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Síndrome serotoninérgico

El síndrome serotoninérgico ( SS ) es un grupo de síntomas que pueden ocurrir con el uso de ciertos medicamentos o fármacos serotoninérgicos . [1] Los síntomas pueden variar de leves a graves y son potencialmente fatales. [4] [5] [2] Los síntomas en casos leves incluyen presión arterial alta y frecuencia cardíaca rápida ; generalmente sin fiebre . [2] Los síntomas en casos moderados incluyen temperatura corporal alta , agitación, aumento de reflejos , temblor , sudoración , pupilas dilatadas y diarrea . [1] [2] En casos graves, la temperatura corporal puede aumentar a más de 41,1 °C (106,0 °F). [2] Las complicaciones pueden incluir convulsiones y degradación muscular extensa . [2]

El síndrome serotoninérgico suele estar causado por el uso de dos o más medicamentos o drogas serotoninérgicas. [2] Esto puede incluir inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina ( IRSN), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos tricíclicos (ATC), anfetaminas , petidina (meperidina), tramadol , dextrometorfano , buspirona , L-triptófano , 5-hidroxitriptófano , hipérico , triptanos , MDMA , metoclopramida o cocaína . [2] Ocurre en aproximadamente el 15% de las sobredosis de ISRS. [3] Es una consecuencia predecible del exceso de serotonina en el sistema nervioso central . [6] La aparición de los síntomas suele producirse en el plazo de un día tras la administración adicional de serotonina. [2]

El diagnóstico se basa en los síntomas de la persona y en su historial de uso de medicamentos. [2] Se deben descartar otras afecciones que pueden producir síntomas similares, como el síndrome neuroléptico maligno , la hipertermia maligna , la toxicidad anticolinérgica , el golpe de calor y la meningitis . [2] No hay pruebas de laboratorio que puedan confirmar el diagnóstico. [2]

El tratamiento inicial consiste en suspender los medicamentos que puedan contribuir. [1] En aquellos que están agitados, se pueden utilizar benzodiazepinas . [1] Si esto no es suficiente, se puede utilizar un antagonista de la serotonina como la ciproheptadina . [1] En aquellos con una temperatura corporal alta, pueden ser necesarias medidas de enfriamiento activo . [1] El número de casos de SS que ocurren cada año no está claro. [3] Con la intervención médica adecuada, el riesgo de muerte es bajo, probablemente menos del 1%. [7] El caso de alto perfil de Libby Zion , que generalmente se acepta que murió de SS, resultó en cambios en la educación de posgrado en la escuela de medicina en el estado de Nueva York . [6] [8]

Signos y síntomas

Clonus observado en una persona con síndrome serotoninérgico

El inicio de los síntomas suele ser relativamente rápido y el SS abarca una amplia gama de hallazgos clínicos. Los síntomas leves pueden consistir en aumento de la frecuencia cardíaca , escalofríos, sudoración , pupilas dilatadas , mioclonías (sacudidas o contracciones intermitentes), así como hiperreflexia (reflejos hiperactivos). [6] Muchos de estos síntomas pueden ser efectos secundarios del fármaco o de la interacción farmacológica que causan niveles excesivos de serotonina en lugar de un efecto de la serotonina elevada en sí.

El temblor es un efecto secundario común de la acción del MDMA sobre la dopamina , mientras que la hiperreflexia es sintomática de la exposición a los agonistas de la serotonina . La intoxicación moderada incluye anomalías adicionales como ruidos intestinales hiperactivos, presión arterial alta e hipertermia ; una temperatura tan alta como 40 °C (104 °F). Los reflejos hiperactivos y el clonus en casos moderados pueden ser mayores en las extremidades inferiores que en las extremidades superiores . Los cambios mentales incluyen hipervigilancia o insomnio y agitación . [6] Los síntomas graves incluyen aumentos severos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La temperatura puede aumentar a más de 41,1 °C (106,0 °F) en casos potencialmente mortales. Otras anomalías incluyen acidosis metabólica , rabdomiólisis , convulsiones , insuficiencia renal y coagulación intravascular diseminada ; estos efectos generalmente surgen como consecuencia de la hipertermia. [6] [9]

Los síntomas a menudo se presentan como una tríada clínica de anomalías: [6] [10]

Causas

Numerosos medicamentos y drogas ilegales pueden causar síndrome de Stevens-Johnson cuando se toman solos en dosis altas o en combinación con otros agentes serotoninérgicos. En la siguiente tabla se enumeran algunos de ellos.

