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Enfermedad neurodegenerativa

Una enfermedad neurodegenerativa es causada por la pérdida progresiva de estructura o función de las neuronas , en el proceso conocido como neurodegeneración . Dicho daño neuronal puede implicar en última instancia la muerte celular . Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la esclerosis lateral amiotrófica , la esclerosis múltiple , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington , la atrofia multisistémica , las tauopatías y las enfermedades priónicas . La neurodegeneración se puede encontrar en el cerebro en muchos niveles diferentes de circuitos neuronales, desde molecular hasta sistémico. Debido a que no se conoce una forma de revertir la degeneración progresiva de las neuronas, estas enfermedades se consideran incurables; sin embargo, las investigaciones han demostrado que los dos principales factores que contribuyen a la neurodegeneración son el estrés oxidativo y la inflamación. [2] [3] [4] [5] La investigación biomédica ha revelado muchas similitudes entre estas enfermedades a nivel subcelular , incluidos ensamblajes de proteínas atípicos (como la proteinopatía ) y la muerte celular inducida. [6] [7] Estas similitudes sugieren que los avances terapéuticos contra una enfermedad neurodegenerativa podrían mejorar otras enfermedades también.

Dentro de las enfermedades neurodegenerativas, se estima que 55 millones de personas en todo el mundo padecían demencia en 2019, y que en 2050 esta cifra aumentará hasta los 139 millones de personas. [8]

Trastornos específicos

Las consecuencias de la neurodegeneración pueden variar ampliamente según la región específica afectada, desde problemas relacionados con el movimiento hasta el desarrollo de demencia. [9] [10]

enfermedad de alzheimer

Comparación del tejido cerebral entre un individuo sano y un paciente con enfermedad de Alzheimer, lo que demuestra el alcance de la muerte neuronal

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que resulta en la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas estructuras subcorticales, lo que resulta en una atrofia grave del lóbulo temporal , el lóbulo parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución del cíngulo . [11] Es la enfermedad neurodegenerativa más común. [1] Incluso con miles de millones de dólares utilizados para encontrar un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, no se han encontrado tratamientos efectivos. [12] Sin embargo, los ensayos clínicos han desarrollado ciertos compuestos que potencialmente podrían cambiar el futuro de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. [13] En los ensayos clínicos, las estrategias terapéuticas estables y eficaces para la EA tienen una tasa de fracaso del 99,5%. [14] Las razones de esta tasa de fracaso incluyen dosis inadecuadas de medicamentos, selección inválida de objetivos y participantes y conocimiento inadecuado de la fisiopatología de la EA. Actualmente, el diagnóstico de Alzheimer es deficiente y es necesario utilizar mejores métodos para diversos aspectos del diagnóstico clínico. [15] El Alzheimer tiene una tasa de diagnóstico erróneo del 20%. [15]

La patología de la EA se caracteriza principalmente por la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares . Las placas están formadas por pequeños péptidos , normalmente de 39 a 43 aminoácidos de longitud, llamados beta amiloide (también escrito como A-beta o Aβ). La beta amiloide es un fragmento de una proteína más grande llamada proteína precursora de amiloide (APP), una proteína transmembrana que penetra a través de la membrana de la neurona. La APP parece desempeñar un papel en el crecimiento normal de las neuronas, la supervivencia y la reparación posterior a una lesión. [16] [17] La ​​APP se escinde en fragmentos más pequeños mediante enzimas como la gamma secretasa y la beta secretasa . [18] Uno de estos fragmentos da lugar a fibrillas de beta amiloide que pueden autoensamblarse en las densas placas de amiloide extracelulares. [19] [20]

enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común. [21] Por lo general, se manifiesta como bradicinesia , rigidez, temblor en reposo e inestabilidad postural. Se ha informado que la tasa bruta de prevalencia de la EP oscila entre 15 por 100.000 y 12.500 por 100.000, y la incidencia de la EP entre 15 por 100.000 y 328 por 100.000, siendo la enfermedad menos común en los países asiáticos.

