Los factores de riesgo incluyen tener antecedentes familiares de la enfermedad, y el 10 % de quienes desarrollan LCC tienen dicha ascendencia. [2] [9] La exposición al Agente Naranja , ciertos insecticidas , la exposición al sol , la exposición al virus de la hepatitis C y las infecciones comunes también se consideran factores de riesgo. [4] [9] La LCC da como resultado la acumulación de linfocitos B en la médula ósea, los ganglios linfáticos y la sangre . [4] Estas células no funcionan bien y desplazan a las células sanguíneas sanas . [2] La LCC se divide en dos tipos principales:
El diagnóstico generalmente se basa en análisis de sangre que detectan grandes cantidades de linfocitos maduros y células manchadas. [5]
La LLC en etapa temprana en casos asintomáticos responde mejor a una observación cuidadosa, ya que no hay evidencia de que el tratamiento de intervención temprana pueda alterar el curso de la enfermedad. [10] Los defectos inmunológicos ocurren temprano en el curso de la LLC y estos aumentan el riesgo de desarrollar una infección grave, que debe tratarse adecuadamente con antibióticos. [10] En aquellos con síntomas significativos, se puede utilizar quimioterapia , inmunoterapia o quimioinmunoterapia . [4] Dependiendo de la edad del individuo, la condición física y si tiene la mutación del(17p) o TP53 , se pueden ofrecer diferentes tratamientos de primera línea. [11] A partir de 2021, los inhibidores de BTK como ibrutinib y acalabrutinib a menudo se recomiendan para el tratamiento de primera línea de la LLC. [12] Los medicamentos fludarabina , ciclofosfamida y rituximab fueron anteriormente el tratamiento inicial en aquellos que por lo demás están sanos. [13]
La LLC afectó a unas 904.000 personas en todo el mundo en 2015 y provocó 60.700 muertes. [6] [7] En 2021, la incidencia estimada de LLC en los Estados Unidos es de 21.250 casos nuevos y 4.320 muertes. [14] La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años, debido a la acumulación de mutaciones genéticas que se producen con el tiempo. [3] [15] Los hombres son diagnosticados con aproximadamente el doble de frecuencia que las mujeres (ratio de 6,8 a 3,5). [16] Es mucho menos común en personas de Asia . [4] La supervivencia a cinco años tras el diagnóstico es de aproximadamente el 83% en los Estados Unidos. [3] Representa menos del 1% de las muertes por cáncer. [7]
Signos y síntomas
Diagrama que muestra las células afectadas por la LLC
A la mayoría de las personas se les diagnostica LCC basándose en el resultado de un análisis de sangre de rutina que muestra un recuento alto de glóbulos blancos , específicamente un gran aumento en el número de linfocitos circulantes . [9] Estas personas generalmente no presentan síntomas. [9] Con menos frecuencia, la LCC puede presentarse con ganglios linfáticos agrandados . [9] Si los ganglios linfáticos agrandados son causados por células infiltrantes de tipo LCC, se realiza un diagnóstico de linfoma linfocítico pequeño (LLP). [17] Con menos frecuencia, la enfermedad sale a la luz solo después de que las células cancerosas abruman la médula ósea, lo que resulta en un bajo recuento de glóbulos rojos, neutrófilos o plaquetas. [9] Los síntomas pueden ser fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso y cansancio. [9]
La LLC se puede agrupar con el linfoma linfocítico pequeño (LLP) como una enfermedad con dos presentaciones clínicas. [18] Mientras que, con la LLC, las células enfermas se propagan desde dentro de la médula ósea, en el LPP se propagan desde dentro del tejido linfático. [18] Las LLC son, en prácticamente todos los casos, precedidas por un subtipo particular de linfocitosis monoclonal de células B (MBL). Este subtipo, denominado leucemia linfocítica crónica tipo MBL (MBL tipo LLC) es un trastorno asintomático, indolente y crónico en el que las personas presentan un aumento leve en el número de linfocitos B circulantes . Estas células B son anormales: son monoclonales , es decir, producidas por una sola célula B ancestral, y tienen algunas de las mismas proteínas marcadoras celulares, anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas que se encuentran en la LLC. [19] [20] La LCC/LLL MBL consta de dos grupos: la LCC/LLL MBL de recuento bajo tiene recuentos sanguíneos de células B monoclonales de <0,5 x 10 9 células/ litro (es decir, 0,5 x 10 9 /L) mientras que la LCC/LLL MBL de recuento alto tiene recuentos sanguíneos de células B monoclonales ≥0,5 x 10 9 /L pero <5 x 10 9 /L. [21] A las personas con recuentos sanguíneos de estas células B monoclonales >5 x 10 9 /L se les diagnostica LCC. La LCC/LLL MBL de recuento bajo rara vez progresa a LCC, mientras que la LCC/LLL MBL de recuento alto lo hace a una tasa del 1-2 % por año. Por lo tanto, la LCC puede presentarse en personas con una larga historia de tener LCC/LLL MBL de recuento alto. No existe un tratamiento establecido para estos individuos, excepto el seguimiento del desarrollo de las diversas complicaciones del trastorno (ver tratamiento de las complicaciones de la leucemia mieloide crónica ) y de su progresión a LLC. [22] [13]
