stringtranslate.com

CYP2C9

El miembro 9 de la subfamilia C de la familia 2 del citocromo P450 (abreviado CYP2C9 ) es una proteína enzimática . La enzima interviene en el metabolismo, por oxidación, tanto de xenobióticos, incluidos los fármacos, como de compuestos endógenos, incluidos los ácidos grasos. En humanos, la proteína está codificada por el gen CYP2C9 . [5] [6] El gen es altamente polimórfico, lo que afecta la eficiencia del metabolismo de la enzima. [7]

Función

CYP2C9 es una enzima crucial del citocromo P450 , que desempeña un papel importante en el metabolismo, por oxidación, de compuestos tanto xenobióticos como endógenos. [7] CYP2C9 constituye aproximadamente el 18% de la proteína del citocromo P450 en los microsomas hepáticos. La proteína se expresa principalmente en el hígado , el duodeno y el intestino delgado . [7] Aproximadamente 100 fármacos terapéuticos son metabolizados por el CYP2C9, incluidos fármacos con un índice terapéutico estrecho como la warfarina y la fenitoína , y otros fármacos recetados habitualmente como el acenocumarol , la tolbutamida , losartán , la glipizida y algunos fármacos antiinflamatorios no esteroideos . Por el contrario, el conocido CYP2C9 extrahepático metaboliza a menudo importantes compuestos endógenos como la serotonina y, debido a su actividad epoxigenasa , diversos ácidos grasos poliinsaturados , convirtiendo estos ácidos grasos en una amplia gama de productos biológicamente activos. [8] [9]

En particular, CYP2C9 metaboliza el ácido araquidónico a los siguientes conjuntos de estereoisómeros de epóxido de ácido eicosatrienoico (EET) : 5 R ,6 S -epoxi-8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico y 5 S ,6 R -epoxi-8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico ácidos; ácidos 11R , 12S -epoxi-8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico y 11S , 12R - epoxi-5Z,8Z,14Z-eicosatetraenoico; y los ácidos 14 R ,15 S -epoxi-5Z,8Z,11Z-eicosatetraenoico y 14 S ,15 R -epoxi-5Z,8Z,11Z-eicosatetraenoico. Asimismo, metaboliza el ácido docosahexaenoico a ácidos epoxidocosapentaenoicos (EDP; principalmente isómeros del ácido 19,20-epoxi-eicosapentaenoico [es decir, 10,11-EDP]) y el ácido eicosapentaenoico a ácidos epoxieicosatetraenoicos (EEQ, principalmente 17,18-EEQ y 14,15- isómeros EEQ). [10] Los modelos animales y un número limitado de estudios en humanos implican a estos epóxidos en la reducción de la hipertensión ; proteger contra el infarto de miocardio y otras agresiones al corazón; promover el crecimiento y la metástasis de ciertos cánceres; inhibir la inflamación ; estimular la formación de vasos sanguíneos; y posee una variedad de acciones sobre los tejidos neurales, incluida la modulación de la liberación de neurohormonas y el bloqueo de la percepción del dolor (ver ácido epoxieicosatrienoico y epoxigenasa ). [9]

Los estudios in vitro en células y tejidos humanos y animales y los estudios en modelos animales in vivo indican que ciertos EDP y EEQ (los más examinados son 16,17-EDP, 19,20-EDP, 17,18-EEQ) tienen acciones que a menudo oponerse a los de otro producto de las enzimas CYP450 (por ejemplo, CYP4A1, CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3A y CYP4F3B), a saber, ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), principalmente en las áreas de regulación de la presión arterial, trombosis de los vasos sanguíneos y crecimiento del cáncer. (consulte las secciones Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico , ácido epoxieicosatetraenoico y ácido epoxicosapentaenoico sobre actividades e importancia clínica). Dichos estudios también indican que los ácidos eicosapentaenoicos y los EEQ son: 1) más potentes que los EET para disminuir la hipertensión y la percepción del dolor; 2) más potente o igual en potencia a los EET para suprimir la inflamación; y 3) actúan de manera opuesta a los EET en el sentido de que inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales, la proliferación de células endoteliales y el crecimiento y metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanos, mientras que los EET tienen efectos estimulantes en cada uno de estos sistemas. [11] [12] [13] [14] El consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 aumenta drásticamente los niveles séricos y tisulares de EDP y EEQ tanto en animales como en humanos, y en humanos es, con diferencia, el cambio más destacado. en el perfil de los metabolitos de los ácidos grasos poliinsaturados causados ​​por los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [11] [14] [15]

CYP2C9 también puede metabolizar el ácido linoleico en productos potencialmente muy tóxicos, ácido vernólico (también denominado leucotoxina) y ácido coronarico (también denominado isoleucotoxina); Estos epóxidos de ácido linoleico causan insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria aguda en modelos animales y pueden contribuir a estos síndromes en humanos. [9]