Muchos casos de toxicidad de serotonina ocurren en personas que han ingerido combinaciones de fármacos que aumentan sinérgicamente la serotonina sináptica. [10] También puede ocurrir debido a una sobredosis de un solo agente serotoninérgico. [29] La combinación de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con precursores como el L-triptófano o el 5-hidroxitriptófano plantea un riesgo particularmente agudo de síndrome serotoninérgico potencialmente mortal. [30] El caso de la combinación de IMAO con agonistas de triptamina (comúnmente conocidos como ayahuasca ) puede presentar peligros similares a su combinación con precursores, pero este fenómeno se ha descrito en términos generales como el efecto queso . Muchos IMAO inhiben irreversiblemente la monoaminooxidasa . Puede llevar al menos cuatro semanas para que esta enzima sea reemplazada por el cuerpo en el caso de inhibidores irreversibles. [31] Con respecto a los antidepresivos tricíclicos, solo la clomipramina y la imipramina tienen riesgo de causar SS. [32]

Muchos medicamentos pueden haber sido considerados incorrectamente como causantes del síndrome de SS. Por ejemplo, algunos informes de casos han implicado a los antipsicóticos atípicos en el SS, pero parece que, basándose en su farmacología, es poco probable que causen el síndrome. [33] También se ha sugerido que la mirtazapina no tiene efectos serotoninérgicos significativos y, por lo tanto, no es un fármaco de doble acción. [34] También se ha sugerido que el bupropión causa SS, [35] [36] aunque como no hay evidencia de que tenga alguna actividad serotoninérgica significativa, se cree que es poco probable que produzca el síndrome. [37] En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una alerta sugiriendo que el uso combinado de ISRS o IRSN con medicamentos triptanos o sibutramina podría conducir potencialmente a casos graves de SS. [38] Esto ha sido cuestionado por otros investigadores, ya que ninguno de los casos informados por la FDA cumplió con los criterios de Hunter para SS. [38] [39] Sin embargo, la afección se ha presentado en situaciones clínicas sorprendentes y, debido a las variaciones fenotípicas entre individuos, se ha asociado con medicamentos inesperados, incluida la mirtazapina. [40] [41]

El riesgo relativo y la gravedad de los efectos secundarios serotoninérgicos y la toxicidad de la serotonina, con fármacos individuales y combinaciones, es complejo. Se ha informado de SS en pacientes de todas las edades, incluidos ancianos, niños e incluso recién nacidos debido a la exposición en el útero . [42] [43] [44] [45] La toxicidad serotoninérgica de los ISRS aumenta con la dosis, pero incluso en sobredosis, es insuficiente para causar muertes por SS en adultos sanos. [46] [47] Las elevaciones de serotonina del sistema nervioso central (SNC) normalmente solo alcanzarán niveles potencialmente fatales cuando se mezclan fármacos con diferentes mecanismos de acción . [9] Varios fármacos, distintos de los ISRS, también tienen una potencia clínicamente significativa como inhibidores de la recaptación de serotonina (como el tramadol , la anfetamina y el MDMA) y están asociados con casos graves del síndrome. [6] [48]

Aunque el riesgo de salud más importante asociado con las sobredosis de opioides es la depresión respiratoria , [49] aún es posible que una persona desarrolle SS a causa de ciertos opioides sin pérdida de conciencia . Sin embargo, la mayoría de los casos de SS relacionado con opioides involucran el uso concurrente de un fármaco serotoninérgico como los antidepresivos . [50] No obstante, no es raro que las personas que toman opioides también tomen antidepresivos debido a la comorbilidad del dolor y la depresión. [51]

Los casos en los que los opioides por sí solos son la causa del SS se observan típicamente con tramadol, debido a su mecanismo dual como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina . [52] [53] El SS causado por tramadol puede ser particularmente problemático si una persona que toma el medicamento no es consciente de los riesgos asociados con él e intenta automedicar síntomas como dolor de cabeza, agitación y temblores con más opioides, lo que agrava aún más la afección.