La leucemia linfocítica crónica rara vez puede afectar el tracto gastrointestinal. Algunas de las manifestaciones descritas incluyen intususcepción , contaminación bacteriana del intestino delgado, colitis y otras. Por lo general, las complicaciones gastrointestinales en la leucemia linfocítica crónica ocurren después de la transformación de Richter . Hasta la fecha, se han descrito dos casos de afectación gastrointestinal en la leucemia linfocítica crónica sin transformación de Richter. [31]
Causa
La LCC también puede ser causada por una serie de cambios epigenéticos , que son adaptaciones que añaden una etiqueta a secuencias de ADN específicas, en lugar de alterar la secuencia en sí. En la LCC, estos cambios se pueden clasificar en la adición de tres subgrupos de metilo diferentes (similar a las células B ingenuas, similar a las células B de memoria e intermedio), que afectan a la cantidad de transcripción de esa secuencia de ADN. [32] [33] Algunas mutaciones genéticas relevantes pueden heredarse. Dado que no hay una única mutación que esté asociada con la LCC en todos los casos, la susceptibilidad de un individuo puede verse afectada cuando se heredan conjuntamente múltiples mutaciones asociadas con un aumento del riesgo de LCC. [34] Hasta 2020, se han identificado 45 loci de susceptibilidad. De estos loci, el 93% están relacionados con la alteración de 30 expresiones genéticas implicadas en la respuesta inmunitaria, la supervivencia celular o la señalización de Wnt. [35] La exposición al Agente Naranja aumenta el riesgo de LLC, y la exposición al virus de la hepatitis C puede aumentar el riesgo. [36] No existe una asociación clara entre la exposición a la radiación ionizante y el riesgo de desarrollar LLC. [36] Las transfusiones de sangre se han descartado como un factor de riesgo. [4]
Diagnóstico
Micrografía de un ganglio linfático afectado por LLC-B que muestra un centro de proliferación característico (derecha de la imagen), compuesto por células más grandes y de tinción más clara ( tinción H&E).
El diagnóstico de la LLC se basa en la demostración de una población anormal de linfocitos B en la sangre, la médula ósea o los tejidos que muestran un patrón inusual pero característico de moléculas en la superficie celular. La LLC suele sospecharse por primera vez mediante un diagnóstico de linfocitosis , un aumento de un tipo de glóbulo blanco, en un hemograma completo . Este suele ser un hallazgo incidental en una visita médica de rutina. La mayoría de las veces, el recuento de linfocitos es superior a 5000 células por microlitro (μL) de sangre, pero puede ser mucho mayor. [13] La presencia de linfocitosis en una persona de edad avanzada debe suscitar una fuerte sospecha de LLC, y se debe realizar una prueba diagnóstica confirmatoria, en particular citometría de flujo , a menos que sea clínicamente innecesario. [37]
Examen molecular de sangre periférica y citometría de flujo
En la LLC, los linfocitos son todos genéticamente idénticos ya que se derivan del mismo linaje de células B, expresando marcadores de células B comunes CD19 y CD20, con expresión anormal de marcadores de superficie CD5 y CD23. [36] Estas células B se parecen a los linfocitos normales bajo el microscopio, aunque un poco más pequeñas, y son frágiles cuando se extienden sobre un portaobjetos de vidrio, lo que da lugar a muchas células rotas, que se denominan células "manchadas" o "frotis" y pueden indicar la presencia de la enfermedad. [38] Las células manchadas se deben a células cancerosas que carecen de vimentina , un tipo de proteínas del citoesqueleto que es un componente estructural de una célula que mantiene la forma interna de la célula y la resiliencia mecánica). [39] : 1899 [40]
Células manchadas en sangre periférica
Marcadores de superficie
