Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina ( IRSN ) son una clase de medicamentos antidepresivos que se utilizan para tratar el trastorno depresivo mayor (TDM), los trastornos de ansiedad , la fobia social, el dolor neuropático crónico , el síndrome de fibromialgia (SFM) y los síntomas de la menopausia . Los usos no aprobados incluyen tratamientos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y la prevención de la migraña . [1] Los IRSN son inhibidores de la recaptación de monoamina ; específicamente, inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina . Se cree que estos neurotransmisores desempeñan un papel importante en la regulación del estado de ánimo. Los IRSN se pueden contrastar con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN), que actúan sobre neurotransmisores individuales. [2]
El transportador de serotonina humano (SERT) y el transportador de noradrenalina (NAT) son proteínas de transporte de membrana que son responsables de la recaptación de serotonina y noradrenalina desde la hendidura sináptica hacia la terminal nerviosa presináptica. La inhibición dual de la recaptación de serotonina y noradrenalina puede ofrecer ventajas sobre otros fármacos antidepresivos al tratar una gama más amplia de síntomas. [3] Pueden ser especialmente útiles en el dolor crónico o neuropático concomitante . [4]
Los ISRN, junto con los ISRS y los INR, son antidepresivos de segunda generación . Desde su introducción a fines de la década de 1980, los antidepresivos de segunda generación han reemplazado en gran medida a los antidepresivos de primera generación, como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como los medicamentos de elección para el tratamiento del TDM debido a su mejor tolerabilidad y perfil de seguridad. [5]
Hay ocho IRSN aprobados por la FDA en los Estados Unidos, siendo la venlafaxina el primer fármaco desarrollado en 1993 y el levomilnacipran el último en desarrollarse en 2013. Los fármacos varían según sus otros usos médicos, estructura química, efectos adversos y eficacia. [6]
En 1952, se descubrió que la iproniazida , un agente antimicobacteriano , tenía propiedades psicoactivas mientras se investigaba como un posible tratamiento para la tuberculosis . Los investigadores notaron que los pacientes que recibían iproniazida se volvían más alegres, más optimistas y más activos físicamente. Poco después de su desarrollo, se demostró que la iproniazida y las sustancias relacionadas ralentizaban la descomposición enzimática de la serotonina, la dopamina y la noradrenalina mediante la inhibición de la enzima monoaminooxidasa . Por esta razón, esta clase de medicamentos se conoció como inhibidores de la monoaminooxidasa o IMAO. Durante este tiempo, también se investigó el desarrollo de agentes antidepresivos distintivamente diferentes. La imipramina se convirtió en el primer antidepresivo tricíclico (ATC) clínicamente útil . Se descubrió que la imipramina afectaba a numerosos sistemas de neurotransmisores y bloqueaba la recaptación de noradrenalina y serotonina de la sinapsis , aumentando así los niveles de estos neurotransmisores. El uso de IMAO y ATC proporcionó avances importantes en el tratamiento de la depresión , pero su uso estuvo limitado por efectos secundarios desagradables y problemas importantes de seguridad y toxicidad . [23]
Durante los años 1960 y 1970, la hipótesis de las catecolaminas en la emoción y su relación con la depresión fue de amplio interés y la disminución de los niveles de ciertos neurotransmisores, como la noradrenalina, la serotonina y la dopamina, podría desempeñar un papel en la patogénesis de la depresión. Esto condujo al desarrollo de la fluoxetina , el primer ISRS. El perfil mejorado de seguridad y tolerabilidad de los ISRS en pacientes con TDM, en comparación con los ATC y los IMAO, representó otro avance importante en el tratamiento de la depresión. [23]
Desde finales de los años 1980, los ISRS han dominado el mercado de los fármacos antidepresivos. Hoy en día, hay un mayor interés en los fármacos antidepresivos con mecanismos de acción más amplios que pueden ofrecer mejoras en la eficacia y la tolerabilidad. En 1993, se introdujo en el mercado estadounidense un nuevo fármaco llamado venlafaxina , un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. [20] La venlafaxina fue el primer compuesto descrito en una nueva clase de sustancias antidepresivas llamadas feniletilaminas . Estas sustancias no están relacionadas con los ATC ni con otros ISRS. La venlafaxina bloquea la recaptación neuronal de serotonina, noradrenalina y, en menor medida, dopamina en el sistema nervioso central . A diferencia de varios otros fármacos antidepresivos, la venlafaxina puede inducir un inicio rápido de acción debido principalmente a una inhibición posterior de la recaptación de noradrenalina. [24] Véase la cronología en la figura 1.