Fisiopatología

La serotonina es un neurotransmisor involucrado en múltiples procesos biológicos complejos, incluyendo la agresión, el dolor, el sueño, el apetito, la ansiedad, la depresión, la migraña y los vómitos. [10] En los seres humanos, los efectos del exceso de serotonina se observaron por primera vez en 1960 en pacientes que recibían un IMAO y triptófano . [54] El síndrome es causado por el aumento de serotonina en el SNC. [6] Originalmente se sospechó que el agonismo de los receptores 5-HT 1A en los núcleos grises centrales y el bulbo raquídeo era responsable del desarrollo del síndrome. [55] Estudios posteriores han determinado que la sobreestimulación principalmente de los receptores 5-HT 2A parece contribuir sustancialmente a la afección. [55] El receptor 5-HT 1A todavía puede contribuir a través de una interacción farmacodinámica en la que las concentraciones sinápticas aumentadas de un agonista de serotonina saturan todos los subtipos de receptores. [6] Además, la hiperactividad noradrenérgica del SNC puede desempeñar un papel, ya que las concentraciones de noradrenalina del SNC aumentan en el SS y los niveles parecen correlacionarse con el resultado clínico. Otros neurotransmisores también pueden desempeñar un papel; se ha sugerido que los antagonistas del receptor NMDA y el ácido γ-aminobutírico afectan el desarrollo del síndrome. [6] La toxicidad de la serotonina es más pronunciada después de dosis supraterapéuticas y sobredosis , y se fusionan en un continuo con los efectos tóxicos de la sobredosis. [46] [56]

Concepto de espectro

Un "concepto de espectro" postulado de toxicidad de serotonina enfatiza el papel que desempeñan los niveles de serotonina que aumentan progresivamente en la mediación del cuadro clínico a medida que los efectos secundarios se fusionan con la toxicidad. La relación dosis-respuesta es el efecto de la elevación progresiva de serotonina, ya sea al aumentar la dosis de un fármaco o al combinarlo con otro fármaco serotoninérgico que puede producir grandes elevaciones en los niveles de serotonina. [57] [58] Algunos expertos prefieren los términos toxicidad de serotonina o toxidromo de serotonina, para reflejar con mayor precisión que es una forma de envenenamiento . [9] [58]

Diagnóstico

No existe una prueba específica para el SS. El diagnóstico se realiza mediante la observación de los síntomas y la investigación de la historia de la persona. [6] Se han propuesto varios criterios. Los primeros criterios evaluados fueron introducidos en 1991 por Harvey Sternbach. [6] [31] [59] Los investigadores desarrollaron posteriormente las Reglas de decisión de los criterios de toxicidad de Hunter, que tienen una mejor sensibilidad y especificidad , 84% y 97%, respectivamente, en comparación con el estándar de oro del diagnóstico por parte de un toxicólogo médico. [6] [10] En 2007, los criterios de Sternbach seguían siendo los más utilizados. [9]

Los síntomas más importantes para diagnosticar SS son temblor, agresividad extrema, acatisia o clonus (espontáneo, inducible y ocular). [10] El examen físico del paciente debe incluir evaluación de los reflejos osteotendinosos y la rigidez muscular, la sequedad de la mucosa de la boca , el tamaño y la reactividad de las pupilas, la intensidad de los ruidos intestinales, el color de la piel y la presencia o ausencia de sudoración. [6] La historia del paciente también juega un papel importante en el diagnóstico, las investigaciones deben incluir indagaciones sobre el uso de medicamentos recetados y de venta libre , sustancias ilícitas y suplementos dietéticos , ya que todos estos agentes han sido implicados en el desarrollo de SS. [6] Para cumplir con los Criterios de Hunter, un paciente debe haber tomado un agente serotoninérgico y cumplir una de las siguientes condiciones: [10]

Diagnóstico diferencial

La toxicidad de la serotonina tiene un cuadro característico que generalmente es difícil de confundir con otras condiciones médicas , pero en algunas situaciones puede pasar desapercibida porque puede confundirse con una enfermedad viral , trastornos de ansiedad , trastorno neurológico , intoxicación por anticolinérgicos , toxicidad simpaticomimética o empeoramiento de la condición psiquiátrica. [6] [9] [60] La condición que se confunde más a menudo con el síndrome serotoninérgico es el síndrome neuroléptico maligno (NMS). [61] [62] Las características clínicas del síndrome neuroléptico maligno y SS comparten algunas características que pueden dificultar su diferenciación. [63] En ambas condiciones, se desarrolla disfunción autonómica y estado mental alterado . [55] Sin embargo, en realidad son condiciones muy diferentes con diferente disfunción subyacente (exceso de serotonina vs bloqueo de dopamina). Tanto la evolución temporal como las características clínicas del NMS difieren significativamente de las de la toxicidad de la serotonina. [10] La toxicidad de la serotonina tiene un inicio rápido después de la administración de un fármaco serotoninérgico y responde al bloqueo de la serotonina, como el de fármacos como la clorpromazina y la ciproheptadina . El bloqueo del receptor de dopamina (NMS) tiene un inicio lento, normalmente evoluciona durante varios días después de la administración de un fármaco neuroléptico y responde a agonistas de la dopamina como la bromocriptina . [6] [55]