El patrón molecular atípico en la superficie de la célula incluye la coexpresión de los marcadores de superficie celular clusters de diferenciación 5 (CD5) y 23. Además, todas las células CLL dentro de un individuo son clonales , es decir, genéticamente idénticas. En la práctica, esto se infiere por la detección de solo una de las cadenas ligeras de anticuerpos mutuamente excluyentes , kappa o lambda, en toda la población de células B anormales. Los linfocitos B normales consisten en una mezcla de diferentes células productoras de anticuerpos, lo que resulta en una mezcla de células que expresan kappa y lambda. La falta de la distribución normal de estas células B es una base para demostrar la clonalidad , el elemento clave para establecer un diagnóstico de cualquier malignidad de células B ( linfoma no Hodgkin de células B ). [41] La puntuación de Matutes para la LLC permite la identificación de un subgrupo homogéneo de LLC clásica, que se diferencia de la LLC atípica/mixta por la expresión de cinco marcadores (CD5, CD23, FMC7 , CD22 y cadena ligera de inmunoglobulina). El sistema de puntuación de Matutes para la LLC es muy útil para el diagnóstico diferencial entre la LLC clásica y otros trastornos linfoproliferativos crónicos de células B, pero no para la distinción inmunológica entre la LLC mixta/atípica y el linfoma de células del manto (MCL, células B malignas). [42] La discriminación entre la LLC y el MCL se puede mejorar añadiendo marcadores no rutinarios como CD54 [43] y CD200. [44] Entre los marcadores rutinarios, la característica más discriminante es la relación de intensidad de fluorescencia media CD20/CD23. Por el contrario, la expresión de FMC7 puede ser sorprendentemente engañosa para los casos límite. [45]
Estadificación clínica
La estadificación, que determina la extensión de la enfermedad, se realiza con el sistema de estadificación de Rai o la clasificación de Binet (ver detalles [2] ) y se basa principalmente en la presencia de un recuento bajo de plaquetas o glóbulos rojos. La enfermedad en etapa temprana no necesita tratamiento. La LLC y la LLS se consideran la misma enfermedad subyacente, solo que con diferentes apariencias. [46] : 1441
Sistema de estadificación Rai [47] [48] (el más utilizado en los Estados Unidos) [49]
Estadio I : caracterizado por linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia.
Estadio II: caracterizado por linfocitosis absoluta con hepatomegalia o esplenomegalia con o sin linfadenopatía.
Estadio III : caracterizado por linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dl) con o sin linfadenopatía, hepatomegalia o esplenomegalia.
Estadio IV : caracterizado por linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100.000/mm3 ) con o sin linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o anemia.
Clasificación de Binet [50] (la más utilizada en Europa) [49]
Estadio clínico A : caracterizado por la ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de afectación linfoide (estadios Rai 0, I y II)
Estadio clínico B : caracterizado por ausencia de anemia o trombocitopenia con tres o más áreas de afectación linfoide (estadios Rai I y II)
Estadio clínico C : caracterizado por anemia y/o trombocitopenia independientemente del número de áreas de agrandamiento linfoide (estadios Rai III y IV)
Cariotipado basado en matrices
El cariotipo basado en arrays es una alternativa rentable a la hibridación in situ con fluorescencia para detectar anomalías cromosómicas en la LLC. Varios estudios de validación clínica han demostrado una concordancia >95% con el panel estándar de hibridación in situ con fluorescencia para la LLC. [51] [52] [53] [54] [55] [ citas excesivas ]
Enfermedades relacionadas
En el pasado, los casos con una apariencia microscópica similar en la sangre pero con un fenotipo de células T se denominaban LLC de células T. Sin embargo, ahora se reconocen como un grupo de enfermedades separado y actualmente se clasifican como leucemias prolinfocíticas de células T (T-PLL). [56] [57] Un diagnóstico preciso de T-PLL es importante ya que es una enfermedad rara y agresiva. [58]
La LLC no debe confundirse con la leucemia linfoblástica aguda , una leucemia muy agresiva que se diagnostica con mayor frecuencia en niños y es muy tratable en el ámbito pediátrico.
Diagnóstico diferencial
Los trastornos hematológicos que pueden parecerse a la LLC en su presentación clínica, comportamiento y apariencia microscópica incluyen el linfoma de células del manto, el linfoma de la zona marginal, la leucemia prolinfocítica de células B y el linfoma linfoplasmocítico.
