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Proteína de membrana periférica

Las proteínas de membrana periférica , o proteínas de membrana extrínsecas , [1] son ​​proteínas de membrana que se adhieren solo temporalmente a la membrana biológica con la que están asociadas. Estas proteínas se unen a las proteínas integrales de membrana o penetran en las regiones periféricas de la bicapa lipídica . Las subunidades proteicas reguladoras de muchos canales iónicos y receptores transmembrana , por ejemplo, pueden definirse como proteínas de membrana periférica. A diferencia de las proteínas integrales de membrana, las proteínas de membrana periférica tienden a acumularse en el componente soluble en agua, o fracción, de todas las proteínas extraídas durante un procedimiento de purificación de proteínas . Las proteínas con anclajes GPI son una excepción a esta regla y pueden tener propiedades de purificación similares a las de las proteínas integrales de membrana.

Se ha demostrado que la unión reversible de proteínas a las membranas biológicas regula la señalización celular y muchos otros eventos celulares importantes, a través de una variedad de mecanismos. [2] Por ejemplo, la estrecha asociación entre muchas enzimas y membranas biológicas puede acercarlas a su(s) sustrato (s) lipídico (s). [3] La unión a la membrana también puede promover la reorganización, la disociación o los cambios conformacionales dentro de muchos dominios estructurales de proteínas, lo que resulta en una activación de su actividad biológica . [4] [5] Además, el posicionamiento de muchas proteínas se localiza en las superficies internas o externas o en los folíolos de su membrana residente. [6] Esto facilita el ensamblaje de complejos multiproteicos al aumentar la probabilidad de cualquier interacción proteína-proteína apropiada .

Representación esquemática de los diferentes tipos de interacción entre las proteínas monotópicas de membrana y la membrana celular : 1. interacción mediante una hélice α anfipática paralela al plano de la membrana (hélice de membrana en el plano) 2. interacción mediante un bucle hidrófobo 3. interacción mediante un lípido de membrana unido covalentemente ( lipidación ) 4. interacciones electrostáticas o iónicas con lípidos de membrana ( por ejemplo, a través de un ion calcio)

Unión a la bicapa lipídica

Dominio PH de la fosfolipasa C delta 1. Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región central de hidrocarburos: puntos azules (lado intracelular). Capa de fosfatos lipídicos: puntos amarillos.

Las proteínas de membrana periférica pueden interactuar con otras proteínas o directamente con la bicapa lipídica . En este último caso, se las conoce como proteínas anfitrópicas . [4] Algunas proteínas, como las proteínas G y ciertas proteínas quinasas , interactúan con las proteínas transmembrana y la bicapa lipídica simultáneamente. Algunas hormonas polipeptídicas , péptidos antimicrobianos y neurotoxinas se acumulan en la superficie de la membrana antes de localizar e interactuar con sus receptores de superficie celular, que pueden ser proteínas de membrana periféricas.

La bicapa de fosfolípidos que forma la membrana de la superficie celular consiste en una región central interna hidrófoba intercalada entre dos regiones de hidrofilicidad , una en la superficie interna y otra en la superficie externa de la membrana celular (consulte el artículo sobre la bicapa lipídica para obtener una descripción estructural más detallada de la membrana celular). Se ha demostrado que las superficies internas y externas, o regiones interfaciales, de las bicapas de fosfolípidos modelo tienen un espesor de alrededor de 8 a 10 Å , aunque este puede ser más amplio en membranas biológicas que incluyen grandes cantidades de gangliósidos o lipopolisacáridos . [7] La ​​región central interna hidrófoba de las membranas biológicas típicas puede tener un espesor de alrededor de 27 a 32 Å, según lo estimado por la dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) . [8] La región límite entre el núcleo interno hidrófobo y las regiones interfaciales hidrófilas es muy estrecha, de alrededor de 3 Å (consulte el artículo sobre la bicapa lipídica para obtener una descripción de sus grupos químicos componentes). Alejándose de la región central hidrofóbica y entrando en la región hidrofílica interfacial, la concentración efectiva de agua cambia rápidamente a través de esta capa límite, desde casi cero a una concentración de alrededor de 2 M. [ 9] [10] Los grupos fosfato dentro de las bicapas de fosfolípidos están completamente hidratados o saturados con agua y están situados alrededor de 5 Å fuera del límite de la región central hidrofóbica. [11]

