Lacosamida , vendida bajo la marca Vimpat , entre otras, es un medicamento utilizado para el tratamiento de convulsiones de aparición parcial y convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias. [2] Se utiliza por vía oral o intravenosa . [2]
Está disponible como medicamento genérico . [4] [5]
Lacosamida está indicada para el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial y como terapia complementaria en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias. [2]
Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos (FAE), la lacosamida puede tener una variedad de usos no autorizados, incluido el control del dolor y el tratamiento de trastornos de salud mental . Lacosamida y otros FAE se han utilizado de forma no autorizada en el tratamiento del trastorno bipolar , adicción a la cocaína, demencia , depresión , neuropatía periférica diabética , fibromialgia , dolor de cabeza , hipo , enfermedad de Huntington , manía , migraña , trastorno obsesivo-compulsivo , trastorno de pánico , inquietud. síndrome de las piernas y tinnitus . A menudo se emplean combinaciones de FAE para reducir las convulsiones. Se están realizando estudios para el uso de lacosamida como monoterapia para las convulsiones de inicio parcial, la neuropatía diabética y la fibromialgia. [6]
La FDA ha asignado lacosamida a la categoría C del embarazo. Los estudios en animales han informado incidencias de mortalidad fetal y déficit de crecimiento. Lacosamida no ha sido probada durante el embarazo humano y debe administrarse con precaución. Además, no se ha determinado si la excreción de lacosamida se produce en la leche materna. [7]
En general, lacosamida fue bien tolerada en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial. [8] Los efectos secundarios que con mayor frecuencia llevaron a la interrupción fueron mareos , ataxia , diplopía (visión doble), nistagmo , náuseas , vértigo y somnolencia . Estas reacciones adversas se observaron en al menos el 10% de los pacientes. [2] Los efectos secundarios menos comunes incluyen temblores , visión borrosa , vómitos y dolor de cabeza . [ cita médica necesaria ] [9]
Un fármaco generalmente bien tolerado , los efectos secundarios gastrointestinales más comúnmente reportados de lacosamida son náuseas , vómitos y diarrea . [10]
El mareo fue el evento adverso más común relacionado con el tratamiento. Otros efectos sobre el SNC son dolor de cabeza , somnolencia , visión borrosa, movimientos involuntarios, problemas de memoria, diplopía (visión doble), temblores o temblores de las manos, inestabilidad, ataxia . [11]
Ataques de pánico ; agitación o inquietud ; irritabilidad y agresión , ansiedad o depresión ; tendencias suicidas ; insomnio y manía ; estado de ánimo alterado; falsa e inusual sensación de bienestar. Lacosamida parece tener una baja incidencia de efectos secundarios psiquiátricos; se informó psicosis en sólo el 0,3% de los pacientes. [6]
Existe el riesgo de hipotensión postural así como de arritmias . Además, existe la posibilidad de que se produzca un bloqueo auriculoventricular . También ha habido informes posteriores a la comercialización de que lacosamida causa fibrilación auricular y aleteo auricular en algunas poblaciones, concretamente en aquellas con neuropatía diabética . [12]
Ha habido informes de erupción [13] y prurito .
Se han observado conductas e ideas suicidas tan pronto como una semana después de iniciar el tratamiento con lacosamida, y es una reacción adversa al uso de la mayoría de los FAE. En ensayos clínicos con una duración media del tratamiento de 12 semanas, la incidencia de ideación suicida fue del 0,43% entre 27.863 pacientes, frente al 0,24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo. Se observó conducta suicida en 1 de cada 530 pacientes tratados. [6]
En un estudio realizado para evaluar el potencial teratogénico de los FAE en el embrión de pez cebra, se encontró que el índice de teratogenicidad de lacosamida era mayor que el de lamotrigina , levetiracetam y etosuximida . La administración de lacosamida provocó diferentes malformaciones en el pez cebra neonatal según la dosis. [14]
No se conoce ningún antídoto en caso de sobredosis. [15]
Lacosamida es un aminoácido funcionalizado que produce actividad en la prueba de convulsión máxima por electroshock (MES), que, al igual que otros fármacos antiepilépticos (FAE), se cree que actúa a través de canales de sodio dependientes de voltaje . [16] Lacosamida mejora la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje sin afectar la inactivación rápida de los canales de sodio dependientes de voltaje . Esta inactivación impide que el canal se abra, lo que ayuda a finalizar el potencial de acción. Muchos fármacos antiepilépticos, como la carbamazepina o la lamotrigina , retardan la recuperación de la inactivación y, por tanto, reducen la capacidad de las neuronas para disparar potenciales de acción . La inactivación sólo ocurre en las neuronas que activan potenciales de acción; esto significa que los fármacos que modulan la inactivación rápida reducen selectivamente la