El diagnóstico diferencial puede resultar difícil en pacientes expuestos recientemente a fármacos serotoninérgicos y neurolépticos. La bradicinesia y la rigidez extrapiramidal en "tubo de plomo" están presentes clásicamente en el síndrome neuroléptico maligno, mientras que el síndrome de Stevens-Johnson causa hipercinesia y clonus; estos síntomas distintivos pueden ayudar a la diferenciación. [24] [64]

Gestión

El tratamiento se basa principalmente en la suspensión del uso de los fármacos desencadenantes, la administración de antagonistas de la serotonina como la ciproheptadina (con un régimen de 12 mg para la dosis inicial seguida de 2 mg cada 2 horas hasta la clínica, mientras que algunos afirman que una dosis inicial más alta de hasta 32 mg tiene más beneficio [65] ), [66] y cuidados de apoyo que incluyen el control de la agitación, el control de la inestabilidad autonómica y el control de la hipertermia. [6] [67] [68] Además, quienes ingieren grandes dosis de agentes serotoninérgicos pueden beneficiarse de la descontaminación gastrointestinal con carbón activado si se puede administrar dentro de una hora de la sobredosis. [9] La intensidad de la terapia depende de la gravedad de los síntomas. Si los síntomas son leves, el tratamiento puede consistir únicamente en la suspensión de la medicación o medicamentos ofensivos, ofrecer medidas de apoyo, administrar benzodiazepinas para la mioclonía y esperar a que se resuelvan los síntomas. Los casos moderados deben corregir todas las anomalías térmicas y cardiorrespiratorias y pueden beneficiarse de los antagonistas de la serotonina. El antagonista de la serotonina ciproheptadina es la terapia inicial recomendada, aunque no ha habido ensayos controlados que demuestren su eficacia para el SS. [9] [69] [70] A pesar de la ausencia de ensayos controlados, hay una serie de informes de casos que detallan una mejora aparente después de que a las personas se les ha administrado ciproheptadina. [9] Los experimentos con animales también sugieren un beneficio de los antagonistas de la serotonina. [71] La ciproheptadina solo está disponible en tabletas y, por lo tanto, solo se puede administrar por vía oral o mediante una sonda nasogástrica ; es poco probable que sea eficaz en personas a las que se les administra carbón activado y tiene un uso limitado en casos graves. [9] La ciproheptadina se puede suspender cuando la persona ya no experimenta síntomas y la vida media de los medicamentos serotoninérgicos ya ha pasado. [2]

El tratamiento farmacológico adicional para los casos graves incluye la administración de fármacos antipsicóticos atípicos con actividad antagonista de la serotonina, como la olanzapina o la asenapina . [6] Las personas gravemente enfermas deben recibir las terapias anteriores, así como sedación o parálisis neuromuscular. [6] Las personas que tienen inestabilidad autonómica, como presión arterial baja , requieren tratamiento con simpaticomiméticos de acción directa, como epinefrina , norepinefrina o fenilefrina . [6] Por el contrario, la hipertensión o la taquicardia se pueden tratar con fármacos antihipertensivos de acción corta, como el nitroprusiato o el esmolol ; se deben evitar los fármacos de acción más prolongada, como el propranolol , ya que pueden provocar hipotensión y shock. [6] La causa de la toxicidad o acumulación de serotonina es un factor importante para determinar el curso del tratamiento. La serotonina es catabolizada por la monoaminooxidasa A en presencia de oxígeno , por lo que si se tiene cuidado para evitar un pico peligroso en la temperatura corporal o acidosis metabólica, la oxigenación ayudará a eliminar el exceso de serotonina. El mismo principio se aplica a la intoxicación alcohólica. En los casos de SS causados ​​por IMAO, la oxigenación no ayudará a liberar serotonina. En tales casos, la hidratación es la principal preocupación hasta que la enzima se regenere.