Las monoaminas están relacionadas con la fisiopatología de la depresión. Los síntomas pueden aparecer porque las concentraciones de neurotransmisores, como la noradrenalina y la serotonina, son insuficientes, lo que provoca cambios posteriores. [10] [25] Los medicamentos para la depresión afectan la transmisión de serotonina, noradrenalina y dopamina. [10] Los antidepresivos más antiguos y menos selectivos, como los ATC y los IMAO, inhiben la recaptación o el metabolismo de la noradrenalina y la serotonina en el cerebro, lo que da lugar a concentraciones más altas de neurotransmisores. [25] Los antidepresivos que tienen mecanismos de acción duales inhiben la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina y, en algunos casos, inhiben con un efecto débil la recaptación de dopamina. [10] Los antidepresivos afectan a receptores neuronales variables como los canales colinérgicos muscarínicos, α 1 y α 2 -adrenérgicos, H 1 -histaminérgicos y de sodio en el músculo cardíaco , lo que lleva a una disminución de la conducción cardíaca y cardiotoxicidad asociada particularmente con los ATC, y en menor medida con los ISRS. [26] La selectividad de los agentes antidepresivos se basa en los neurotransmisores que se cree que influyen en los síntomas de la depresión. [27] Los medicamentos que bloquean selectivamente la recaptación de serotonina y norepinefrina tratan eficazmente la depresión y son mejor tolerados que los ATC. Los ATC tienen efectos integrales en varios receptores de neurotransmisores, lo que conduce a la falta de tolerabilidad y un mayor riesgo de toxicidad. [2]
Los ATC fueron los primeros medicamentos que tenían un mecanismo de acción dual. El mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos de aminas secundarias se entiende solo en parte. Los ATC tienen efectos de inhibición dual sobre los transportadores de recaptación de noradrenalina y los transportadores de recaptación de serotonina. Se obtienen mayores concentraciones de noradrenalina y serotonina inhibiendo ambas proteínas transportadoras. Los ATC tienen una afinidad sustancialmente mayor por las proteínas de recaptación de noradrenalina que los ISRS. Esto se debe a la formación de metabolitos de ATC de aminas secundarias. [28] [29]
Además, los ATC interactúan con los receptores adrenérgicos . Esta interacción parece ser fundamental para aumentar la disponibilidad de noradrenalina en las hendiduras sinápticas o cerca de ellas. Las acciones de los antidepresivos tricíclicos similares a la imipramina tienen adaptaciones secundarias complejas a sus acciones iniciales y sostenidas como inhibidores del transporte de noradrenalina y bloqueo variable del transporte de serotonina.
La noradrenalina interactúa con los subtipos de receptores adrenérgicos postsinápticos α y β y con los autorreceptores presinápticos α 2. Los receptores α 2 incluyen autorreceptores presinápticos que limitan la actividad neurofisiológica de las neuronas noradrenérgicas en el sistema nervioso central . La formación de noradrenalina es reducida por los autorreceptores a través de la enzima limitante de la velocidad tirosina hidroxilasa , un efecto mediado por la disminución de la fosforilación mediada por AMP cíclico -activación de la enzima . [29] Los receptores α 2 también causan una disminución de la expresión intracelular de AMP cíclico que resulta en la relajación del músculo liso o una disminución de la secreción. [30]
Los ATC activan un mecanismo de retroalimentación negativa a través de sus efectos sobre los receptores presinápticos. Una explicación probable de los efectos sobre la disminución de la liberación de neurotransmisores es que, a medida que los receptores se activan, se produce una inhibición de la liberación de neurotransmisores (incluida la supresión de las corrientes de Ca2 + dependientes del voltaje y la activación de las corrientes de K + operadas por el receptor acoplado a la proteína G ). La exposición repetida a agentes con este tipo de mecanismo conduce a la inhibición de la liberación de neurotransmisores, pero la administración repetida de ATC finalmente conduce a una disminución de las respuestas de los receptores α2 . La desensibilización de estas respuestas puede deberse a una mayor exposición a la noradrenalina endógena o a la ocupación prolongada de los mecanismos de transporte de noradrenalina (a través de un efecto alostérico). La adaptación permite que la síntesis y secreción presináptica de noradrenalina vuelva a, o incluso supere, los niveles normales de noradrenalina en las hendiduras sinápticas. En general, la inhibición de la recaptación de noradrenalina inducida por los ATC conduce a una disminución de las tasas de activación neuronal (mediada a través de los autorreceptores α 2 ), de la actividad metabólica y de la liberación de neurotransmisores. [29]
Los ATC no bloquean el transporte de dopamina directamente, pero podrían facilitar los efectos dopaminérgicos indirectamente al inhibir el transporte de dopamina a las terminales noradrenérgicas de la corteza cerebral . [29] Debido a que afectan a tantos receptores diferentes, los ATC tienen efectos adversos, poca tolerabilidad y un mayor riesgo de toxicidad. [2]
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) inhiben selectivamente la recaptación de serotonina y son un grupo ampliamente utilizado de antidepresivos. [31] Con una mayor selectividad del receptor en comparación con los ATC, se evitan efectos no deseados como la mala tolerabilidad. [29] La serotonina se sintetiza a partir de un aminoácido llamado L -triptófano . El sistema de transporte activo regula la captación de triptófano a través de la barrera hematoencefálica . Las vías serotoninérgicas se clasifican en dos vías principales en el cerebro: las proyecciones ascendentes desde el rafe medial y dorsal y las proyecciones descendentes desde el rafe caudal hacia la médula espinal .
