La leucemia mielomonocítica crónica ( LMMC ) es un tipo de leucemia , que son cánceres de las células productoras de sangre de la médula ósea . En los adultos, las células sanguíneas se forman en la médula ósea, mediante un proceso que se conoce como hematopoyesis . En la CMML, hay un mayor número de monocitos y células sanguíneas inmaduras ( blastos ) en la sangre periférica y la médula ósea, así como células de aspecto anormal ( displasia ) en al menos un tipo de célula sanguínea. [1]
CMML muestra características de un síndrome mielodisplásico (MDS); un trastorno que produce células sanguíneas de apariencia anormal y una neoplasia mieloproliferativa (NMP); un trastorno caracterizado por la sobreproducción de células sanguíneas. Por esta razón, CMML fue reclasificada como un trastorno de superposición MDS/NMP en 2002. [2] Para un diagnóstico de CMML, la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece que el recuento de monocitos en sangre debe ser >1x10 9 /L, sin cromosoma Filadelfia. o deben estar presentes mutaciones en el gen PDGFRA o PDGFRB , el recuento de blastos debe ser <20% y debe haber displasia de al menos un linaje de células sanguíneas mieloides. [3]
La azacitidina es un medicamento que se usa para tratar la CMML y está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos . El trasplante de células madre también se utiliza para tratar la CMML e implica el trasplante de células madre hematopoyéticas del donante al receptor. La transfusión de sangre y la eritropoyetina se utilizan para tratar la anemia asociada a enfermedades . [4] [5] [6]
Uno de los signos más comunes de CMML es la esplenomegalia , que se encuentra en aproximadamente la mitad de los casos. Otros signos y síntomas menos frecuentes consisten en anemia , fiebre , pérdida de peso , sudores nocturnos , infección , sangrado , sinovitis , linfadenopatía , erupciones cutáneas, derrame pleural , derrame pericárdico y derrame peritoneal . [7] [8] [9]
Aunque se desconoce la causa de la CMML, los carcinógenos ambientales , la radiación ionizante y los agentes citotóxicos pueden desempeñar un papel en la causa de la enfermedad. [8] Aproximadamente un tercio de los casos de SMD con un recuento de monocitos >10 % y <1x10 9 /L progresarán a CMML. [10]
Con una alta tasa de mutación Ras en CMML, la desregulación de esta vía de señalización se ha relacionado con la patogénesis de la enfermedad. El factor de necrosis tumoral , GM-CSF , interleucina-3 , interleucina-4 , interleucina-6 e interleucina-10 pueden desempeñar un papel en las células de CMML hiperproliferativas. Estas citocinas pueden estimular el crecimiento de CMML in vitro . [11] La hipermetilación de los residuos de citosina (generalmente en las regiones promotoras de los genes ) ocurre en muchas neoplasias malignas para regular la expresión genética . Un gen comúnmente hipermetilado en la CMML es el p15 INK4b , un gen implicado en la regulación del ciclo celular . [4]
Las anomalías genéticas clonales son comunes en la CMML pero no son específicas para el diagnóstico de la enfermedad. Las más comunes son las anomalías 8+, −7/del (7q) y estructural 12p. [8] KRAS y NRAS están mutados en 25 a 40% de los casos de CMML. La mutación Jak2 V617F se encuentra en el 10% de los casos. Se han encontrado mutaciones en factores de transcripción como RUNX1 , CEBPA , NPM1 y WT1 hasta en un 30% de los casos. Se encuentran mutaciones de CBL en aproximadamente 5 a 18% de los casos. [3] Las mutaciones en el gen TET2 se encuentran en aproximadamente el 40% al 50% de la CMML. [12] Las mutaciones inactivadoras en uno de los dos genes GATA2 parentales conducen a una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del producto del gen, el factor de transcripción GATA2 , y por lo tanto a una rara enfermedad genética autosómica dominante , la deficiencia de GATA2 . Esta enfermedad se asocia con un conjunto muy variable de trastornos que incluyen el síndrome mielodisplásico , la leucemia mieloide aguda y la CMML. La CMML inducida por deficiencia de GATA2, al igual que otros tipos de CMML, suele estar precedida por monocitosis. [13] [14]
Los frotis de sangre muestran una variedad de anomalías. Un recuento de monocitos >1x10 9 /L es esencial para el diagnóstico de CMML. Otras características pueden incluir; leucocitosis (50% de los casos); desplazamiento a la izquierda y displasia de monocitos y granulocitos ; presencia de metamielocitos , mielocitos y promonocitos ; monocitos con núcleos hipersegmentados/de forma anormal, aumento de la basofilia citoplasmática y/o presencia de gránulos citoplasmáticos; eosinofilia (en casos de CMML con eosinofilia); y esferocitosis (en casos de prueba de Coombs directa , DCT, anemia hemolítica positiva ). Los recuentos de plaquetas pueden estar reducidos, aumentados o normales. [7] [15] [16] Los niveles de hemoglobina generalmente se reducen con glóbulos rojos normocíticos y normocrómicos. Pueden estar presentes autoanticuerpos y aglutininas frías y el 10% de la CMML es positiva para DCT. [7] [9] Los aspirados de médula ósea mostrarán hipercelularidad con recuentos aumentados de células granulocíticas y monocíticas. [1] Las biopsias centrales de médula ósea pueden mostrar un predominio de células mielocíticas y monocíticas, localización anormal de precursores inmaduros y megacariocitos displásicos . [1] Los nódulos monocíticos son una característica común en las biopsias. [dieciséis]