Algunas proteínas solubles en agua se asocian con bicapas lipídicas de forma irreversible y pueden formar canales transmembrana alfa-helicoidales o beta-barril . Tales transformaciones ocurren en toxinas formadoras de poros como la colicina A, la alfa-hemolisina y otras. También pueden ocurrir en la proteína tipo BcL-2 , en algunos péptidos antimicrobianos anfifílicos y en ciertas anexinas . Estas proteínas suelen describirse como periféricas ya que uno de sus estados conformacionales es soluble en agua o solo está asociado de forma vaga con una membrana. [12]

Mecanismos de unión de membranas

Fosfolipasa A2 del veneno de abeja (1 poc). Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región central de hidrocarburos: puntos rojos (lado extracelular). Capa de fosfatos lipídicos: puntos amarillos.

La asociación de una proteína con una bicapa lipídica puede implicar cambios significativos en la estructura terciaria de una proteína. Estos pueden incluir el plegamiento de regiones de la estructura de la proteína que previamente estaban desplegadas o una reorganización en el plegamiento o replegamiento de la parte asociada a la membrana de las proteínas. También puede implicar la formación o disociación de estructuras cuaternarias de proteínas o complejos oligoméricos , y la unión específica de iones , ligandos o lípidos reguladores .

Las proteínas anfitrópicas típicas deben interactuar fuertemente con la bicapa lipídica para realizar sus funciones biológicas. Estas incluyen el procesamiento enzimático de lípidos y otras sustancias hidrofóbicas, el anclaje de la membrana y la unión y transferencia de pequeños compuestos no polares entre diferentes membranas celulares. Estas proteínas pueden anclarse a la bicapa como resultado de interacciones hidrofóbicas entre la bicapa y los residuos no polares expuestos en la superficie de una proteína, [13] mediante interacciones de unión no covalentes específicas con lípidos reguladores o mediante su unión a anclajes lipídicos unidos covalentemente .

Se ha demostrado que las afinidades de unión a la membrana de muchas proteínas periféricas dependen de la composición lipídica específica de la membrana con la que están asociadas. [14]

Las proteínas anfitrópicas se unen a estructuras de anclaje hidrofóbicas.

Asociación hidrofóbica no específica

Las proteínas anfitrópicas se asocian con bicapas lipídicas a través de diversas estructuras de anclaje hidrofóbicas , como las hélices α anfifílicas , los bucles no polares expuestos, los residuos de aminoácidos acilados o lipidados postraduccionalmente o las cadenas acilo de lípidos reguladores específicamente unidos, como los fosfatos de fosfatidilinositol . Se ha demostrado que las interacciones hidrofóbicas son importantes incluso para los péptidos y proteínas altamente catiónicos, como el dominio polibásico de la proteína MARCKS o la histactofilina, cuando sus anclajes hidrofóbicos naturales están presentes. [15]

Anclajes lipídicos unidos covalentemente

Las proteínas ancladas en lípidos se unen covalentemente a diferentes cadenas de acilo de ácidos grasos en el lado citoplasmático de la membrana celular a través de palmitoilación , miristoilación o prenilación . En la cara exoplásmica de la membrana celular, las proteínas ancladas en lípidos se unen covalentemente a los lípidos glicosilfosfatidilinositol (GPI) y colesterol . [16] [17] La ​​asociación de proteínas con membranas mediante el uso de residuos acilados es un proceso reversible , ya que la cadena de acilo puede quedar enterrada en el bolsillo de unión hidrofóbico de una proteína después de la disociación de la membrana. Este proceso ocurre dentro de las subunidades beta de las proteínas G. Quizás debido a esta necesidad adicional de flexibilidad estructural, los anclajes lipídicos suelen estar unidos a los segmentos altamente flexibles de la estructura terciaria de las proteínas que no se resuelven bien mediante estudios cristalográficos de proteínas .