Las neuronas noradrenérgicas se encuentran en dos regiones principales del cerebro: el locus coeruleus y el tegmental lateral . Con la administración de IRSN, se induce la actividad neuronal en la región del locus coeruleus debido al aumento de la concentración de noradrenalina en la hendidura sináptica. Esto da como resultado la activación de los receptores adrenérgicos α2 [25] , como se mencionó anteriormente.
Los ensayos han demostrado que los IRSN tienen una tendencia insignificante hacia los receptores mACh , α 1 y α 2 adrenérgicos o H 1 . [27]
Los agentes con doble inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) a veces se denominan inhibidores no tricíclicos de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Los estudios clínicos sugieren que los compuestos que aumentan la concentración en la hendidura sináptica tanto de noradrenalina como de serotonina son más exitosos que los agentes de acción única en el tratamiento de la depresión, pero los datos no son concluyentes sobre si los IRSN son una opción de tratamiento más eficaz que los ISRS para la depresión. [32] [33] [34]
Los IRSN no tricíclicos tienen varias diferencias importantes que se basan en la farmacocinética, el metabolismo a metabolitos activos, la inhibición de las isoformas del CYP , el efecto de las interacciones fármaco-fármaco y la vida media de los IRSN no tricíclicos. [28] [35]
La combinación de mecanismos de acción en un único agente activo es un avance importante en psicofarmacología . [35]
Varios inhibidores de la recaptación contienen un andamiaje de ariloxipropanamina. Este motivo estructural tiene potencial para la unión de alta afinidad a los transportes de aminas biógenas. [35] Los fármacos que contienen un andamiaje de ariloxipropanamina tienen un perfil de selectividad para los transportadores de noradrenalina y serotonina que depende del patrón de sustitución del anillo ariloxi. Los NRI selectivos contienen un sustituyente en la posición 2' del anillo ariloxi, pero los ISRS contienen un sustituyente en la posición 4' del anillo ariloxi. La atomoxetina, la nisoxetina y la reboxetina tienen un grupo de sustitución en la posición 2' y son NRI selectivos, mientras que los compuestos que tienen un grupo de sustitución en la posición 4' (como la fluoxetina y la paroxetina ) son ISRS. La duloxetina contiene un grupo fenilo fusionado en las posiciones 2' y 3', por lo tanto, tiene efectos inhibidores selectivos duales de la recaptación de noradrenalina y serotonina y tiene potencias similares para ambos transportadores. [36] La naturaleza del sustituyente aromático también tiene una influencia significativa en la actividad y selectividad de los compuestos como inhibidores de los transportadores de serotonina o noradrenalina. [35]
La venlafaxina y la desvenlafaxina contienen un andamiaje de cicloalcanol etilamina. Aumentar la naturaleza atractora de electrones del anillo aromático proporciona un efecto inhibidor más potente de la captación de norepinefrina y mejora la selectividad de la norepinefrina sobre el transportador de serotonina. [36] Se probaron los efectos de los sustituyentes cloro, metoxi y trifluorometilo en el anillo aromático del andamiaje de cicloalcanol etilamina. Los resultados mostraron que el análogo m -trifluorometilo con mayor capacidad atractora de electrones exhibió el efecto inhibidor más potente de la norepinefrina y la mayor selectividad sobre la captación de serotonina. [36] WY-46824 , un derivado que contiene piperazina, ha mostrado inhibición de la recaptación de norepinefrina y dopamina . Una síntesis y pruebas posteriores identificaron WAY-256805, un potente inhibidor de la recaptación de noradrenalina que mostró una excelente selectividad y fue eficaz en modelos animales de depresión, dolor y disfunción termorreguladora. [37]