La EP se caracteriza principalmente por la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra , una región del mesencéfalo . Se desconoce la causa de esta muerte celular selectiva. En particular, se observa que los complejos y agregados de alfa-sinucleína - ubiquitina se acumulan en los cuerpos de Lewy dentro de las neuronas afectadas. Se cree que los defectos en la regulación y la maquinaria de transporte de proteínas, como RAB1 , pueden desempeñar un papel en el mecanismo de esta enfermedad. [22] La alteración del transporte axonal de alfa-sinucleína también puede provocar su acumulación en cuerpos de Lewy. Los experimentos han revelado tasas de transporte reducidas de alfa-sinucleínas mutantes tanto de tipo salvaje como de dos familiares asociadas a la enfermedad de Parkinson a través de axones de neuronas cultivadas. [23] El daño a la membrana causado por la alfa-sinucleína podría ser otro mecanismo de la enfermedad de Parkinson. [24]

El principal factor de riesgo conocido es la edad. Las mutaciones en genes como la α-sinucleína (SNCA), la quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2), la glucocerebrosidasa (GBA) y la proteína tau (MAPT) también pueden causar EP hereditaria o aumentar el riesgo de EP. [25] Si bien la EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, los problemas con el diagnóstico aún persisten. [26] Los problemas con el sentido del olfato son un síntoma generalizado de la enfermedad de Parkinson (EP); sin embargo, algunos neurólogos cuestionan su eficacia. [26] Este método de evaluación es una fuente de controversia entre los profesionales médicos. [26] El microbioma intestinal podría desempeñar un papel en el diagnóstico de la EP, y la investigación sugiere varias formas que podrían revolucionar el futuro del tratamiento de la EP. [27]

enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un raro trastorno neurodegenerativo autosómico dominante causado por mutaciones en el gen de la Huntingtina (HTT) . La EH se caracteriza por la pérdida de neuronas espinosas medias y astrogliosis . [28] [29] [30] La primera región del cerebro que se ve sustancialmente afectada es el cuerpo estriado , seguida de la degeneración de las cortezas frontal y temporal . [31] Los núcleos subtalámicos del cuerpo estriado envían señales de control al globo pálido , que inicia y modula el movimiento. Las señales más débiles de los núcleos subtalámicos provocan una iniciación y modulación reducidas del movimiento, lo que resulta en los movimientos característicos del trastorno, en particular corea . [32] La enfermedad de Huntington se presenta más tarde en la vida a pesar de que las proteínas que causan la enfermedad trabajan para manifestarse desde sus primeras etapas en los humanos afectados por las proteínas. [33] Además de ser un trastorno neurodegenerativo, la EH tiene vínculos con problemas de desarrollo neurológico. [33]

La EH es causada por la expansión del tracto de poliglutamina en el gen de la Huntingtina, lo que da como resultado la Huntingtina mutante. Los agregados de Huntingtina mutante se forman como cuerpos de inclusión en las neuronas y pueden ser directamente tóxicos. Además, pueden dañar los motores moleculares y los microtúbulos para interferir con el transporte axonal normal , lo que perjudica el transporte de cargas importantes como el BDNF . [23] La enfermedad de Huntington actualmente no tiene tratamientos efectivos que modifiquen la enfermedad. [34]

