AAC suele observarse en la materia blanca. [25]
Se ha planteado la hipótesis de que la estructura de los VRS en la corteza cerebral puede contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. A diferencia de los VRS de los ganglios basales , los VRS en la corteza cerebral están rodeados por una sola capa de leptomeninges. Como tal, los VRS en la corteza cerebral pueden drenar β-amiloide en el líquido intersticial con menor eficacia que los VRS en los ganglios basales. El drenaje menos eficaz puede conducir al desarrollo de las placas de β-amiloide que caracterizan la enfermedad de Alzheimer. En apoyo de esta hipótesis, los estudios han observado la mayor frecuencia de placas de β-amiloide en la corteza cerebral que en los ganglios basales de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. [8]
Debido a que los espacios perivasculares dilatados están tan estrechamente relacionados con la enfermedad cerebrovascular , actualmente se están realizando muchas investigaciones sobre su uso como herramienta de diagnóstico. En un estudio reciente de 31 sujetos, la dilatación anormal, junto con la pulsación irregular del LCR , se correlacionaron con aquellos sujetos que tenían tres o más factores de riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares. Por lo tanto, los espacios perivasculares son un posible biomarcador novedoso para los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos . [26]
El síndrome CADASIL (síndrome de arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía) es una afección hereditaria que se produce por una mutación del gen Notch 3 en el cromosoma 19. Los estudios han observado que, en comparación con los miembros de la familia que carecen del haplotipo afectado que conduce a la afección, se observa un mayor número de espacios dilatados en las personas con CADASIL. Estos espacios perivasculares se localizan principalmente en el putamen y la sustancia blanca subcortical temporal y parecen correlacionarse con la edad del individuo con la afección más que con la gravedad de la enfermedad en sí. [27]
Según el Framingham Stroke Risk Score , en los ancianos se ha observado un alto riesgo de ictus asociado a la dilatación de los espacios perivasculares . [15] En cambio, otros estudios han concluido que la dilatación de estos espacios es un fenómeno normal en el envejecimiento sin asociación con la arteriosclerosis . Por tanto, este sigue siendo un punto importante de investigación en este campo. [13]
De manera similar a la investigación sobre una posible conexión entre los espacios perivasculares y el Alzheimer, se han estudiado imágenes por resonancia magnética de personas a las que se les había diagnosticado recientemente esclerosis múltiple (EM). Se han observado espacios más grandes y más frecuentes en las personas con EM. [28] Estudios adicionales con hallazgos similares han sugerido que las células inflamatorias que contribuyen a la desmielinización que caracteriza a la EM también atacan los espacios perivasculares. Serán necesarios estudios que utilicen técnicas avanzadas de resonancia magnética para determinar si los espacios perivasculares pueden estar implicados como un posible marcador de la enfermedad. [29]
Los espacios perivasculares dilatados son comunes entre los ancianos y poco comunes en los niños. Los estudios han observado la asociación entre el retraso del desarrollo y el autismo no sindrómico y los espacios perivasculares agrandados o dilatados. [30] [31] El autismo no sindrómico clasifica a los pacientes autistas para los que no se conoce la causa. [30]
La aparición de espacios perivasculares fue observada por primera vez en 1843 por Durant-Fardel. [7] En 1851, Rudolph Virchow fue el primero en proporcionar una descripción detallada de estos espacios microscópicos entre las láminas externa e interna/media de los vasos cerebrales. Charles-Philippe Robin confirmó estos hallazgos en 1859 y fue el primero en describir los espacios perivasculares como canales que existían en la anatomía normal. Los espacios se denominaron espacios de Virchow-Robin y todavía se conocen como tales. La importancia inmunológica fue descubierta por Wilhelm His, Sr. en 1865 basándose en sus observaciones del flujo de líquido intersticial a través de los espacios hacia el sistema linfático. [13]
Durante muchos años después de que se describieran por primera vez los espacios de Virchow-Robin, se pensó que estaban en libre comunicación con el líquido cefalorraquídeo en el espacio subaracnoideo . Más tarde se demostró con el uso de microscopía electrónica que la piamadre sirve como separación entre los dos. Tras la aplicación de la resonancia magnética , las mediciones de las diferencias de intensidad de señal entre los espacios perivasculares y el líquido cefalorraquídeo respaldaron estos hallazgos. [13] A medida que las tecnologías de investigación continuaron expandiéndose, también lo hizo la información sobre su función, anatomía y significado clínico.
son espacios llenos de líquido que siguen el recorrido típico de un vaso que penetra o atraviesa el cerebro a través de la materia gris o blanca.89