El milnaciprán es estructuralmente diferente de otros SNRI. [28] La relación estructura-actividad de los derivados del milnaciprán a nivel de transportador todavía no está muy clara y se basa en la eficacia in vivo que se informó en 1987. La N -metilación del milnaciprán en el grupo sustituyente R 4 y R 5 reduce la actividad de la noradrenalina y la serotonina. [38] Las investigaciones sobre diferentes amidas secundarias en los grupos de sustitución R 6 y R 7 mostraron que los electrones π juegan un papel importante en la interacción entre transportadores y ligandos. Un grupo fenilo en el sustituyente R 6 mostró efecto sobre los transportadores de noradrenalina. Los grupos sustituyentes en R 6 y R 7 con doble enlace alílico mostraron un efecto mejorado significativo sobre los transportadores de noradrenalina y serotonina. [38] Los estudios muestran que al introducir un grupo 2-metilo en el sustituyente R 3 , la potencia en los transportadores de noradrenalina y serotonina se elimina casi por completo. Los grupos metilo en los grupos sustituyentes R 1 y R 2 también eliminan la potencia de los transportadores de noradrenalina y serotonina. Los investigadores descubrieron que reemplazar uno de los grupos etilo del milnaciprán con una fracción alílica aumenta la potencia de la noradrenalina. [39] El farmacóforo de los derivados del milnaciprán aún no está del todo claro. [38]
La conformación del milnaciprán es una parte importante de su farmacóforo. Cambiar su estereoquímica afecta la concentración de noradrenalina y serotonina. El milnaciprán se comercializa como una mezcla racémica . Los efectos del milnaciprán residen en el isómero (1 S ,2 R ) y la sustitución del grupo fenilo en el isómero (1 S ,2 R ) tiene un impacto negativo en la concentración de noradrenalina. [39] El milnaciprán tiene un peso molecular bajo y una lipofilicidad baja . Debido a estas propiedades, el milnaciprán exhibe una farmacocinética casi ideal en humanos, como alta biodisponibilidad , baja variabilidad intersujeto, interacción limitada con enzimas hepáticas , distribución tisular moderada y una vida media de eliminación razonablemente larga. Se cree que la falta de interacciones fármaco-fármaco del milnaciprán a través de las enzimas del citocromo P450 es una característica atractiva porque muchos de los fármacos del sistema nervioso central son altamente lipofílicos y se eliminan principalmente por enzimas hepáticas. [39]
La aplicación de un andamiaje de ariloxipropanamina ha generado una serie de IMAO potentes. [40] Antes del desarrollo de la duloxetina, la exploración de las relaciones entre la estructura y la actividad de la ariloxipropanamina dio como resultado la identificación de la fluoxetina y la atomoxetina. El mismo motivo se puede encontrar en la reboxetina, donde está restringida en un sistema de anillo de morfolina . Se han realizado algunos estudios en los que el oxígeno de la reboxetina se reemplaza por azufre para dar ariltiometilmorfolina. Algunos de los derivados de ariltiometilmorfolina mantienen niveles potentes de inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina. La inhibición dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina reside en diferentes enantiómeros para el andamiaje de ariltiometilmorfolina. [41] También se han derivado posibles fármacos candidatos con actividad inhibidora dual de la recaptación de serotonina y norepinefrina a partir de plantillas de piperazina, 3-amino-pirrolidina y bencilamina. [42]
Varios estudios han demostrado que los fármacos antidepresivos que combinan actividad serotoninérgica y noradrenérgica son generalmente más eficaces que los ISRS, que actúan sobre la recaptación de serotonina por sí mismos. Los fármacos antidepresivos serotoninérgicos-noradrenérgicos pueden tener una modesta ventaja de eficacia en comparación con los ISRS en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), [43] pero son ligeramente peor tolerados. [44] Se necesitan más investigaciones para examinar las posibles diferencias de eficacia en subpoblaciones específicas de TDM o para síntomas específicos de TDM, entre estas clases de fármacos antidepresivos.
