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receptor fas

El receptor Fas , también conocido como Fas , FasR , antígeno de apoptosis 1 ( APO-1 o APT ), grupo de diferenciación 95 ( CD95 ) o miembro 6 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF6 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FAS . [5] [6] Fas se identificó por primera vez utilizando un anticuerpo monoclonal generado al inmunizar ratones con la línea celular FS-7. Por lo tanto, el nombre Fas se deriva de F S-7, un antígeno de superficie asociado . [7]

El receptor Fas es un receptor de muerte en la superficie de las células que conduce a la muerte celular programada ( apoptosis ) si se une a su ligando, el ligando Fas (FasL). Es una de las dos vías de apoptosis, siendo la otra la vía mitocondrial . [8]

Gene

El gen del receptor FAS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1) en humanos y en el cromosoma 19 en ratones. El gen se encuentra en el plus ( cadena de Watson ) y tiene 25.255 bases de longitud organizadas en nueve exones que codifican proteínas . En la mayoría de los mamíferos se encuentran secuencias similares relacionadas por la evolución ( ortólogos ) [9] .

Proteína

Informes anteriores han identificado hasta ocho variantes de empalme, que se traducen en siete isoformas de la proteína. El receptor Fas inductor de apoptosis se denomina isoforma 1 y es una proteína transmembrana de tipo 1 . Muchas de las otras isoformas son haplotipos raros que generalmente se asocian con un estado de enfermedad. Sin embargo, dos isoformas, la forma unida a membrana que induce la apoptosis y la forma soluble, son productos normales cuya producción mediante empalme alternativo está regulada por la proteína citotóxica de unión a ARN TIA1 . [10]

La proteína Fas madura tiene 319 aminoácidos, tiene un peso molecular previsto de 48 kilodaltons y está dividida en tres dominios: un dominio extracelular , un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. El dominio extracelular tiene 157 aminoácidos y es rico en residuos de cisteína . Los dominios transmembrana y citoplasmático tienen 17 y 145 aminoácidos respectivamente. Los exones 1 a 5 codifican la región extracelular. El exón 6 codifica la región transmembrana. Los exones 7-9 codifican la región intracelular.

Función

Fas forma el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) tras la unión del ligando. El trímero del ligando de Fas anclado a la membrana en la superficie de una célula adyacente provoca la oligomerización de Fas. Los estudios recientes que sugerían la trimerización de Fas no pudieron validarse. Otros modelos sugirieron la oligomerización de hasta 5 a 7 moléculas de Fas en el DISCO. [11] Este evento también se imita mediante la unión de un anticuerpo Fas agonista, aunque alguna evidencia sugiere que la señal apoptótica inducida por el anticuerpo no es confiable en el estudio de la señalización de Fas. Para ello se han utilizado varias formas ingeniosas de trimerizar el anticuerpo para la investigación in vitro.

Tras la siguiente agregación del dominio de la muerte (DD), el complejo receptor se internaliza a través de la maquinaria endosómica celular . Esto permite que la molécula adaptadora FADD se una al dominio de muerte de Fas a través de su propio dominio de muerte. [12]

FADD también contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, [13] que facilita la unión al DED de la enzima convertidora beta de interleucina-1 (FLICE) similar a FADD, más comúnmente conocida como caspasa-8 . Luego, FLICE puede autoactivarse mediante escisión proteolítica en subunidades p10 y p18, dos de las cuales forman la enzima heterotetrámero activa. Luego, la caspasa-8 activa se libera del DISC al citosol, donde escinde otras caspasas efectoras, lo que eventualmente conduce a la degradación del ADN, la formación de ampollas en la membrana y otras características distintivas de la apoptosis.

Recientemente, también se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral, ya que durante la progresión del tumor, con frecuencia se regula negativamente o las células se vuelven resistentes a la apoptosis. Las células cancerosas en general, independientemente de su sensibilidad a la apoptosis de Fas, dependen de la actividad constitutiva de Fas. Esto es estimulado por el ligando Fas producido por el cáncer para un crecimiento óptimo. [14]

Aunque se ha demostrado que Fas promueve el crecimiento tumoral en los modelos de ratón anteriores, el análisis de la base de datos de genómica del cáncer humano reveló que FAS no se amplifica focalmente de manera significativa en un conjunto de datos de 3131 tumores (FAS no es un oncogén ), pero se elimina de manera focal significativa en todos los modelos. todo el conjunto de datos de estos 3131 tumores, [15] lo que sugiere que FAS funciona como un supresor de tumores en humanos.

En células cultivadas, FasL induce varios tipos de apoptosis de células cancerosas a través del receptor Fas. En modelos de ratón con carcinoma de colon inducido por OMA-DSS y sarcoma inducido por MCA, se ha demostrado que Fas actúa como un supresor de tumores. [16] Además, el receptor Fas también media la citotoxicidad antitumoral de los linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos de tumores. [17] Además de la citotoxicidad antitumoral de CTL en el objetivo bien descrita, a Fas se le ha atribuido una función distinta: la inducción de la muerte de células tumorales espectadoras incluso entre células afines que no expresan antígenos (espectadores). La muerte de espectadores mediada por CTL fue descrita por el Laboratorio Fleischer en 1986 [18] y posteriormente atribuida a la lisis mediada por fas in vitro por el Instituto de Investigación de Austin, Laboratorio de Citotoxicidad Celular. [19] Más recientemente, el Programa de Inmunoterapia de Linfoma de la Facultad de Medicina Mount Sinai demostró in vivo la destrucción de células tumorales transeúntes mediada por fas utilizando células T y células CAR-T , [20] similar al trabajo adicional in vitro realizado con anticuerpos biespecíficos. en Amgen . [21]

Papel en la apoptosis

Algunos informes han sugerido que la vía extrínseca de Fas es suficiente para inducir la apoptosis completa en ciertos tipos de células mediante el ensamblaje de DISC y la posterior activación de caspasa-8. Estas células se denominan células tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 (es decir, Bcl-2 y Bcl-xL) para proteger de la apoptosis mediada por Fas. Las células tipo 1 caracterizadas incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todas las cuales son linajes de linfocitos excepto este último, que es un linaje de adenocarcinoma de colon. Sin embargo, existe evidencia de interferencia entre las vías extrínseca e intrínseca en la cascada de señales Fas.

En la mayoría de los tipos de células, la caspasa-8 cataliza la escisión de la proteína proapoptótica únicamente BH3 Bid en su forma truncada, tBid. BH-3 solo los miembros de la familia Bcl-2 involucran exclusivamente a miembros antiapoptóticos de la familia ( Bcl-2 , Bcl-xL ), lo que permite que Bak y Bax se transloquen a la membrana mitocondrial externa, permeabilizándola y facilitando la liberación de pro. -Proteínas apoptóticas como el citocromo c y Smac/DIABLO, un antagonista de los inhibidores de las proteínas de la apoptosis (IAP).

"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis" .

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor Fas interactúa con:

Referencias

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Otras lecturas

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