La leucemia prolinfocítica de células B , un trastorno relacionado pero más agresivo, tiene células con un fenotipo similar, pero son significativamente más grandes que los linfocitos normales y tienen un nucléolo prominente. La distinción es importante ya que el pronóstico y el tratamiento difieren de los de la LLC. [60]
La leucemia de células pilosas también es una neoplasia de los linfocitos B, pero las células neoplásicas tienen una morfología distinta bajo el microscopio (las células de leucemia de células pilosas tienen proyecciones delicadas similares a pelos en sus superficies) y una expresión de moléculas marcadoras única. [61]
Todas las neoplasias malignas de células B de la sangre y la médula ósea se pueden diferenciar entre sí mediante la combinación de la morfología microscópica celular, la expresión de moléculas marcadoras y los defectos genéticos específicos asociados al tumor. Esto se logra mejor mediante la evaluación de la sangre, la médula ósea y, ocasionalmente, las células de los ganglios linfáticos del paciente por parte de un patólogo con capacitación específica en trastornos sanguíneos. Se necesita un citómetro de flujo para el análisis de marcadores celulares, y la detección de problemas genéticos en las células puede requerir la visualización de los cambios de ADN con sondas fluorescentes mediante hibridación in situ con fluorescencia . [62]
Tratamiento
El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica se centra en controlar la enfermedad y sus síntomas, más que en curarla por completo. En aquellos pacientes que no presentan síntomas o que presentan síntomas mínimos, suele ser adecuada una conducta expectante . [2]
Los tratamientos iniciales para la LLC varían según el diagnóstico exacto y la progresión de la enfermedad, e incluso según la preferencia y experiencia del profesional de la salud. Se pueden utilizar decenas de agentes para el tratamiento de la LLC. [2]
Decisión de tratar
Aunque generalmente se considera incurable, la leucemia linfocítica crónica progresa lentamente en la mayoría de los casos. Muchas personas con leucemia linfocítica crónica llevan una vida normal y activa durante muchos años, en algunos casos durante décadas. Debido a su inicio lento, la leucemia linfocítica crónica asintomática en etapa temprana (Rai 0, Binet A) en general no se trata, ya que se cree que la intervención en la etapa temprana de la leucemia linfocítica crónica no mejora el tiempo de supervivencia ni la calidad de vida. En cambio, la afección se controla a lo largo del tiempo para detectar cualquier cambio en el patrón de la enfermedad. [2] [63] [64]
Existen dos sistemas de estadificación ampliamente utilizados en la LLC para determinar cuándo y cómo tratar al paciente: el sistema de estadificación Rai, utilizado en los Estados Unidos, y el sistema Binet en Europa. Ambos sistemas intentan caracterizar la enfermedad basándose en la masa tumoral y la insuficiencia medular. [2] [49] En la mayoría de los pacientes con LLC se utiliza una estrategia de "espera vigilante". [49] El Taller Internacional sobre LLC (iwCLL) ha publicado directrices con marcadores específicos que se deben cumplir para iniciar el tratamiento, generalmente basados en la evidencia de enfermedad sintomática progresiva (resumida como "enfermedad activa"). [64]
Quimioterapia
Los regímenes de quimioterapia combinada son eficaces tanto en la leucemia linfocítica crónica de reciente diagnóstico como en la recaída. Las combinaciones de fludarabina con agentes alquilantes (ciclofosfamida) producen tasas de respuesta más altas y una supervivencia sin progresión más prolongada que los agentes únicos:
FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab) [67]
Aunque se ha demostrado que el análogo de purina fludarabina produce tasas de respuesta superiores al clorambucilo como terapia primaria, [68] [69] no hay evidencia que demuestre que el uso temprano de fludarabina mejore la supervivencia general, y algunos médicos prefieren reservar la fludarabina para la enfermedad recidivante.