Los datos de los ensayos clínicos han indicado que los IRSN podrían tener propiedades analgésicas. Aunque la percepción y transmisión de los estímulos del dolor en el sistema nervioso central no se han dilucidado por completo, hay datos extensos que respaldan el papel de la serotonina y la noradrenalina en la modulación del dolor. Los hallazgos de los ensayos clínicos en humanos han demostrado que estos antidepresivos pueden ayudar a reducir el dolor y el deterioro funcional en las afecciones de dolor central y neuropático. Esta propiedad de los IRSN podría usarse para reducir las dosis de otros medicamentos analgésicos y disminuir la frecuencia de problemas de seguridad, eficacia limitada y tolerabilidad. [45] Los datos de la investigación clínica han demostrado en pacientes con TAG que el IRSN duloxetina es significativamente más eficaz que el placebo para reducir los síntomas relacionados con el dolor del TAG, después del tratamiento a corto y largo plazo. Sin embargo, los hallazgos sugirieron que dichos síntomas de dolor físico reaparecen en situaciones de recaída, lo que indica la necesidad de un tratamiento continuo en pacientes con TAG y síntomas físicos dolorosos concurrentes. [46]
Los IRSN se han probado para el tratamiento de las siguientes afecciones:
Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina se administran por vía oral, generalmente en forma de cápsulas o comprimidos. Se recomienda tomar los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina por la mañana con el desayuno, lo que no afecta los niveles del fármaco, pero puede ayudar con ciertos efectos secundarios. [48] La noradrenalina tiene efectos activadores en el cuerpo y, por lo tanto, puede causar insomnio en algunos pacientes si se toma antes de acostarse. [49] Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina también pueden causar náuseas, que suelen ser leves y desaparecen en unas pocas semanas de tratamiento, pero tomar el medicamento con alimentos puede ayudar a aliviarlas. [50]
Se pensaba que la afección para la que se indican principalmente los IRSN, el trastorno depresivo mayor, era causada principalmente por la disminución de los niveles de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica, lo que causa una señalización errática. Sin embargo, esta teoría ha sido refutada. [51] Con base en la hipótesis de la monoamina de la depresión, que afirma que la disminución de las concentraciones de neurotransmisores monoamínicos conduce a síntomas depresivos, se determinaron las siguientes relaciones: "La noradrenalina puede estar relacionada con el estado de alerta y la energía, así como con la ansiedad, la atención y el interés por la vida; [la falta de] serotonina con la ansiedad, las obsesiones y las compulsiones; y la dopamina con la atención, la motivación, el placer y la recompensa, así como con el interés por la vida". [52] Los IRSN funcionan inhibiendo la recaptación de los neurotransmisores serotonina y noradrenalina. Esto da como resultado un aumento de las concentraciones extracelulares de serotonina y noradrenalina y, en consecuencia, un aumento de la neurotransmisión . La mayoría de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, entre ellos la venlafaxina, la desvenlafaxina y la duloxetina, son varias veces más selectivos para la serotonina que para la noradrenalina, mientras que el milnaciprán es tres veces más selectivo para la noradrenalina que para la serotonina. Se cree que la elevación de los niveles de noradrenalina es necesaria para que un antidepresivo sea eficaz contra el dolor neuropático , una propiedad compartida con los antidepresivos tricíclicos (ATC) más antiguos, pero no con los ISRS. [53]
Estudios recientes han demostrado que la depresión puede estar relacionada con una mayor respuesta inflamatoria [54] , por lo que se han realizado intentos de encontrar un mecanismo adicional para los IRSN. Los estudios han demostrado que los IRSN, así como los ISRS, tienen una acción antiinflamatoria significativa sobre la microglía [55], además de su efecto sobre los niveles de serotonina y noradrenalina. Como tal, es posible que exista un mecanismo adicional de estos fármacos que actúe en combinación con el mecanismo previamente entendido. La implicación detrás de estos hallazgos sugiere el uso de los IRSN como posibles antiinflamatorios después de una lesión cerebral o cualquier otra enfermedad en la que la inflamación del cerebro sea un problema. Sin embargo, independientemente del mecanismo, la eficacia de estos fármacos en el tratamiento de las enfermedades para las que han sido indicados ha sido probada, tanto clínicamente como en la práctica. [ ¿ síntesis incorrecta? ]