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad debilitante y desmielinizante crónica del sistema nervioso central , causada por un ataque autoinmune que resulta en la pérdida progresiva de la vaina de mielina en los axones neuronales. [35] La disminución resultante en la velocidad de transducción de señales conduce a una pérdida de funcionalidad que incluye deterioro cognitivo y motor dependiendo de la ubicación de la lesión. [35] La progresión de la EM se produce debido a episodios de aumento de la inflamación, que se propone que se debe a la liberación de antígenos como la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina, la proteína básica de mielina y la proteína proteolípida, lo que provoca una respuesta autoinmune. [36] Esto desencadena una cascada de moléculas de señalización que hacen que las células T, las células B y los macrófagos crucen la barrera hematoencefálica y ataquen la mielina en los axones neuronales, lo que provoca inflamación. [37] Una mayor liberación de antígenos impulsa la degeneración posterior, lo que provoca un aumento de la inflamación. [38] La esclerosis múltiple se presenta como un espectro basado en el grado de inflamación; la mayoría de los pacientes experimentan episodios tempranos de deterioro neuronal recurrentes y remitentes después de un período de recuperación. Algunos de estos individuos pueden pasar a una progresión más lineal de la enfermedad, mientras que alrededor del 15% de otros comienzan con un curso progresivo al inicio de la esclerosis múltiple. La respuesta inflamatoria contribuye a la pérdida de materia gris, por lo que la literatura actual se dedica a combatir el aspecto autoinflamatorio de la enfermedad. [37] Si bien se proponen varios vínculos causales entre el VEB y el alelo HLA-DRB1*15:01 con la aparición de la EM (pueden contribuir al grado de ataque autoinmune y la inflamación resultante), no determinan la aparición de la EM. . [37]

La esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o enfermedad de Lou Gehrig es una enfermedad en la que las neuronas motoras son atacadas selectivamente para la degeneración. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo que afecta negativamente a las neuronas motoras superiores (UMN) y a las inferiores (LMN). [39] En 1993, se descubrieron mutaciones sin sentido en el gen que codifica la enzima antioxidante Cu/Zn superóxido dismutasa 1 ( SOD1 ) en un subconjunto de pacientes con ELA familiar. Este descubrimiento llevó a los investigadores a centrarse en desbloquear los mecanismos de las enfermedades mediadas por SOD1. Sin embargo, el mecanismo patogénico subyacente a la toxicidad del mutante SOD1 aún no se ha resuelto. Más recientemente, los agregados de proteínas TDP-43 y FUS han sido implicados en algunos casos de la enfermedad, y se cree que una mutación en el cromosoma 9 ( C9orf72 ) es la causa conocida más común de ELA esporádica. Se diagnostica por debilidad del músculo esquelético que progresa gradualmente. [39] El diagnóstico temprano de ELA es más difícil que el de otras enfermedades neurodegenerativas, ya que no existen medios altamente efectivos para determinar su aparición temprana. [39] Actualmente, se están realizando investigaciones sobre el diagnóstico de ELA mediante pruebas de neurona motora superior. [40] La puntuación de la neurona motora superior de Penn (PUMNS) consta de 28 criterios con un rango de puntuación de 0 a 32. [40] Una puntuación más alta indica un mayor nivel de carga presente en las neuronas motoras superiores. [40] El PUMNS ha demostrado ser bastante eficaz para determinar la carga que existe sobre las neuronas motoras superiores en los pacientes afectados. [40]

Una investigación independiente proporcionó evidencia in vitro de que los sitios celulares primarios donde actúan las mutaciones de SOD1 se encuentran en los astrocitos . [41] [42] Los astrocitos luego causan efectos tóxicos en las neuronas motoras . El mecanismo específico de la toxicidad aún debe investigarse, pero los hallazgos son significativos porque implican a otras células además de las neuronas en la neurodegeneración. [43]

enfermedad de listón

La enfermedad de Batten es un trastorno neurodegenerativo recesivo poco frecuente y mortal que comienza en la infancia. [44] La enfermedad de Batten es el nombre común de un grupo de trastornos de almacenamiento lisosomal conocidos como lipofuscinosis ceroideas neuronales (NCL), cada uno causado por una mutación genética específica, [44] de los cuales hay trece. [45] Dado que la enfermedad de Batten es bastante rara, su prevalencia mundial es aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. [46] En América del Norte, la enfermedad CLN3 (NCL juvenil) generalmente se manifiesta entre las edades de 4 y 7 años. [47] La ​​enfermedad de Batten se caracteriza por deterioro motor, epilepsia , demencia , pérdida de visión y esperanza de vida más corta. [48] ​​La pérdida de visión es el primer signo común de la enfermedad de Batten. [47] La ​​pérdida de visión suele estar precedida por cambios cognitivos y de comportamiento, convulsiones y pérdida de la capacidad de caminar. [47] Es común que las personas desarrollen arritmias cardíacas y dificultades para comer a medida que avanza la enfermedad. [47] El diagnóstico de la enfermedad de Batten depende de una combinación de muchos criterios: signos y síntomas clínicos, evaluaciones del ojo, electroencefalogramas (EEG) y resultados de imágenes por resonancia magnética (MRI) del cerebro. [46] El diagnóstico proporcionado por estos resultados se corrobora mediante pruebas genéticas y bioquímicas. [46] No había tratamientos eficaces disponibles para evitar que la enfermedad se generalizara antes de los últimos años. [46] En los últimos años, se han creado más modelos para acelerar el proceso de investigación de métodos para tratar la enfermedad de Batten. [46]