activación en las células activas. La inactivación lenta es similar, pero no produce un bloqueo completo de los canales de sodio dependientes de voltaje, y tanto la activación como la inactivación ocurren durante cientos de milisegundos o más. Lacosamida hace que esta inactivación se produzca con potenciales de membrana menos despolarizados . Esto significa que lacosamida sólo afecta a las neuronas que están despolarizadas o activas durante largos períodos de tiempo, típico de las neuronas en el foco de la epilepsia . [17] La administración de lacosamida produce la inhibición de la activación neuronal repetitiva, la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables y la reducción de la disponibilidad del canal a largo plazo, pero no afecta la función fisiológica. [18] Lacosamida tiene un doble mecanismo de acción. También modula la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina 2 (CRMP-2), previniendo la formación de conexiones neuronales anormales en el cerebro. [19]
Lacosamida no afecta a AMPA , kainato , NMDA , GABA A , GABA B ni a una variedad de receptores dopaminérgicos , serotoninérgicos , adrenérgicos , muscarínicos o cannabinoides y no bloquea las corrientes de potasio o calcio. [20] Lacosamida no modula la recaptación de neurotransmisores, incluida la norepinefrina , la dopamina y la serotonina . [21] Además, no inhibe la GABA transaminasa . [22]
En ensayos preclínicos, el efecto de la administración de lacosamida en modelos animales de epilepsia se probó utilizando el modelo de actividad convulsiva en ratones susceptibles a convulsiones audiogénicas (AGS) de Frings con una dosis efectiva (DE50 ) de 0,63 mg/kg, ip . [23] El efecto de la lacosamida también se evaluó mediante la prueba MES para detectar la inhibición de la propagación de las convulsiones. [24] [25] La administración de lacosamida tuvo éxito en prevenir la propagación de las convulsiones inducidas por MES en ratones (DE 50 = 4,5 mg/kg, ip) y ratas (DE 50 = 3,9 mg/kg, po ). [23] En ensayos preclínicos, la administración de lacosamida en combinación con otros FAE produjo efectos anticonvulsivos sinérgicos. Lacosamida produjo efectos en modelos animales de temblor esencial , discinesia tardía , esquizofrenia y ansiedad . [26] Los ensayos preclínicos encontraron que el estereoisómero S es menos potente que el estereoisómero R en el tratamiento de las convulsiones. [27]
Cuando se administra por vía oral en individuos sanos, lacosamida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal . Poco del fármaco se pierde a través del efecto de primer paso y, por lo tanto, tiene una biodisponibilidad oral de casi el 100%. [28] En adultos, lacosamida demuestra una baja unión a proteínas plasmáticas de <15%, lo que reduce el potencial de interacción con otros fármacos. Lacosamida alcanza su concentración más alta en el plasma sanguíneo aproximadamente de 1 a 4 horas después de la administración oral. Lacosamida tiene una vida media de aproximadamente 12 a 16 horas, que permanece sin cambios si el paciente también toma inductores enzimáticos. En consecuencia, el fármaco se administra dos veces al día con intervalos de 12 horas. Lacosamida se excreta por vía renal y el 95% del fármaco se elimina por la orina. [29] El 40% del compuesto permanece sin cambios con respecto a su estructura original, mientras que el resto del producto de eliminación consiste en metabolitos de lacosamida. Sólo el 0,5% del fármaco se elimina por las heces. [30] La principal vía metabólica de lacosamida es la desmetilación mediada por CYP2C9, CY2C19 y CYP3A4 . [31]
La curva dosis-respuesta de lacosamida es lineal y proporcional para dosis orales de hasta 800 mg y dosis intravenosas de hasta 300 mg. [32] La lacosamida tiene un bajo potencial de interacciones entre medicamentos y no se han encontrado interacciones farmacocinéticas con otros (FAE) que actúan sobre los canales de sodio. [33] Un estudio sobre la unión de lacosamida a CRMP-2 en ovocitos de Xenopus mostró unión tanto competitiva como específica. Lacosamida tiene un valor de K d poco menos de 5 μM y un B max de aproximadamente 200 pM/mg. [34] El volumen de distribución (V d ) de lacosamida en plasma es 0,6 L/kg, que se aproxima al volumen total de agua. La lacosamida es anfifílica y, por tanto, hidrófila y, al mismo tiempo, lo suficientemente lipófila como para cruzar la barrera hematoencefálica . [35]
Lacosamida es un compuesto cristalino en polvo, de color blanco a amarillo claro. El nombre químico de lacosamida es ( R )-2-acetamido- N -bencil-3-metoxipropionamida y el nombre sistémico es N2 -Acetil- N -bencil- O -metil- D -serinamida. [21] [36] Lacosamida es una molécula de aminoácido funcionalizada que tiene alta solubilidad en agua y DMSO, con una solubilidad de 20,1 mg/mL en solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,5, 25 °C). [21] [37] La molécula tiene seis enlaces giratorios y un anillo aromático . Lacosamida se funde a 143-144 °C y hierve a 536,447 °C a una presión de 760 mmHg. [30] [38]
En 1996 se propuso la siguiente síntesis de lacosamida en tres pasos.