La mayoría de los IRSN funcionan junto con metabolitos primarios y secundarios para inhibir la recaptación de serotonina, norepinefrina y cantidades marginales de dopamina. Por ejemplo, la venlafaxina funciona junto con su metabolito primario O -desmetilvenlafaxina para inhibir fuertemente la recaptación de serotonina y norepinefrina en el cerebro. La evidencia también sugiere que la dopamina y la norepinefrina se comportan de manera cotransportativa, debido a la inactivación de la dopamina por la recaptación de norepinefrina en la corteza frontal , un área del cerebro que carece en gran medida de transportadores de dopamina. Este efecto de los IRSN da como resultado un aumento de la neurotransmisión de dopamina, además de los aumentos en la actividad de serotonina y norepinefrina. [56] Además, debido a que los IRSN son extremadamente selectivos, no tienen efectos mensurables en otros receptores no deseados, en contraste con la inhibición de la monoaminooxidasa . [57] Las pruebas farmacéuticas han determinado que el uso tanto de IRSN como de ISRS también puede generar una acción antiinflamatoria significativa sobre la microglía . [55] [16] [58] [59] [11] [60]
La vida media de la venlafaxina es de aproximadamente 5 horas, y con una dosis diaria, la concentración en estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 3 días, aunque su metabolito activo, la desvenlafaxina, dura más. [59] La vida media de la desvenlafaxina es de aproximadamente 11 horas, y las concentraciones en estado estacionario se alcanzan después de 4 a 5 días. [58] La vida media de la duloxetina es de aproximadamente 12 horas (rango: 8-17 horas), y el estado estacionario se alcanza después de aproximadamente 3 días. [11] El milnaciprán tiene una vida media de aproximadamente 6 a 8 horas, y los niveles en estado estacionario se alcanzan dentro de las 36 a 48 horas. [60]
Los IRSN están contraindicados en pacientes que toman IMAO en las últimas dos semanas debido al mayor riesgo de síndrome serotoninérgico , que puede ser potencialmente mortal. [64] Otros fármacos y sustancias que deben evitarse debido al mayor riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se combinan con un IRSN incluyen: otros antidepresivos , anticonvulsivos , analgésicos , agentes antieméticos , medicamentos contra la migraña , azul de metileno , linezolida , litio , hierba de San Juan , éxtasis y LSD . [64] Los signos y síntomas del síndrome serotoninérgico incluyen: hipertermia, rigidez, mioclono , inestabilidad autonómica con signos vitales fluctuantes y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema que progresa al delirio y coma. [11]
Debido a los efectos del aumento de los niveles de noradrenalina y, por lo tanto, de la mayor actividad noradrenérgica , la hipertensión preexistente debe controlarse antes del tratamiento con IRSN y la presión arterial debe controlarse periódicamente durante el tratamiento. [65] La duloxetina también se ha asociado con casos de insuficiencia hepática y no debe prescribirse a pacientes con consumo crónico de alcohol o enfermedad hepática. Los estudios han encontrado que la duloxetina puede aumentar las pruebas de función hepática tres veces por encima de su límite superior normal. [66] Los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria deben tener precaución con el uso de IRSN. [67] Además, debido a las acciones de algunos IRSN sobre la obesidad, a los pacientes con trastornos alimentarios importantes como la anorexia nerviosa o la bulimia no se les deben prescribir IRSN. [16] La duloxetina y el milnaciprán también están contraindicados en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado, ya que se ha demostrado que aumentan la incidencia de midriasis . [11] [60]
Debido a que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina actúan de manera similar para elevar los niveles de serotonina, comparten muchos efectos secundarios, aunque en distintos grados. Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas/vómitos, sudoración, pérdida de apetito, mareos, dolor de cabeza, aumento de los pensamientos suicidas y disfunción sexual. [68] La elevación de los niveles de noradrenalina a veces puede causar ansiedad, pulso levemente elevado y presión arterial elevada. Sin embargo, los antidepresivos selectivos de noradrenalina, como la reboxetina y la desipramina, han tratado con éxito los trastornos de ansiedad. [69] Las personas con riesgo de hipertensión y enfermedad cardíaca deben controlar su presión arterial. [16] [58] [59] [11] [60]
