Un agente liberador de dopamina ( DRA ) es un tipo de fármaco que induce la liberación de dopamina en el cuerpo y/o el cerebro . Actualmente no se conocen DRA selectivos y sólidos. [1] Por otro lado, se conocen muchos agentes liberadores tanto de dopamina como de norepinefrina ( agentes liberadores de norepinefrina-dopamina o NDRA) y de serotonina , norepinefrina y dopamina ( agentes liberadores de serotonina-norepinefrina-dopamina o SNDRA). Los agentes liberadores de serotonina y dopamina (SDRA), por ejemplo el 5-cloro-αMT , son mucho más raros y no son selectivos para la liberación de dopamina, pero también se han desarrollado. [2] [3] Los ejemplos de NDRA principales incluyen los psicoestimulantes anfetamina y metanfetamina , mientras que un ejemplo de un SNDRA es el entactógeno metilendioximetanfetamina (MDMA). Estas drogas se utilizan frecuentemente con fines recreativos y se encuentran como drogas de abuso . Los DRA selectivos, así como los NDRA, tienen aplicaciones médicas en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [4]
Un tipo de fármaco estrechamente relacionado es el inhibidor de la recaptación de dopamina (DRI). Se conocen varios DRI selectivos, como amineptina , modafinilo y vanoxerina , a diferencia de los DRA. Es de particular interés que el mecanismo de acción en el transportador de dopamina (DAT) para los liberadores/sustratos de dopamina está impulsado por la entropía ( es decir, hidrofóbico ), mientras que para los inhibidores de la recaptación de dopamina está impulsado por la entalpía ( es decir, cambio conformacional ). [5] [6]
La dextrometanfetamina es uno de los liberadores de dopamina más selectivos que la norepinefrina, pero todavía está bastante equilibrado como NDRA. [7] Otro de los liberadores de dopamina más específicos es el estimulante recreativo 4-metilaminorex , pero también tiene una actividad considerable como liberador de noradrenalina y, por lo tanto, tampoco es un DRA selectivo. [ cita necesaria ] Pemolina , que está estructuralmente relacionada con los medicamentos aminorex , es un estimulante utilizado para tratar el TDAH que actúa como DRI y DRA selectivos, pero solo estimula débilmente la liberación de dopamina. [8] [9] [10] Existe cierta evidencia in vitro, aunque mixta, de que el antidepresivo y la amineptina DRI modestamente selectiva , además de inhibir la recaptación de dopamina, pueden inducir selectivamente la liberación presináptica de dopamina sin afectar la de norepinefrina o serotonina. [11] [12] [13]
La falta de DRA selectivos en la actualidad está relacionada con el hecho de que ha demostrado ser extremadamente difícil separar la afinidad del transportador de dopamina (DAT) de la afinidad del transportador de norepinefrina (NET) y conservar la capacidad de liberación al mismo tiempo. [14]
Los DRA selectivos podrían tener efectos clínicos diferentes en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) que los NDRA como las anfetaminas que se utilizan actualmente. [4]
Como suele ser cierto para los liberadores de monoaminas existentes, la potencia de estos compuestos para liberar norepinefrina era similar o mayor que la potencia para liberar dopamina, y los compuestos con selectividad exclusiva para la liberación de dopamina o norepinefrina aún no están disponibles (Rothman et al. , 2001). [...] En segundo lugar, el presente estudio documentó efectos óptimos con liberadores selectivos de dopamina/norepinefrina versus la liberación de serotonina; sin embargo, aún está por determinar el grado en que los efectos dopaminérgicos y/o noradrenérgicos de estos fármacos contribuyen a sus perfiles de efectos conductuales. Los liberadores con selectividad por la dopamina frente a la norepinefrina y la serotonina ayudarían a abordar este problema.
Al predecir la probable eficacia y seguridad de nuevos enfoques terapéuticos para el TDAH, el conocimiento adquirido con los medicamentos existentes puede resultar útil. Las características farmacológicas de los fármacos más eficaces para tratar el TDAH, los estimulantes, se resumen a continuación y en la Tabla 3: 1. Estos fármacos producen aumentos grandes y rápidos en la concentración sináptica de catecolaminas en la CPF. 2. No existe un límite obvio para la magnitud de su efecto sobre el flujo de salida de catecolaminas. 3. Los fármacos más eficaces para el TDAH también mejoran la neurotransmisión dopaminérgica en las regiones subcorticales del cerebro. Sin embargo, es necesario tener en cuenta algunas advertencias. Por ejemplo, la falta de información de dominio público indica que los medicamentos que son agentes liberadores selectivos de dopamina o inhibidores de la recaptación de noradrenalina con las características farmacológicas del metilfenidato no han sido evaluados como posibles terapias para el TDAH. Por lo tanto, es imposible saber si el eflujo de dopamina subcortical es un componente crítico de la máxima eficacia en un medicamento para el TDAH o, alternativamente, si un fármaco con un mecanismo noradrenérgico selectivo que es tan poderoso como el metilfenidato o la anfetamina podría rivalizar con la eficacia del medicamento. estimulantes.
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