La fenilpropanolamina ( PPA ), vendida bajo muchas marcas, es un agente simpaticomimético que se utiliza como descongestionante y supresor del apetito . [9] [1] [10] [11] Anteriormente se usaba comúnmente en preparaciones para la tos y el resfriado con y sin receta . El medicamento se toma por vía oral . [4] [12]
Los efectos secundarios de la PPA incluyen aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial , entre otros. [13] [14] [15] [12] En raras ocasiones, la APP se ha asociado con un accidente cerebrovascular hemorrágico . [11] [16] [13] El PPA actúa como un agente liberador de norepinefrina , activando así indirectamente los receptores adrenérgicos . [17] [18] [19] Como tal, es un simpaticomimético de acción indirecta . [17] [18] [19] [10] Anteriormente se pensaba que actuaba como un simpaticomimético de acción mixta con acciones agonistas directas adicionales sobre los receptores adrenérgicos, pero resultó que no era el caso. [17] [18] [19] Químicamente, la PPA es una anfetamina sustituida y está estrechamente relacionada con la efedrina , la pseudoefedrina , la anfetamina y la catinona . [20] [21] [22] [11]
El PPA se sintetizó por primera vez alrededor de 1910 y sus efectos sobre la presión arterial se caracterizaron por primera vez alrededor de 1930. [21] [11] Se introdujo para uso médico en la década de 1930. [23] [11] El medicamento fue retirado de muchos mercados a partir del año 2000 tras descubrirse que estaba asociado con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico. [23] [11] Anteriormente estaba disponible tanto sin receta como con receta . [23] [2] [24] [25] La PPA sigue estando disponible para uso médico y/o veterinario en algunos países. [2]
El PPA se utiliza como descongestionante para tratar la congestión nasal . [13] [14] También se ha utilizado para suprimir el apetito y promover la pérdida de peso en el tratamiento de la obesidad y ha demostrado eficacia para esta indicación. [26] [27] [28]
Anteriormente, el PPA estaba disponible sin receta y en ciertas formas combinadas con receta médica en los Estados Unidos . [24] [25] Sin embargo, todos estos formularios han sido descontinuados. [24] [25] [2] PPA sigue estando disponible en algunos otros países. [2]
La PPA produce efectos simpaticomiméticos y puede causar efectos secundarios como aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial . [13] [14] [15] [12] Rara vez se ha asociado con la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico . [23] [16] [13]
Ciertas drogas aumentan las posibilidades de que se produzca un déjà vu en el consumidor, lo que resulta en una fuerte sensación de que un evento o experiencia que se está experimentando actualmente ya se experimentó en el pasado. Algunos fármacos, cuando se toman juntos, también han sido implicados en la causa del déjà vu . [29] informaron el caso de un hombre por lo demás sano que comenzó a experimentar sensaciones intensas y recurrentes de déjà vu al tomar los medicamentos amantadina y PPA juntos para aliviar los síntomas de la gripe. La experiencia le pareció tan interesante que completó todo el tratamiento y se lo informó a los psicólogos para que lo escribieran como un estudio de caso. Debido a la acción dopaminérgica de los fármacos y a los hallazgos previos de la estimulación cerebral con electrodos, [30] se especuló que el déjà vu se produce como resultado de la acción hiperdopaminérgica en las áreas temporales mesiales del cerebro.