Los IRSN, de manera similar a los ISRS, pueden causar varios tipos de disfunción sexual, como disfunción eréctil, disminución de la libido, anhedonia sexual y anorgasmia . [11] [59] [70] Los dos efectos secundarios sexuales comunes son la disminución del interés en el sexo (libido) y la dificultad para alcanzar el clímax ( anorgasmia ), que suelen ser algo más leves con los IRSN en comparación con los ISRS. [71] Para controlar la disfunción sexual, los estudios han demostrado que cambiar o aumentar con bupropión o agregar un inhibidor de la PDE5 ha disminuido los síntomas de disfunción sexual. [72] Los estudios han demostrado que los inhibidores de la PDE5, como sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) y avanafil (Stendra), a veces han sido útiles para disminuir la disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil, aunque se ha demostrado que son más efectivos en hombres que en mujeres. [72]
Un efecto secundario grave, pero poco frecuente, de los ISRS es el síndrome serotoninérgico, que se produce por un exceso de serotonina en el organismo. El síndrome serotoninérgico puede ser causado por tomar múltiples fármacos serotoninérgicos, como los ISRS o los ISRS. Otros fármacos que contribuyen al síndrome serotoninérgico incluyen inhibidores de la MAO, linezolid, tedizolid, azul de metileno, procarbazina, anfetaminas, clomipramina y más. [73] Los primeros síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, sudoración, agitación, confusión, rigidez muscular, pupilas dilatadas, hipertermia, rigidez y piel de gallina. Los síntomas más graves incluyen fiebre, convulsiones, ritmo cardíaco irregular, delirio y coma. [74] [75] [11] Si aparecen signos o síntomas, suspenda inmediatamente el tratamiento con agentes serotoninérgicos. [74] Se recomienda eliminar de 4 a 5 semividas del agente serotoninérgico antes de usar un inhibidor de la MAO. [76]
Algunos estudios sugieren que existen riesgos de sangrado gastrointestinal superior, especialmente venlafaxina, debido al deterioro de la agregación plaquetaria y al agotamiento de los niveles de serotonina plaquetaria. [77] [78] De manera similar a los ISRS, los IRSN pueden interactuar con anticoagulantes , como la warfarina . Hay más evidencia de que los ISRS tienen un mayor riesgo de sangrado que los IRSN. [77] Los estudios han sugerido precaución al usar IRSN o ISRS con dosis altas de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , como ibuprofeno o naproxeno debido a un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal superior. [34]
De manera similar a otros antidepresivos, se ha descubierto que los medicamentos IRSN causan síndrome de nieve visual , una afección caracterizada por estática visual, palinopsia (imagen residual negativa), nictalopía (visión deficiente por la noche) y fotofobia (presentación más brillante de luces o colores resaltados). La evidencia muestra que el 8,9% de los que tomaron IRSN experimentaron nieve visual, el 10,5% experimentaron palinopsia, el 15,3% experimentaron fotofobia y el 17,7% experimentaron nictolopía como resultado de la ingesta de prescripción de IRSN. También se ha informado que la amitriptilina y el citalopram empeoran o causan síntomas de VSS. [79]
Debido a los cambios extremos en la actividad noradrenérgica producidos por la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina, a los pacientes que recién comienzan un régimen con IRSN se les administran dosis más bajas que la dosis final esperada para permitir que el cuerpo se aclimate a los efectos del fármaco. A medida que el paciente continúa con dosis bajas sin efectos secundarios, la dosis se aumenta gradualmente hasta que el paciente nota una mejoría de los síntomas sin efectos secundarios perjudiciales. [80]
Al igual que con los ISRS, la interrupción abrupta de un IRSN suele provocar abstinencia o " síndrome de discontinuación ", que puede incluir estados de ansiedad y otros síntomas. Por lo tanto, se recomienda que los usuarios que deseen interrumpir un IRSN reduzcan gradualmente la dosis bajo la supervisión de un profesional. Se ha informado que el síndrome de discontinuación es notablemente peor con venlafaxina en comparación con otros IRSN. Por lo tanto, como el tramadol está relacionado con la venlafaxina, se aplican las mismas condiciones. [81] Esto probablemente se deba a la vida media relativamente corta de la venlafaxina y, por lo tanto, a su rápida eliminación tras la interrupción. En algunos casos, puede recomendarse cambiar de venlafaxina a fluoxetina, un ISRS de acción prolongada, y luego reducir gradualmente la dosis de fluoxetina, para reducir los síntomas de discontinuación. [82] [83] Los signos y síntomas de abstinencia por la interrupción abrupta de un IRSN incluyen mareos, ansiedad, insomnio, náuseas, sudoración y síntomas similares a los de la gripe, como letargo y malestar. [83]