Agitación

Puede ser necesario un tratamiento específico para algunos síntomas. Uno de los tratamientos más importantes es el control de la agitación debido a la extrema posibilidad de lesión a la propia persona o a los cuidadores, las benzodiazepinas deben administrarse al primer signo de esto. [6] Las restricciones físicas no se recomiendan para la agitación o el delirio, ya que pueden contribuir a la mortalidad al imponer contracciones musculares isométricas que se asocian con acidosis láctica grave e hipertermia. Si las restricciones físicas son necesarias para la agitación grave, deben reemplazarse rápidamente con sedación farmacológica . [6] La agitación puede causar una gran cantidad de degradación muscular. Esta degradación puede causar daño grave a los riñones a través de una condición llamada rabdomiólisis . [72]

Hipertermia

El tratamiento de la hipertermia incluye la reducción de la hiperactividad muscular mediante sedación con una benzodiazepina. Los casos más graves pueden requerir parálisis muscular con vecuronio , intubación y ventilación artificial. [6] [9] No se recomienda el suxametonio para la parálisis muscular, ya que puede aumentar el riesgo de arritmia cardíaca por hipercalemia asociada con rabdomiólisis. [6] No se recomiendan los agentes antipiréticos , ya que el aumento de la temperatura corporal se debe a la actividad muscular, no a una anomalía del punto de ajuste de la temperatura hipotalámica . [6]

Pronóstico

Tras la interrupción de los fármacos serotoninérgicos, la mayoría de los casos de SS se resuelven en 24 horas, [6] [9] [73] [74] aunque en algunos casos el delirio puede persistir durante varios días. [31] Los síntomas suelen persistir durante un período de tiempo más largo en pacientes que toman fármacos que tienen una vida media de eliminación larga , metabolitos activos o una duración de acción prolongada. [6]

Se han reportado casos de síntomas crónicos persistentes, [75] y la interrupción de los antidepresivos puede contribuir a la persistencia de las características. [76] Después del tratamiento médico adecuado, el SS generalmente se asocia con un pronóstico favorable. [77]

Epidemiología

Los estudios epidemiológicos del síndrome de SS son difíciles, ya que muchos médicos desconocen el diagnóstico o pueden pasar por alto el síndrome debido a sus manifestaciones variables. [6] [78] En 1998, una encuesta realizada en Inglaterra encontró que el 85% de los médicos generales que habían prescrito el antidepresivo nefazodona desconocían el síndrome de SS. [43] La incidencia puede estar aumentando ya que ahora se están utilizando un mayor número de fármacos proserotoninérgicos (fármacos que aumentan los niveles de serotonina) en la práctica clínica. [69] Un estudio de vigilancia posterior a la comercialización identificó una incidencia de 0,4 casos por 1000 pacientes-mes para pacientes que estaban tomando nefazodona. [43] Además, se cree que alrededor del 14-16% de las personas que toman una sobredosis de ISRS desarrollan SS. [46]

Casos notables

La fenelzina es un IMAO que contribuyó a la SS en el caso de Libby Zion

El ejemplo más ampliamente reconocido de SS fue la muerte de Libby Zion en 1984. [79] Zion era una estudiante de primer año en Bennington College cuando murió el 5 de marzo de 1984, a los 18 años. Murió dentro de las 8 horas posteriores a su ingreso de emergencia al New York Hospital Cornell Medical Center . Tenía un historial continuo de depresión y llegó al hospital de Manhattan la noche del 4 de marzo de 1984, con fiebre, agitación y "extraños movimientos espasmódicos" de su cuerpo. También parecía desorientada a veces. Los médicos de la sala de emergencias no pudieron diagnosticar su condición definitivamente, pero la ingresaron para hidratación y observación. Su muerte fue causada por una combinación de petidina y fenelzina . [80] Un médico interno le recetó la petidina. [81] El caso influyó en la educación médica de posgrado y las horas de trabajo de la residencia. Se establecieron límites a las horas de trabajo para los posgraduados médicos , comúnmente llamados internos o residentes, en los programas de formación hospitalaria, y ahora también requieren una supervisión más cercana por parte de un médico superior. [8]

Véase también

Referencias

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