Unión específica proteína-lípido

Dominio PX de la NADPH oxidasa P40phox Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región central de hidrocarburos: puntos azules (lado intracelular). Capa de fosfatos lipídicos: puntos amarillos.

Algunas proteínas citosólicas son reclutadas a diferentes membranas celulares al reconocer ciertos tipos de lípidos que se encuentran dentro de una membrana dada. [18] La unión de una proteína a un lípido específico ocurre a través de dominios estructurales específicos de la membrana que ocurren dentro de la proteína y tienen bolsillos de unión específicos para los grupos de cabeza de lípidos de los lípidos a los que se unen. Esta es una interacción proteína- ligando bioquímica típica , y se estabiliza mediante la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares , interacciones de van der Waals e interacciones hidrofóbicas entre la proteína y el ligando lipídico . Dichos complejos también se estabilizan mediante la formación de puentes iónicos entre los residuos de aspartato o glutamato de la proteína y los fosfatos lipídicos a través de iones de calcio intermedios (Ca 2+ ). Dichos puentes iónicos pueden ocurrir y son estables cuando los iones (como Ca 2+ ) ya están unidos a una proteína en solución, antes de la unión de lípidos. La formación de puentes iónicos se observa en la interacción proteína-lípido entre los dominios de tipo proteína C2 y las anexinas .

Interacciones electrostáticas entre proteínas y lípidos

Cualquier proteína con carga positiva será atraída a una membrana con carga negativa por interacciones electrostáticas no específicas. Sin embargo, no todos los péptidos y proteínas periféricos son catiónicos, y solo ciertos lados de la membrana están cargados negativamente. Estos incluyen el lado citoplasmático de las membranas plasmáticas , la capa externa de las membranas externas bacterianas y las membranas mitocondriales . Por lo tanto, las interacciones electrostáticas juegan un papel importante en la orientación de la membrana de los transportadores de electrones como el citocromo c , toxinas catiónicas como la caribdotoxina y dominios específicos de orientación de la membrana como algunos dominios PH , dominios C1 y dominios C2 .

Las interacciones electrostáticas dependen en gran medida de la fuerza iónica de la solución. Estas interacciones son relativamente débiles en la fuerza iónica fisiológica ( NaCl 0,14 M ): ~3 a 4 kcal/mol para proteínas catiónicas pequeñas, como el citocromo c , la caribdotoxina o la hisactofilina. [15] [19] [20]

Posición espacial en la membrana

Se estudian las orientaciones y profundidades de penetración de muchas proteínas y péptidos anfitrópicos en membranas utilizando etiquetado de espín dirigido al sitio , [21] etiquetado químico, medición de las afinidades de unión a la membrana de mutantes de proteínas , [22] espectroscopia de fluorescencia , [23] espectroscopia de RMN en solución o estado sólido , [24] espectroscopia ATR FTIR , [25] difracción de rayos X o neutrones, [26] y métodos computacionales. [27] [28] [29] [30]

Se han identificado dos modos distintos de asociación de proteínas a la membrana. Las proteínas hidrosolubles típicas no tienen residuos apolares expuestos ni ningún otro anclaje hidrofóbico. Por lo tanto, permanecen completamente en solución acuosa y no penetran en la bicapa lipídica, lo que sería energéticamente costoso. Tales proteínas interactúan con las bicapas solo electrostáticamente; por ejemplo, la ribonucleasa y la polilisina interactúan con las membranas de este modo. Sin embargo, las proteínas anfitrópicas típicas tienen varios anclajes hidrofóbicos que penetran la región interfacial y alcanzan el interior hidrocarbonado de la membrana. Tales proteínas "deforman" la bicapa lipídica, disminuyendo la temperatura de transición del fluido lipídico al gel. [31] La unión suele ser una reacción fuertemente exotérmica. [32] La asociación de las α-hélices anfifílicas con las membranas ocurre de manera similar. [26] [33] Los péptidos intrínsecamente no estructurados o desplegados con residuos no polares o anclajes lipídicos también pueden penetrar la región interfacial de la membrana y alcanzar el núcleo de hidrocarburo, especialmente cuando dichos péptidos son catiónicos e interactúan con membranas cargadas negativamente. [34] [35] [36]