La sobredosis de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina puede ser causada por combinaciones de fármacos o por cantidades excesivas del propio fármaco. La venlafaxina es ligeramente más tóxica en caso de sobredosis que la duloxetina o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. [16] [58] [59] [11] [60] [84]
Los síntomas de sobredosis de IRSN, ya sea por una interacción farmacológica mixta o por el fármaco solo, varían en intensidad e incidencia según la cantidad de medicamento ingerido y la sensibilidad de la persona al tratamiento con IRSN. Los posibles síntomas pueden incluir: [11]
La sobredosis suele tratarse sintomáticamente, especialmente en el caso del síndrome serotoninérgico, que requiere tratamiento con ciproheptadina y control de la temperatura en función de la progresión de la toxicidad de la serotonina. [85] A menudo se controla a los pacientes para comprobar sus signos vitales y limpiar las vías respiratorias para garantizar que reciben niveles adecuados de oxígeno. Otra opción es utilizar carbón activado en el tracto gastrointestinal para absorber el exceso de neurotransmisores. [11]
Debido a que los IRSN se desarrollaron más recientemente que los ISRS, hay relativamente pocos de ellos. Sin embargo, los IRSN se encuentran entre los antidepresivos más utilizados en la actualidad. En 2009, Cymbalta y Effexor fueron los medicamentos de marca 11.º y 12.º más recetados en los Estados Unidos, respectivamente. Esto se traduce en el segundo y tercer antidepresivo más común, detrás de Lexapro ( escitalopram ), un ISRS. [86] En algunos estudios, los IRSN demostraron una eficacia antidepresiva ligeramente superior a la de los ISRS (tasas de respuesta del 63,6 % frente al 59,3 %). [43] Sin embargo, en un estudio, el escitalopram tuvo un perfil de eficacia superior a la venlafaxina. [87]
La FDA no ha aprobado ningún antidepresivo durante el embarazo. [88] El uso de antidepresivos durante el embarazo puede provocar anomalías en el feto que afecten el desarrollo funcional del cerebro y el comportamiento. [88] Los estudios han demostrado correlaciones entre las mujeres embarazadas tratadas con IRSN y el riesgo de trastornos hipertensivos, [89] preeclampsia, [90] aborto espontáneo, [91] convulsiones en niños, [92] y muchos otros efectos adversos.
Se ha demostrado que los ISRS y los IRSN son eficaces en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la ansiedad en poblaciones pediátricas. [93] Sin embargo, las diferencias en el metabolismo, la función renal y el porcentaje total de agua corporal y grasa corporal pueden influir en la farmacocinética de los medicamentos en los jóvenes en comparación con los adultos. [94] Además, existe un riesgo de mayor suicidio en las poblaciones pediátricas para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, especialmente con venlafaxina. [93] La fluoxetina y el escitalopram son los únicos antidepresivos aprobados para el trastorno depresivo mayor en niños y adolescentes. [94] Una revisión de la literatura realizada por Castagna, et. al de 2023 muestra indicios de eficacia en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada pediátrico. Actualmente, la duloxetina, un IRSN, es el único medicamento aprobado por la FDA para el TAG pediátrico, a pesar de que los ISRS suelen ser el tratamiento de primera línea. [94] [95] Se sugiere que estos medicamentos se combinen con psicoterapia para maximizar la eficacia. [96] [94]
La mayoría de los antidepresivos, incluidos los IRSN, son seguros y eficaces en la población geriátrica. La población geriátrica tiene un mayor riesgo de sufrir efectos adversos relacionados con la interacción farmacológica, ya que es más probable que experimente polifarmacia. [97] Las decisiones a menudo se basan en condiciones comórbidas, interacciones farmacológicas y tolerancia del paciente. Debido a las diferencias en la composición corporal y el metabolismo, las dosis iniciales suelen ser la mitad de la dosis recomendada para adultos más jóvenes. [98] Los estudios muestran que estos factores también aumentan el riesgo de efectos adversos de la población geriátrica cuando se trata con IRSN pero no con ISRS. [99] [100]
Una revisión sistemática que analizó la eficacia de los antidepresivos para aliviar el dolor concluyó que solo 11 de 42 comparaciones mostraron evidencia de eficacia. Siete de las once comparaciones pertenecen a la clase de fármacos IRSN. [101]