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una enfermedad priónica que se caracteriza por una demencia rápidamente progresiva. [49] Las proteínas mal plegadas llamadas priones se agregan en el tejido cerebral y provocan la muerte de las células nerviosas. [50] La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) es la forma infecciosa que proviene de la carne de una vaca que fue infectada con encefalopatía espongiforme bovina , también llamada enfermedad de las vacas locas. [51]

Factor de riesgo

El mayor factor de riesgo de enfermedades neurodegenerativas es el envejecimiento . Las mutaciones del ADN mitocondrial y el estrés oxidativo contribuyen al envejecimiento. [52] Muchas de estas enfermedades son de aparición tardía, lo que significa que hay algún factor que cambia a medida que la persona envejece para cada enfermedad. [6] Un factor constante es que en cada enfermedad, las neuronas pierden gradualmente su función a medida que la enfermedad avanza con la edad. Se ha propuesto que la acumulación de daño en el ADN proporciona el vínculo causal subyacente entre el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. [53] [54] Alrededor del 20% al 40% de las personas sanas entre 60 y 78 años experimentan disminuciones perceptibles en el rendimiento cognitivo en varios dominios, incluida la memoria de trabajo, espacial y episódica, y la velocidad de procesamiento. [55]

Riesgos de la exposición viral según un estudio de biobanco [56]

Un estudio que utiliza registros médicos electrónicos indica que 45 exposiciones virales (22 de ellas replicadas con el Biobanco del Reino Unido ) pueden elevar significativamente los riesgos de enfermedades neurodegenerativas, incluso hasta 15 años después de la infección. [56] [ se necesitan citas adicionales ]

Mecanismos

Genética

Muchas enfermedades neurodegenerativas son causadas por mutaciones genéticas , la mayoría de las cuales se localizan en genes completamente ajenos. En muchas de las diferentes enfermedades, el gen mutado tiene una característica común: una repetición del triplete de nucleótidos CAG. Códigos CAG para el aminoácido glutamina . Una repetición de CAG da como resultado un tracto de poliglutamina (polyQ) . Las enfermedades asociadas con tales mutaciones se conocen como trastornos de repetición de trinucleótidos . [57] [58]

Las repeticiones de poliglutamina suelen causar una patogénesis dominante. Los residuos adicionales de glutamina pueden adquirir propiedades tóxicas de diversas formas, incluidas vías irregulares de plegamiento y degradación de proteínas, localización subcelular alterada e interacciones anormales con otras proteínas celulares. [57] Los estudios PolyQ a menudo utilizan una variedad de modelos animales porque existe un desencadenante claramente definido: la expansión repetida. Se han realizado extensas investigaciones utilizando modelos de nematodos ( C. elegans ) y moscas de la fruta ( Drosophila ), ratones y primates no humanos. [58] [59]

Nueve enfermedades neurodegenerativas hereditarias son causadas por la expansión del trinucleótido CAG y del tracto poliQ, incluida la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas . [60]

Epigenética

En este tipo de patología se ha demostrado la presencia de modificaciones epigenéticas para determinados genes. Un ejemplo es el gen FKBP5 , que aumenta progresivamente su expresión con la edad y se ha relacionado con la estadificación de Braak y el aumento de la patología tau tanto in vitro como en modelos murinos de EA. [61]

Mal plegamiento de proteínas

Varias enfermedades neurodegenerativas se clasifican como proteopatías ya que están asociadas con la agregación de proteínas mal plegadas . La toxicidad de las proteínas es uno de los mecanismos clave de muchas enfermedades neurodegenerativas. [62]

Mecanismos intracelulares

Vías de degradación de proteínas.

La enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington son de aparición tardía y están asociadas con la acumulación de proteínas tóxicas intracelulares. Las enfermedades causadas por la agregación de proteínas se conocen como proteopatías y son causadas principalmente por agregados en las siguientes estructuras: [6]

Hay dos vías principales que utilizan las células eucariotas para eliminar proteínas u orgánulos problemáticos:

Daño de la membrana

El daño a las membranas de los orgánulos por proteínas monoméricas u oligoméricas también podría contribuir a estas enfermedades. La alfa-sinucleína puede dañar las membranas al inducir su curvatura [24] y provocar tubulación y vesiculación extensas cuando se incuba con vesículas de fosfolípidos artificiales. [24] Los tubos formados a partir de estas vesículas lipídicas constan de tubos micelares y bicapa. La inducción extensa de la curvatura de la membrana es perjudicial para la célula y eventualmente conduciría a la muerte celular. Además de las estructuras tubulares, la alfa-sinucleína también puede formar nanopartículas de lipoproteínas similares a las apolipoproteínas.

Disfunción mitocondrial

La forma más común de muerte celular en la neurodegeneración es a través de la vía apoptótica mitocondrial intrínseca. Esta vía controla la activación de caspasa-9 regulando la liberación de citocromo c desde el espacio intermembrana mitocondrial . Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son subproductos normales de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial. La concentración de ROS está mediada por antioxidantes mitocondriales como la superóxido dismutasa de manganeso (SOD2) y la glutatión peroxidasa . La sobreproducción de ROS ( estrés oxidativo ) es una característica central de todos los trastornos neurodegenerativos. Además de la generación de ROS, las mitocondrias también participan en funciones que sustentan la vida, incluida la homeostasis del calcio, la PCD, la fisión y fusión mitocondrial , la concentración de lípidos de las membranas mitocondriales y la transición de la permeabilidad mitocondrial. Es probable que la enfermedad mitocondrial que conduce a la neurodegeneración involucre, al menos en algún nivel, todas estas funciones. [63]

Existe evidencia sólida de que la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo desempeñan un papel causal en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, incluidas cuatro de las enfermedades más conocidas: Alzheimer , Parkinson , Huntington y esclerosis lateral amiotrófica . [52]

Las neuronas son particularmente vulnerables al daño oxidativo debido a su fuerte actividad metabólica asociada con altos niveles de transcripción , alto consumo de oxígeno y defensa antioxidante débil. [64] [65]

Daño en el ADN

El cerebro metaboliza hasta una quinta parte del oxígeno consumido, y las especies reactivas de oxígeno producidas por el metabolismo oxidativo son una fuente importante de daño al ADN en el cerebro . El daño al ADN de una célula es particularmente dañino porque el ADN es el modelo para la producción de proteínas y, a diferencia de otras moléculas, no puede reemplazarse simplemente mediante una resíntesis. La vulnerabilidad de las neuronas posmitóticas al daño del ADN (como lesiones oxidativas o ciertos tipos de roturas de cadenas de ADN), junto con una disminución gradual en las actividades de los mecanismos de reparación , podría conducir a la acumulación de daño en el ADN con la edad y contribuir al envejecimiento cerebral. y neurodegeneración. [66] Las roturas de una sola cadena del ADN son comunes y están asociadas con la enfermedad neurodegenerativa ataxia- apraxia oculomotora . [67] [65] El aumento del daño oxidativo del ADN en el cerebro está asociado con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [67] La ​​reparación defectuosa del ADN se ha relacionado con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica , la ataxia telangiectasia , el síndrome de Cockayne , la enfermedad de Parkinson y el xeroderma pigmentoso . [67] [66]