Ha habido muy poca investigación sobre las interacciones farmacológicas con PPA. [4] En un estudio, se encontró que el PPA tomado con cafeína cuadriplica los niveles de cafeína. [4] En otro estudio, el PPA redujo la eliminación de teofilina en un 50%. [4]
El PPA actúa principalmente como un agente liberador selectivo de noradrenalina . [19] También actúa como agente liberador de dopamina con una potencia aproximadamente 10 veces menor . [19] Los estereoisómeros del fármaco tienen sólo una afinidad débil o insignificante por los receptores adrenérgicos α y β . [19]
Originalmente se pensó que el PPA actuaba como un agonista directo de los receptores adrenérgicos y, por lo tanto, actuaba como un simpaticomimético de acción mixta . [21] [22] Sin embargo, posteriormente se descubrió que el PPA mostraba solo una afinidad débil o insignificante por estos receptores y, en cambio, se caracterizó. como un simpaticomimético de acción exclusivamente indirecta. [10] [17] [18] [19] Actúa induciendo la liberación de norepinefrina y activando así indirectamente los receptores adrenérgicos. [17] [18] [19]
Muchas hormonas simpáticas y neurotransmisores se basan en el esqueleto de fenetilamina y funcionan generalmente en respuestas del tipo "lucha o huida", como aumento del ritmo cardíaco, presión arterial, dilatación de las pupilas, aumento de energía, secado de las membranas mucosas, aumento de la sudoración y número significativo de efectos adicionales. [ cita necesaria ]
El PPA tiene una potencia relativamente baja como simpaticomimético. [21] Es aproximadamente de 100 a 200 veces menos potente que la epinefrina (adrenalina) o la norepinefrina (noradrenalina) en sus efectos simpaticomiméticos, aunque las respuestas son variables según el tejido . [21]
El PPA se absorbe fácil y bien con la administración oral . [6] [7] [5] Las formas de liberación inmediata del fármaco alcanzaron niveles máximos aproximadamente 1,5 horas (rango de 1,0 a 2,3 horas) después de la administración. [4] [7] Por el contrario, las formas de liberación prolongada de PPA alcanzan niveles máximos después de 3,0 a 4,5 horas. [4] La farmacocinética del PPA es lineal en un rango de dosis oral de 25 a 100 mg. [4] Los niveles de PPA en estado estacionario se alcanzan en 12 horas cuando el medicamento se toma una vez cada 4 horas. [4] Hay una acumulación del 62% de PPA en estado estacionario en términos de niveles máximos, mientras que los niveles de área bajo la curva no aumentan con el estado estacionario. [4]
El volumen de distribución de PPA es de 3,0 a 4,5 L/kg. [4] Los niveles de PPA en el cerebro son aproximadamente el 40% de los del corazón y el 20% de los de los pulmones . [6] El grupo hidroxilo del PPA en el carbono β aumenta su hidrofilicidad , reduce su permeación a través de la barrera hematoencefálica y limita sus efectos en el sistema nervioso central (SNC). [6] Por lo tanto, la PPA llega al cerebro sólo hasta cierto punto, tiene sólo efectos débiles en el SNC y la mayoría de sus efectos son periféricos. [14] [6] [5] [21] En cualquier caso, la PPA puede producir efectos psicoestimulantes similares a los de la anfetamina en dosis muy altas. [21] [6] [5] El PPA es más lipófilo que los simpaticomiméticos estructuralmente relacionados con grupos hidroxilo en el anillo de fenilo como la epinefrina (adrenalina) y la fenilefrina y tiene una mayor permeabilidad cerebral que estos agentes. [5] [22]
La unión de PPA a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 20%. [5] [4] Sin embargo, se ha dicho que ningún estudio reciente ha fundamentado este valor. [4]
El PPA no se metaboliza sustancialmente . [7] [5] Tampoco sufre un metabolismo de primer paso significativo . [7] Sólo se metaboliza alrededor del 3 al 4% de una dosis oral de PPA. [5] Los metabolitos incluyen ácido hipúrico (mediante desaminación oxidativa de la cadena lateral ) y 4-hidroxinorefedrina ( mediante parahidroxilación ) . [4] [5] [6] El grupo metilo en el carbono α del PPA bloquea el metabolismo de las monoaminooxidasas (MAO). [6] [5] [14] El PPA tampoco es un sustrato de la catecol O -metiltransferasa . [14] El grupo hidroxilo en el carbono β del PPA también ayuda a aumentar la estabilidad metabólica . [5]
Aproximadamente el 90% de una dosis de PPA se excreta sin cambios en la orina dentro de las 24 horas. [4] [6] [7] [5] [4] Aproximadamente el 4% del material excretado se encuentra en forma de metabolitos . [4]