El ácido ( R )-2-amino-3-hidroxipropanoico se trata con anhídrido acético y ácido acético . El producto se trata primero con N -metilmorfolina, cloroformiato de isobutilo y bencilamina , luego con yoduro de metilo y óxido de plata , formando lacosamida. [39]
En los últimos años se han propuesto rutas más eficientes hacia la síntesis, incluidas las siguientes. [40]
Lacosamida fue descubierta en la Universidad de Houston en 1996. [39] [42] Plantearon la hipótesis de que los aminoácidos modificados pueden ser terapéuticamente útiles en el tratamiento de la epilepsia. Se sintetizaron unos cientos de estas moléculas a lo largo de varios años y se probaron fenotípicamente en un modelo de enfermedad de epilepsia realizado en ratas. Se descubrió que la N-bencil-2-acetamido-3-metoxipropionamida era muy eficaz en este modelo, y la actividad biológica se remontaba específicamente a su enantiómero R. [39]
Este compuesto se convertiría en lacosamida tras obtener la licencia de Schwarz Pharma, que completó su desarrollo preclínico y clínico inicial. Tras la compra de Schwarz Pharma en 2006, UCB completó el programa de desarrollo clínico y obtuvo la aprobación de comercialización para lacosamida. Su mecanismo de acción preciso se desconocía en el momento de la aprobación, y los objetivos exactos de aminoácidos involucrados siguen siendo inciertos hasta el día de hoy. [dieciséis]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) aceptó la solicitud de nuevo medicamento de lacosamida de UCB el 29 de noviembre de 2007, iniciando el proceso de aprobación del medicamento. [43] [44] UCB también solicitó la aprobación de comercialización en la Unión Europea (UE); la Agencia Europea de Medicamentos aceptó la solicitud de comercialización para revisión en mayo de 2007. [43] [45]
El medicamento fue aprobado en la UE el 3 de septiembre de 2008. [46] Fue aprobado en los EE. UU. el 29 de octubre de 2008. [47] La liberación de lacosamida se retrasó debido a una objeción sobre su colocación en la lista V de la Lista de Controlados. Ley de Sustancias . La FDA emitió su norma final de inclusión en la Lista V el 22 de junio de 2009. [48]
La patente estadounidense de lacosamida expiró el 17 de marzo de 2022. [49]
Lacosamida se probó en tres ensayos aleatorios , doble ciego y controlados con placebo de al menos 1300 pacientes. [50] En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multinacional, multicéntrico y controlado con placebo realizado para determinar la eficacia y seguridad de diferentes dosis de lacosamida en personas con convulsiones de inicio parcial mal controladas, se encontró que lacosamida reduce significativamente las convulsiones. frecuencia cuando se administra además de otros antiepilépticos, en dosis de 400 y 600 miligramos al día. [51]
En un ensayo más pequeño de pacientes con neuropatía diabética , lacosamida también proporcionó un alivio del dolor significativamente mejor en comparación con el placebo . [52] La administración de lacosamida en combinación con otros 1-3 FAE fue bien tolerada por los pacientes. Se descubrió que lacosamida administrada a 400 mg/día reduce significativamente el dolor en pacientes con neuropatía diabética en un ensayo de fase III multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo con una duración de tratamiento de 18 semanas. [53]
Un pequeño estudio (n=24) sobre neuropatía periférica de fibras pequeñas también mostró resultados positivos. [54]
Lacosamida es la denominación común internacional (DCI). Anteriormente se conocía como erlosamida, harkoserida, SPM-927 y ADD 234037. [21]
Lacosamida se vende bajo la marca Vimpat por UCB y bajo la marca Motpoly XR por Acute Pharmaceuticals. [55] [56] En Pakistán , GD Searle lo comercializa como Lacolit. [57]
Se están realizando ensayos clínicos para el uso de lacosamida como monoterapia para las convulsiones de inicio parcial. [50] No hay evidencia de que la lacosamida proporcione un valor adicional sobre los fármacos antiepilépticos (FAE) actuales para el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial, pero puede ofrecer una ventaja de seguridad. [33] Se ha descubierto que los FAE más nuevos, incluidos lacosamida, vigabatrina , felbamato , gabapentina , tiagabina y rufinamida, son más tolerables y seguros que los medicamentos más antiguos como la carbamazepina , la fenitoína y el valproato . [58]