Transporte axonal

Se han observado inflamación axonal y esferoides axonales en muchas enfermedades neurodegenerativas diferentes. Esto sugiere que los axones defectuosos no sólo están presentes en las neuronas enfermas, sino que también pueden causar ciertas lesiones patológicas debido a la acumulación de orgánulos. El transporte axonal puede verse interrumpido por una variedad de mecanismos que incluyen daño a: cinesina y dineína citoplasmática , microtúbulos , cargas y mitocondrias . [23] Cuando el transporte axonal se altera gravemente, a menudo se desencadena una vía degenerativa conocida como degeneración tipo walleriana . [68]

Muerte celular programada

La muerte celular programada (PCD) es la muerte de una célula en cualquier forma, mediada por un programa intracelular. [69] Este proceso puede activarse en enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amitrófica, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. [70] La PCD observada en enfermedades neurodegenerativas puede ser directamente patógena; alternativamente, la PCD puede ocurrir en respuesta a otras lesiones o procesos patológicos. [7]

Apoptosis (tipo I)

La apoptosis es una forma de muerte celular programada en organismos multicelulares. Es uno de los principales tipos de muerte celular programada (PCD) e implica una serie de eventos bioquímicos que conducen a una morfología celular característica y a la muerte.

Las caspasas (proteasas de cisteína-ácido aspártico) se escinden en residuos de aminoácidos muy específicos . Hay dos tipos de caspasas: iniciadoras y efectoras . Las caspasas iniciadoras escinden formas inactivas de caspasas efectoras. Esto activa los efectores que a su vez escinden otras proteínas, lo que da como resultado el inicio de la apoptosis. [7]

Autofágico (tipo II)

La autofagia es una forma de fagocitosis intracelular en la que una célula consume activamente orgánulos dañados o proteínas mal plegadas encapsulándolos en un autofagosoma , que se fusiona con un lisosoma para destruir el contenido del autofagosoma. Debido a que muchas enfermedades neurodegenerativas muestran agregados proteicos inusuales, se plantea la hipótesis de que los defectos en la autofagia podrían ser un mecanismo común de neurodegeneración. [7]

Citoplásmico (tipo III)

La PCD también puede ocurrir mediante procesos no apoptóticos, también conocidos como tipo III o muerte celular citoplasmática. Por ejemplo, la PCD tipo III podría ser causada por trofotoxicidad o hiperactivación de los receptores del factor trófico. Las citotoxinas que inducen PCD pueden causar necrosis en concentraciones bajas o aponecrosis (combinación de apoptosis y necrosis) en concentraciones más altas. Todavía no está claro exactamente qué combinación de apoptosis, no apoptosis y necrosis causa los diferentes tipos de aponecrosis. [7]

transglutaminasa

Las transglutaminasas son enzimas humanas presentes de forma ubicua en el cuerpo humano y, en particular, en el cerebro. [72]

La función principal de las transglutaminasas es unir proteínas y péptidos intra e intermolecularmente, mediante un tipo de enlaces covalentes denominados enlaces isopeptídicos , en una reacción denominada transamidación o entrecruzamiento . [72]

La unión de transglutaminasa de estas proteínas y péptidos hace que se agrupen. Las estructuras resultantes se vuelven extremadamente resistentes a las alteraciones químicas y mecánicas. [72]

Las enfermedades neurodegenerativas humanas más relevantes comparten la propiedad de presentar estructuras anormales formadas por proteínas y péptidos . [72]

Cada una de estas enfermedades neurodegenerativas tiene una (o varias) proteína o péptido principal específico. En la enfermedad de Alzheimer , estos son la beta-amiloide y la tau . En la enfermedad de Parkinson , es la alfa-sinucleína . En la enfermedad de Huntington , es la Huntingtina . [72]