La vida media de eliminación del PPA de liberación inmediata es de aproximadamente 4 horas, con un rango en diferentes estudios de 3,7 a 4,9 horas. [6] [7] [4] La vida media del PPA de liberación prolongada ha oscilado entre 4,3 y 5,8 horas. [4]
La eliminación de PPA depende del pH urinario . [4] [5] A un pH urinario más ácido , la eliminación de PPA se acelera y su vida media y duración se acortan, mientras que a un pH urinario más básico , la eliminación de PPA se reduce y su vida media y duración son extendido. [5] [4] Los agentes acidificantes de la orina como el ácido ascórbico y el cloruro de amonio pueden aumentar la excreción y, por lo tanto, reducir la exposición a las anfetaminas , incluido el PPA, mientras que los agentes alcalinizantes de la orina , incluidos los antiácidos como el bicarbonato de sodio y la acetazolamida, pueden reducir la excreción de estos agentes y aumentando así la exposición a ellos. [35] [5] [36]
Se ha informado que el aclaramiento corporal total de PPA es de 0,546 L/h/kg, mientras que el aclaramiento renal fue de 0,432 L/h/kg. [4]
Como el PPA no se metaboliza ampliamente, probablemente no se vería afectado por la insuficiencia hepática . [4] Por el contrario, es probable que haya acumulación de PPA con insuficiencia renal debido a su dependencia de la excreción urinaria. [4]
La norefedrina es un metabolito menor de la anfetamina y la metanfetamina , como se muestra a continuación. [4] También es un metabolito menor de la efedrina y un metabolito principal de la catinona . [4] [6] [5]
El PPA, también conocido como α-metil-β-hidroxifenetilamina o como β-hidroxianfetamina, es un derivado de fenetilamina y anfetamina sustituida . [9] [20] [48] Está estrechamente relacionado con las catinonas (β-cetoanfetaminas). [20] El compuesto existe en forma de cuatro estereoisómeros , que incluyen d- ( dextrógiro ) y l -norefedrina ( levógiro ), y d- y l -norpseudoefedrina . [48] [10] La d -Norpseudoefedrina también se conoce como catina , [9] [48] y se encuentra naturalmente en Catha edulis ( khat ). [49] Las preparaciones farmacéuticas de PPA han variado en su composición de estereoisómeros en diferentes países, lo que puede explicar las diferencias en el uso indebido y los perfiles de efectos secundarios . [10] En cualquier caso, la dl-norefedrina racémica parece ser la formulación farmacéutica más comúnmente utilizada. [21] [9] [1] Los análogos de PPA incluyen efedrina , pseudoefedrina , anfetamina , metanfetamina y catinona . [20]
El PPA, estructuralmente, pertenece a la clase de fenetilamina sustituida, que consta de un grupo benceno o fenilo cíclico, un resto etilo de dos carbonos y un nitrógeno terminal, de ahí el nombre fenetilamina . [50] El grupo metilo en el carbono alfa (el primer carbono antes del grupo nitrógeno) también hace que este compuesto sea miembro de la clase de anfetamina sustituida . [50] La efedrina es el análogo N -metilo del PPA.
Los compuestos exógenos de esta familia se degradan demasiado rápidamente por la monoaminooxidasa como para ser activos excepto en las dosis más altas. [50] Sin embargo, la adición del grupo α-metilo permite que el compuesto evite el metabolismo y confiera un efecto. [50] En general, la N -metilación de aminas primarias aumenta su potencia, mientras que la β-hidroxilación disminuye la actividad del SNC, pero transmite más selectividad por los receptores adrenérgicos . [50]
El PPA es un compuesto de molécula pequeña con la fórmula molecular C 9 H 13 NO y un peso molecular de 151,21 g/mol. [51] [8] Tiene un log P experimental de 0,67, mientras que sus valores de log P previstos oscilan entre 0,57 y 0,89. [51] [8] El compuesto es relativamente lipófilo , [5] pero también es más hidrófilo que otras anfetaminas. [6] La lipofilicidad de las anfetaminas está estrechamente relacionada con su permeabilidad cerebral. [52] En comparación con la PPA, el log P experimental de la metanfetamina es 2,1, [53] de la anfetamina es 1,8, [54] [53] de la efedrina es 1,1, [55] de la pseudoefedrina es 0,7, [56] de la fenilefrina es -0,3, [57] y de norepinefrina es -1,2. [58] La metanfetamina tiene una alta permeabilidad cerebral, [53] mientras que la fenilefrina y la norepinefrina son drogas selectivas periféricamente . [59] [60] El log P óptimo para la permeación cerebral y la actividad central es aproximadamente 2,1 (rango 1,5-2,7). [61]
El PPA se ha utilizado farmacéuticamente exclusivamente como sal clorhidrato . [9] [1]
El PPA se sintetizó por primera vez a principios del siglo XX, alrededor de 1910. [21] [11] Se patentó como midriático en 1913. [21] Los efectos presores del PPA se caracterizaron a finales de los años 1920 y 1930. [21] La PPA se introdujo por primera vez para uso médico en la década de 1930. [23] [11]