Las características fenotípicas de CMML son; CD11b , CD11c , CD14 , CD33 , CD45 y CD64 observados en el 100% de los casos; CD13 encontrado en el 95% de los casos; CD4 encontrado en el 76% de los casos; HLA-DR encontrado en el 71% de los casos; CD56 encontrado en el 53% de los casos; CD2 encontrado en el 34% de los casos; CD16 encontrado en el 29% de los casos; CD10 encontrado en el 28% de los casos; CD23 y CD7 se encuentran en el 9% de los casos; y CD117 encontrado en el 5% de los casos. [17]
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Los subtipos de leucemia se clasifican en entidades clínicas únicas para que puedan diagnosticarse y tratarse adecuadamente. Las leucemias se subdividen en neoplasias linfoides y mieloides , según qué células de la médula ósea sean cancerosas. Las neoplasias mieloides contienen leucemias agudas y crónicas, síndromes mielodisplásicos (MDS) y neoplasias mieloproliferativas (NMP). Las NMP se caracterizan por una mayor producción de células sanguíneas mieloides, con un número de células maduras superior al normal. A diferencia de las MPN, los SMD tienen una producción disfuncional de células mieloides con un número reducido de células maduras. Muchas de las células producidas en los SMD tienen un aspecto anormal, lo que se conoce como displasia. CMML muestra características de ambos grupos y, por tanto, es una enfermedad difícil de categorizar. [7] [18]
El sistema de clasificación franco-estadounidense-británico (FAB) se publicó en 1976 para clasificar las leucemias. Colocó a la CMML en la categoría de SMD, junto con la anemia refractaria, la anemia refractaria con sideroblastos en anillo , la anemia refractaria con exceso de blastos y la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación. El sistema tiene utilidad clínica; sin embargo, factores como el estado citogenético no están dentro del ámbito de la clasificación. Por esta razón, muchas entidades patológicas en estos grupos muestran una gran heterogeneidad. [18] [19]
En 2001, se publicó la Clasificación de Neoplasias Mieloides de la OMS , que clasifica la CMML en un nuevo grupo de enfermedades, las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPN), que reflejan la naturaleza neoplásica de la enfermedad. Otras enfermedades de esta categoría son la leucemia mielomonocítica juvenil , leucemia mieloide crónica atípica; BCR-ABL1 negativo y MDS/MPD inclasificable. Estos síndromes de superposición MDS/MPN tienen una producción efectiva de algunos linajes de células sanguíneas, pero muestran una proliferación ineficaz de otros linajes. La revisión de la clasificación de 2008 trasladó los casos de CMML con translocaciones del gen PDGFR a un nuevo grupo, neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia con anomalías de PDGFRA , PDGFRB o FGFR1 . [2] [7] [20]
Los criterios FAB para el diagnóstico son los siguientes: [21]
La FAB también clasifica arbitrariamente la CMML en grupos de tipo mielodisplásico y de tipo mieloproliferativo. Se utiliza un recuento de glóbulos blancos de 13x10 9 como punto de corte para diferenciar los dos. [12]
Los criterios de la OMS para el diagnóstico son los siguientes: [3]
La CMML definida por la OMS tiene dos subconjuntos principales, CMML-1 y CMML-2. CMML-1 se diagnostica si los mieloblastos , monoblastos y promonocitos son <5% de la sangre periférica y <10% de la médula ósea. CMML-2 se diagnostica si:
CMML-1 y CMML-2 se pueden agrupar adicionalmente como CMML-1 o CMML-2 con eosinofilia. Estos se diagnostican si se cumplen los criterios anteriores y el recuento de eosinófilos en sangre es >1,5x10 9 /L. [8]
La presencia de dos o más anomalías fenotípicas puede ayudar al diagnóstico de CMML en ausencia de identificación de características citogenéticas o displásicas. Estos pueden incluir la expresión de CD56 y/o CD2, o una subexpresión de HLA-DR. [3]
CMML-2 tiene una supervivencia general reducida en comparación con CMML-1, con una mediana de supervivencia de 15 y 20 meses, respectivamente. La CMML mieloproliferativa (>13x10 9 monocitos/L) tiene una supervivencia reducida en comparación con la CMML mielodisplásica. Un recuento de plaquetas <100 x10 9 /L reduce la supervivencia general. Un nivel de hemoglobina <10 g/dl tiene una supervivencia general reducida. Algunas anomalías citogenéticas tienen implicaciones en el pronóstico de la CMML. Los cariotipos normales o la pérdida única del cromosoma Y tienen un pronóstico de bajo riesgo. La trisomía 8, las anomalías del cromosoma 7 y los cariotipos complejos constituyen un grupo de alto riesgo. Otras anomalías citogenéticas tienen pronóstico intermedio. Las mutaciones somáticas en genes como ASXL1 y EZH2 se asocian con un mal pronóstico. [12]