La quimioinmunoterapia con FCR ha demostrado mejorar las tasas de respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en un gran ensayo aleatorizado en pacientes con LLC seleccionados por su buena condición física. [70] Este ha sido el primer ensayo clínico que demuestra que la elección de una terapia de primera línea puede mejorar la supervivencia general de las personas con LLC. [ cita requerida ]
La LLC “refractaria” es una enfermedad que ya no responde favorablemente al tratamiento dentro de los seis meses posteriores a la última terapia contra el cáncer. [64] En este caso, las terapias dirigidas más agresivas, como los inhibidores de la vía BCR o BCL2, se han asociado con una mayor supervivencia. [74]
Durante el embarazo
La leucemia rara vez se asocia con el embarazo y afecta solo a una de cada 10 000 mujeres embarazadas. [75] El tratamiento de las leucemias linfocíticas crónicas a menudo se puede posponer hasta después del final del embarazo. Si el tratamiento es necesario, es menos probable que la administración de quimioterapia durante el segundo o tercer trimestre provoque pérdida del embarazo o defectos congénitos que el tratamiento durante el primer trimestre . [75]
Pronóstico
El pronóstico puede verse afectado por el tipo de mutación genética que tenga la persona con LLC. [76] Algunos ejemplos de mutaciones genéticas y sus pronósticos son: las mutaciones en la región IGHV se asocian con una supervivencia global media (SG) de más de 20 a 25 años, mientras que la ausencia de mutaciones en esta región se asocia con una SG media de 8 a 10 años; la deleción del cromosoma 13q se asocia con una SG media de 17 años; y la trisomía del cromosoma 12, así como la deleción del cromosoma 11q, se asocia con una SG media de 9 a 11 años. [2] Aunque el pronóstico es muy variable y depende de varios factores, incluidas estas mutaciones, la supervivencia relativa media a 5 años es del 86,1%. [77] Se ha sugerido que la longitud de los telómeros es un valioso indicador pronóstico de supervivencia. [78] Además, se ha descubierto que el sexo de una persona tiene un impacto en el pronóstico de la LLC y la eficacia del tratamiento. Más específicamente, se ha descubierto que las hembras sobreviven más tiempo (sin progresión de la enfermedad) que los machos cuando son tratadas con ciertos medicamentos. [79]
Epidemiología
La LLC es el tipo de leucemia más común en el mundo occidental en comparación con regiones no occidentales como Asia, América Latina y África. [80] Se observa a nivel mundial que los hombres tienen el doble de probabilidades que las mujeres de adquirir LLC. [80] La LLC es principalmente una enfermedad de adultos mayores, con 9 de cada 10 casos que ocurren después de los 50 años. [81] La edad media de diagnóstico es de 70 años. [81] En personas jóvenes, es dos veces más probable que se diagnostiquen nuevos casos de LLC en hombres que en mujeres. [82] En personas mayores, sin embargo, esta diferencia se vuelve menos pronunciada: después de los 80 años, los nuevos casos de LLC se diagnostican por igual entre hombres y mujeres. [82]
Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer , en los Estados Unidos, se espera que 13 040 hombres y 8210 mujeres (un total de 21 250 personas) sean diagnosticados con LLC en 2021. [83] En ese mismo año, se espera que 2620 hombres y 1700 mujeres (un total de 4320 personas) mueran a causa de LLC. [83] Debido a la supervivencia prolongada, que normalmente era de unos 10 años en décadas pasadas, pero que puede extenderse a una esperanza de vida normal, [2] la prevalencia (número de personas que viven con la enfermedad) es mucho mayor que la incidencia (nuevos diagnósticos). La LLC es el tipo más común de leucemia en el Reino Unido y representa el 38 % de todos los casos de leucemia. Aproximadamente 3200 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2011. [84]
En las poblaciones occidentales, la "enfermedad" subclínica se puede identificar en el 3,5% de los adultos normales [85] y en hasta el 8% de los individuos mayores de 70 años [86]. Es decir, se pueden identificar pequeños clones de células B con el fenotipo característico de la LLC en muchas personas mayores sanas. Se desconoce la importancia clínica de estas células.
Por el contrario, la LLC es poco frecuente en países asiáticos, como Japón, China y Corea, y representa menos del 10% de todas las leucemias en esas regiones. [46] : 1432 [87] Se observa una baja incidencia en inmigrantes japoneses en los EE. UU. y en inmigrantes africanos y asiáticos en Israel. [46]
Las personas que viven cerca de áreas con considerable contaminación industrial tienen un riesgo elevado de desarrollar leucemia, particularmente LLC. [89]
Direcciones de investigación
A la luz de nuevas terapias como los agentes dirigidos, el papel de los trasplantes de médula ósea está disminuyendo. [90] Los trasplantes de médula ósea no se recomiendan como terapia de primera línea, y solo se recomiendan en casos específicos donde las terapias de primera línea han fallado o hay una falta de respuesta a los inhibidores de BCL-2. [91]
Wikinoticias tiene noticias relacionadas:
Los científicos utilizan la terapia genética y el sistema inmunológico de los pacientes para combatir la leucemia
Uno de los pacientes había sido diagnosticado con LLC durante 13 años y su tratamiento estaba fallando antes de que participara en el ensayo clínico. Una semana después de que se inyectaran las células T, las células leucémicas en su sangre habían desaparecido. [97] [ necesita actualización ] Las células T todavía se encontraron en el torrente sanguíneo de los pacientes seis meses después del procedimiento, lo que significa que podrían combatir la enfermedad si las células leucémicas regresaran. [95] Esta fue la primera vez que los científicos "han utilizado la terapia génica para destruir con éxito los tumores cancerosos en pacientes con enfermedad avanzada". [98]
Se ha descubierto que las personas con LLC sometidas a inmunoterapia con células T con receptores de antígenos quiméricos tienen una alta tasa de respuesta. [102]
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