En Estados Unidos , el PPA ya no se vende debido a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico . [16] Sin embargo, en algunos países de Europa todavía está disponible con receta médica o, a veces, sin receta. En Canadá , se retiró del mercado el 31 de mayo de 2001. [62] Se retiró voluntariamente del mercado australiano en julio de 2001. [63] En India , el uso humano del PPA y sus formulaciones se prohibió el 10 de febrero de 2011, [ 64] pero la prohibición fue revocada por el poder judicial en septiembre de 2011. [65]
Fenilpropanolamina es el nombre genérico del medicamento y su DCI., PROHIBICIÓNy DCF, mientras que el clorhidrato de fenilpropanolamina es su USANy BANMen el caso de la sal clorhidrato . [9] [1] [10] [2] También se le conoce con el sinónimo norefedrina . [9] [1] [2]
Las marcas de PPA incluyen Acutrim, Appedrine, Capton Diet, Control, Dexatrim, Emagrin Plus AP, Glicentol, Kontexin, Merex, Monydrin, Mydriatine, Prolamine, Propadrine, Propagest, Recatol, Rinexin, Tinaroc y Westrim, entre muchas otras. [9] [1] [2] También se ha utilizado en combinaciones bajo marcas que incluyen Allerest, Demazin, Dimetapp y Sinarest, entre otras. [1] [2]
PPA sigue estando disponible para uso médico y veterinario en ciertos países. [1] [2]
Ha habido interés en el PPA como fármaco para mejorar el rendimiento en el ejercicio y los deportes . [66] Sin embargo, los estudios clínicos sugieren que la PPA no es efectiva en este sentido. [66] [6] La PPA no está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) a partir de 2024. [67]
En Suecia, el PPA todavía está disponible en descongestionantes recetados; [68] La PPA también está todavía disponible en Alemania. Se utiliza en algunos medicamentos policomprimidos como las cápsulas Wick DayMed.
En el Reino Unido , el PPA estaba disponible en muchos medicamentos "todo en uno" para la tos y el resfriado que normalmente también contienen paracetamol u otro analgésico y cafeína y que también se podían comprar solos; sin embargo, ya no está aprobado para uso humano. Se requiere una licencia europea de categoría 1 para comprar PPA para uso académico.
En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió un aviso de salud pública [69] contra el uso del medicamento en noviembre de 2000. En este aviso, la FDA solicitó, pero no exigió, que todas las compañías farmacéuticas suspendieran la comercialización de productos que contienen PPA. La agencia estima que la PPA causó entre 200 y 500 accidentes cerebrovasculares por año entre usuarios de 18 a 49 años. En 2005, la FDA eliminó el PPA de la venta sin receta y eliminó su estado de "generalmente reconocido como seguro y eficaz" (GRASE). [70] Según la Ley CARES de 2020 , requiere la aprobación de la FDA antes de que pueda comercializarse nuevamente, prohibiendo efectivamente el medicamento incluso como medicamento recetado. [71]
Debido a su uso potencial en la fabricación de anfetamina , la PPA está controlada por la Ley de Lucha contra la Epidemia de Metanfetamina de 2005 . Sin embargo, todavía está disponible para uso veterinario en perros como tratamiento para la incontinencia urinaria .
A nivel internacional, un tema de la agenda de la sesión de 2000 de la Comisión de Estupefacientes pedía incluir el estereoisómero norefedrina en la Tabla I de la Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico Ilícito de Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas . [72]
Los medicamentos que contienen PPA fueron prohibidos en la India el 27 de enero de 2011. [73] El 13 de septiembre de 2011, el Tribunal Superior de Madrás revocó la prohibición de fabricar y vender los medicamentos pediátricos PPA y nimesulida . [74]
El PPA sigue estando disponible para su uso en medicina veterinaria . [25] Se utiliza para controlar la incontinencia urinaria en perros. [75] [76]
{{cite web}}: Mantenimiento CS1: URL no apta ( enlace )La fenilisopropilamina no sustituida más simple, el 1-fenil-2-aminopropano o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para los alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina está catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavin monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir una hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por la DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2
S
,1
R
)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de
d
-anfetamina.