La CMML tiene entre un 20% y un 30% de posibilidades de transformarse en AML, una tasa más baja que otras enfermedades similares. El subtipo CMML-2 se asocia con un mayor riesgo de transformación y las mutaciones ASXL1 y RUNX1 también aumentan el riesgo de transición a AML. [12] [22] [23]
El Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS) se desarrolló a mediados de la década de 1990 para evaluar el pronóstico de los pacientes con SMD. Este sistema estratifica los casos en 2 grupos; un grupo de menor riesgo (subdividido en bajo e intermedio-1) y un grupo de mayor riesgo (subdividido en intermedio-2 y alto). Utiliza el porcentaje de blastos, el número de citopenias y los datos citogenéticos de la médula ósea para ubicar los casos de CMML en estos grupos. Debido al sistema de puntuación que se está desarrollando para los SMD, los casos más mieloproliferativos de CMML (WBC >13x10 9 ) se excluyen del sistema de puntuación. Aunque el sistema de puntuación IPSS se utiliza clínicamente, existe una gran variabilidad en cada grupo. Por esta razón, se están desarrollando nuevas modalidades para evaluar el pronóstico en MDS (y CMML). [12] [24]
Un nuevo método desarrollado utilizando datos del MD Anderson Cancer Center encontró que un nivel de hemoglobina de <12 g/dL, un recuento total de linfocitos circulantes de >2,5 x 10 9 /L, >0 % de células mieloides inmaduras y >10 % de blastos en la médula ósea causan una supervivencia global reducida. Estos datos permiten estratificar los casos de CMML en grupos de riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 y alto. Estos grupos tienen tiempos de supervivencia medios de 24, 15, 8 y 5 meses respectivamente. [25] [26]
La puntuación de Düsseldorf estratifica los casos utilizando cuatro categorías, otorgando un punto a cada una; blastos de médula ósea ≥5%, LDH >200U/L, hemoglobina ≤9g/dL y recuento de plaquetas ≤100.000/uL. Una puntuación de 0 indica un grupo de bajo riesgo, 1-2 indica un grupo de riesgo intermedio y 3-4 indica un grupo de alto riesgo. La supervivencia acumulada a 2 años de las puntuaciones 0, 1-2 y 3-4 es del 91 %, 52 % y 9 %; y el riesgo de transformación ALD es del 0%, 19% y 54% respectivamente. [10]
El tratamiento de la CMML sigue siendo un desafío debido a la falta de ensayos clínicos que investiguen la enfermedad como una entidad clínica propia. A menudo se agrupa con los SMD en los ensayos clínicos y, por esta razón, el tratamiento de la CMML es muy similar al de los SMD. La mayoría de los casos se tratan como apoyo en lugar de curación porque la mayoría de las terapias no aumentan eficazmente la supervivencia. Las indicaciones de tratamiento incluyen la presencia de síntomas B , afectación sintomática de órganos, aumento de los recuentos sanguíneos, hiperleucocitosis, leucostasis y/o empeoramiento de las citopenias . [6] [10]
Las transfusiones de sangre y la administración de eritropoyetina se utilizan para elevar los niveles de hemoglobina en casos de anemia. [6]
La azacitidina es un fármaco aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para el tratamiento de la CMML y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la CMML no proliferativa de alto riesgo con 10 a 19 % de blastos en la médula. Es un análogo de citidina que provoca la hipometilación del ADN mediante la inhibición de la ADN metiltransferasa . La decitabina es un fármaco similar a la azacitidina y está aprobado por la FDA para tratamientos de todos los subtipos de SMD, incluida la CMML. La hidroxiurea es una quimioterapia que se utiliza en la forma mieloproliferativa de CMML para reducir el número de células. [4] [10] [12] La decitabina/cedazuridina (Inqovi) es un medicamento combinado de dosis fija para el tratamiento de adultos con síndromes mielodisplásicos (MDS) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) que fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en Julio de 2020. [27]
El trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo el único tratamiento curativo para la CMML. Sin embargo, debido a la edad tardía de aparición y a la presencia de otras enfermedades, esta forma de tratamiento a menudo no es posible. [5] [28]
Se han realizado pocos estudios epidemiológicos individuales de CMML, debido a la dificultad en la clasificación de la enfermedad. CMML tiene una incidencia estimada de menos de 1 por 100.000 personas por año. [12] La edad promedio de diagnóstico es de 65 a 75 años. CMML tiene una propensión a los hombres más que a las mujeres, en una proporción de 1,5 a 3:1. [8]
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