Sustratos de transglutaminasa : Se ha demostrado que la beta-amiloide , la tau , la alfa-sinucleína y la Huntingtina son sustratos de las transglutaminasas in vitro o in vivo, es decir, las trasglutaminasas pueden unirlas mediante enlaces covalentes entre sí y potencialmente a cualquier otro sustrato de transglutaminasa. en el cerebro. [72]

Expresión aumentada de transglutaminasa : Se ha demostrado que en estas enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington) la expresión de la enzima transglutaminasa está aumentada. [72]

Presencia de enlaces isopeptídicos en estas estructuras: Se ha detectado la presencia de enlaces isopéptidos (resultado de la reacción de la transglutaminasa ) en las estructuras anormales características de estas enfermedades neurodegenerativas . [72]

Colocalización: La colocalización de enlaces isopeptídicos mediados por transglutaminasa con estas estructuras anormales se ha detectado en la autopsia de cerebros de pacientes con estas enfermedades. [72]

Gestión

El proceso de neurodegeneración no se comprende bien, por lo que las enfermedades que se derivan de él no tienen cura hasta el momento.

Modelos animales en investigación.

En la búsqueda de tratamientos eficaces (a diferencia de los cuidados paliativos ), los investigadores emplean modelos animales de enfermedades para probar posibles agentes terapéuticos. Los organismos modelo proporcionan un medio económico y relativamente rápido para realizar dos funciones principales: identificación de objetivos y validación de objetivos. En conjunto, estos ayudan a mostrar el valor de cualquier estrategia terapéutica y fármaco específicos cuando se intenta mejorar la gravedad de la enfermedad. Un ejemplo es el medicamento Dimebon de Medivation, Inc. En 2009, este medicamento se encontraba en ensayos clínicos de fase III para su uso en la enfermedad de Alzheimer, y también en ensayos clínicos de fase II para su uso en la enfermedad de Huntington. [58] En marzo de 2010, se publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase III; el medicamento en investigación para la enfermedad de Alzheimer, Dimebon, fracasó en el ensayo fundamental CONNECTION de pacientes con enfermedad leve a moderada. [73] Con CONCERT, el ensayo restante de fase III de Pfizer y Medivation para Dimebon (latrepirdina) en la enfermedad de Alzheimer fracasó en 2012, poniendo fin efectivamente al desarrollo de esta indicación. [74]

En otro experimento que utilizó un modelo de enfermedad de Alzheimer en ratas, se demostró que la administración sistémica del péptido hipotalámico rico en prolina (PRP) -1 ofrece efectos neuroprotectores y puede prevenir la neurodegeneración en el beta amiloide 25-35 del hipocampo. Esto sugiere que el PRP-1 podría tener valor terapéutico. [75]

Otras vías de investigación

La degradación de proteínas ofrece opciones terapéuticas tanto para prevenir la síntesis como para la degradación de proteínas irregulares. También existe interés en regular positivamente la autofagia para ayudar a eliminar los agregados de proteínas implicados en la neurodegeneración. Ambas opciones implican caminos muy complejos que apenas estamos comenzando a comprender. [6]

El objetivo de la inmunoterapia es mejorar aspectos del sistema inmunológico. Se han propuesto vacunas tanto activas como pasivas para la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones; sin embargo, se deben realizar más investigaciones para demostrar la seguridad y eficacia en humanos. [76]

Un objetivo terapéutico actual para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es la proteasa β-secretasa [77] [ se necesita fuente no primaria ] , que participa en la vía de procesamiento amiloidogénico que conduce a la acumulación patológica de proteínas en el cerebro. Cuando el gen que codifica la proteína precursora de amiloide (APP) se empalma mediante α-secretasa [78] [ se necesita fuente no primaria ] en lugar de β-secretasa, no se produce la proteína tóxica β amiloide. La inhibición dirigida [79] de la β-secretasa puede prevenir potencialmente la muerte neuronal responsable de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

El Dr. Antonio Barbera, ex médico obstetra y ginecólogo , prescribe tenis de mesa a pacientes que padecen un trastorno neurológico grave . [80]

Ver también

Referencias

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