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina se produce in vitro mediante la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de su inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación se produce en los tejidos del cuerpo. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina ocurre en el tejido no suprarrenal. Desafortunadamente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo mediante la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
Figura 1. Conjugación de glicina de ácido benzoico. La vía de conjugación de glicina consta de dos pasos. El primer benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por las ligasas ácidas:CoA de cadena media HXM-A y HXM-B y requiere energía en forma de ATP. ... Luego, GLYAT conjuga la benzoil-CoA con glicina para formar ácido hipúrico, liberando CoASH. Además de los factores enumerados en los cuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad de la DβH sérica se estudió de dos maneras. Primero, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad sérica de DβH y dos sujetos con actividad promedio. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético de la DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad sérica de la DβH. El porcentaje del fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
En especies donde la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía metabólica principal,
la p
-hidroxianfetamina (POH) y
la p
-hidroxinorefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico del fármaco original. ... La ubicación de las reacciones de
p
-hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies donde la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Después de la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en orina y plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+)-anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+)-POH en el tejido cerebral in vivo respalda la opinión de que la hidroxilación aromática de la anfetamina después su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y la POH luego se transporta a través de la barrera hematoencefálica, absorbida por las neuronas noradrenérgicas en el cerebro donde la dopamina β-hidroxilasa convierte (+)-POH en las vesículas de almacenamiento en PHN.
El metabolismo de
p
-OHA a
p
-OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente
p
-OHA en
p
-OHNor después de la administración intraventricular.
QUÍMICA Y RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE LAS AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS
La β-feniletilamina (cuadro 12-1) puede considerarse como el compuesto original de las aminas simpaticomiméticas, que consta de un anillo de benceno y una cadena lateral de etilamina. La estructura permite realizar sustituciones en el anillo aromático, los átomos de carbono α y β y el grupo amino terminal para producir una variedad de compuestos con actividad simpaticomimética. ...La N-metilación aumenta la potencia de las aminas primarias...
Sustitución en el átomo de carbono α
Esta sustitución bloquea la oxidación por la MAO, prolongando en gran medida la duración de la acción de las no catecolaminas porque su degradación depende en gran medida de la acción de esta enzima. . Por tanto, la duración de acción de drogas como la efedrina o la anfetamina se mide en horas y no en minutos. De manera similar, los compuestos con un sustituyente α-metilo persisten en las terminales nerviosas y es más probable que liberen NE de los sitios de almacenamiento. Agentes como el metaraminol exhiben un mayor grado de actividad simpaticomimética indirecta.
Sustitución del átomo de carbono β
La sustitución de un grupo hidroxilo en el carbono β generalmente disminuye las acciones dentro del SNC, en gran parte porque reduce la solubilidad en lípidos. Sin embargo, dicha sustitución mejora en gran medida la actividad agonista en los receptores adrenérgicos α y β. Aunque la efedrina es menos potente que la metanfetamina como estimulante central, es más potente para dilatar los bronquiolos y aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
La metanfetamina actúa de manera similar a la anfetamina, pero con la adición del grupo metilo a la estructura química. Es más lipófilo (valor Log p 2,07, en comparación con 1,76 para la anfetamina),
4
permitiendo así un transporte rápido y extenso a través de la barrera hematoencefálica.
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La lipofilicidad fue el primero de los descriptores que se identificó como importante para la penetración del SNC. Hansch y Leo54 razonaron que las moléculas altamente lipófilas se dividirán en el interior lipídico de las membranas y quedarán retenidas allí. Sin embargo, ClogP se correlaciona muy bien con LogBBB con una lipofilia cada vez mayor que aumenta la penetración en el cerebro. Para varias clases de sustancias activas del SNC, Hansch y Leo54 descubrieron que la penetración de la barrera hematoencefálica es óptima cuando los valores de LogP están en el rango de 1,5 a 2,7, con un valor medio de 2,1. Un análisis de pequeñas moléculas similares a fármacos sugirió que para una mejor permeabilidad cerebral46 y una buena permeabilidad intestinal55 los valores de LogD deben ser mayores que 0 y menores que 3. En comparación, el valor medio de ClogP para los fármacos comercializados para el SNC es 2,5, lo que está en buen acuerdo con el rango encontrado por Hansch et al.22