Categorías

Enzimas

Las enzimas periféricas participan en el metabolismo de diferentes componentes de la membrana, como lípidos ( fosfolipasas y colesterol oxidasas ), oligosacáridos de la pared celular ( glicosiltransferasas y transglicosidasas) o proteínas ( peptidasas señal y palmitoil proteína tioesterasas ). Las lipasas también pueden digerir lípidos que forman micelas o gotitas no polares en el agua.

Dominios de orientación de membrana (“pinzas lipídicas”)

Dominio C1 de PKC-delta (1ptr) Plano medio de la bicapa lipídica: puntos negros. Límite de la región central de hidrocarburos: puntos azules (lado citoplasmático). Capa de fosfatos lipídicos: puntos amarillos.

Los dominios que se dirigen a la membrana se asocian específicamente con grupos de cabeza de sus ligandos lipídicos incrustados en la membrana. Estos ligandos lipídicos están presentes en diferentes concentraciones en distintos tipos de membranas biológicas (por ejemplo, PtdIns3P se puede encontrar principalmente en las membranas de los endosomas tempranos , PtdIns(3,5)P2 en los endosomas tardíos y PtdIns4P en el Golgi ). [18] Por lo tanto, cada dominio está dirigido a una membrana específica.

Dominios estructurales

Los dominios estructurales median la unión de otras proteínas a las membranas. Su unión a las membranas puede estar mediada por iones de calcio (Ca 2+ ) que forman puentes entre los residuos proteicos ácidos y los grupos fosfato de los lípidos, como en las anexinas o los dominios GLA.

Transportadores de pequeñas moléculas hidrofóbicas

Estas proteínas periféricas funcionan como transportadoras de compuestos no polares entre diferentes tipos de membranas celulares o entre membranas y complejos proteicos citosólicos. Las sustancias transportadas son fosfatidilinositol, tocoferol, gangliósidos, glicolípidos, derivados de esteroles, retinol, ácidos grasos, agua, macromoléculas, glóbulos rojos, fosfolípidos y nucleótidos.

Portadores de electrones

Estas proteínas participan en las cadenas de transporte de electrones . Entre ellas se encuentran el citocromo c , las cupredoxinas , la proteína de hierro de alto potencial , la adrenodoxina reductasa, algunas flavoproteínas y otras.

Hormonas polipeptídicas, toxinas y péptidos antimicrobianos

Muchas hormonas, toxinas , inhibidores o péptidos antimicrobianos interactúan específicamente con complejos proteicos transmembrana . También pueden acumularse en la superficie de la bicapa lipídica, antes de unirse a sus dianas proteicas. Estos ligandos polipeptídicos suelen estar cargados positivamente e interactúan electrostáticamente con las membranas aniónicas .

Algunas proteínas y péptidos solubles en agua también pueden formar canales transmembrana . Por lo general, sufren oligomerización , cambios conformacionales significativos y se asocian con las membranas de forma irreversible. Se ha determinado la estructura tridimensional de uno de estos canales transmembrana, la α-hemolisina . En otros casos, la estructura experimental representa una conformación soluble en agua que interactúa con la bicapa lipídica periféricamente, aunque algunos de los péptidos formadores de canales son más bien hidrófobos y, por lo tanto, se estudiaron mediante espectroscopia de RMN en disolventes orgánicos o en presencia de micelas .

Véase también

Referencias

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