Farmacogenómica

El gen CYP2C9 es altamente polimórfico. [16] Se ha informado que al menos 20 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) tienen evidencia funcional de actividad enzimática alterada. [16] De hecho, las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) a menudo resultan de cambios imprevistos en la actividad de la enzima CYP2C9 secundarios a polimorfismos genéticos. Especialmente para los sustratos de CYP2C9, como la warfarina y la fenitoína, la capacidad metabólica disminuida debido a polimorfismos genéticos o interacciones entre fármacos puede provocar toxicidad en dosis terapéuticas normales. [17] [18] Se puede encontrar información sobre cómo la variación genética humana de CYP2C9 afecta la respuesta a los medicamentos en bases de datos como PharmGKB, [19] Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). [20]

El Consorcio de Variaciones Farmacogénicas (PharmVar) asigna la etiqueta CYP2C9*1 a la variante genética humana observada con más frecuencia. [21] PharmVar cataloga otras variantes relevantes con números consecutivos, que se escriben después de un carácter de asterisco (estrella) para formar una etiqueta de alelo. [22] [23] Las dos variantes de alelos mejor caracterizadas son CYP2C9*2 (NM_000771.3:c.430C>T, p.Arg144Cys, rs1799853) y CYP2C9*3 (NM_000771.3:c.1075A>C, p.Ile359Leu, rs1057910), [24] causando reducciones en la actividad enzimática del 30% y 80%, respectivamente. [dieciséis]

Fenotipos de metabolizadores

Según su capacidad para metabolizar los sustratos de CYP2C9, los individuos pueden clasificarse en grupos. Los portadores de la variante homocigótica CYP2C9*1, es decir, del genotipo *1/*1, se denominan metabolizadores rápidos (EM) o metabolizadores normales. [25] Los portadores de los alelos CYP2C9*2 o CYP2C9*3 en estado heterocigoto, es decir, solo uno de estos alelos (*1/*2, *1/*3) se denominan metabolizadores intermedios (IM), y los que portan dos de estos alelos, es decir, homocigotos (*2/*3, *2/*2 o *3/*3): metabolizadores lentos (PM). [26] [27] Como resultado, la proporción metabólica (la proporción entre fármaco sin cambios y metabolito) es mayor en los PM.

Un estudio de la capacidad de metabolizar la warfarina entre los portadores de los genotipos CYP2C9 mejor caracterizados (*1, *2 y *3), expresada como porcentaje de la dosis media en pacientes con alelos de tipo salvaje (*1/* 1), concluyó que la dosis media de mantenimiento de warfarina fue del 92% en *1/*2, del 74% en *1/*3, del 63% en *2/*3, del 61% en *2/*2 y del 34% en 3/*3. [28]

CYP2C9*3 refleja un cambio de Ile 359- Leu (I359L) en la secuencia de aminoácidos [29] y también tiene una actividad catalítica reducida en comparación con el tipo salvaje (CYP2C9*1) para sustratos distintos de la warfarina. [30] Su prevalencia varía según la raza como:

Paneles de prueba de alelos variantes.

El Grupo de Trabajo de Farmacogenómica de la Asociación de Patología Molecular (PGx) en 2019 recomendó que se incluyan un panel mínimo de alelos variantes (Nivel 1) y un panel ampliado de alelos variantes (Nivel 2) en los ensayos para las pruebas de CYP2C9.

Los alelos variantes de CYP2C9 recomendados como Nivel 1 por el Grupo de Trabajo PGx incluyen CYP2C9 *2, *3, *5, *6, *8 y *11. Esta recomendación se basó en sus efectos funcionales bien establecidos sobre la actividad de CYP2C9 y la disponibilidad de materiales de referencia en la respuesta a los medicamentos, y sus frecuencias alélicas apreciables en los principales grupos étnicos.

Se recomienda la inclusión de los siguientes alelos CYP2C9 en el nivel 2: CYP2C9*12, *13 y *15. [dieciséis]

CYP2C9*13 se define por una variante sin sentido en el exón 2 (NM_000771.3:c.269T>C, p. Leu90Pro, rs72558187). [16] La prevalencia de CYP2C9*13 es aproximadamente del 1 % en la población asiática, [31] pero en los caucásicos la prevalencia de esta variante es casi nula. [32] Esta variante es causada por una mutación T269C en el gen CYP2C9 que a su vez resulta en la sustitución de leucina en la posición 90 por prolina (L90P) en la proteína enzima producto. Este residuo está cerca del punto de acceso a los sustratos y la mutación L90P causa una menor afinidad y, por lo tanto, un metabolismo más lento de varios fármacos que son metabolizados por el CYP2C9, como el diclofenaco y el flurbiprofeno . [31] Sin embargo, esta variante no está incluida en las recomendaciones de nivel 1 del Grupo de Trabajo PGx debido a su muy baja frecuencia de alelos menores multiétnicos y a la falta de materiales de referencia actualmente disponibles. [16] A partir de 2020, el nivel de evidencia para CYP2C9*13 en la base de datos PharmVar es limitado, en comparación con los alelos de nivel 1, para los cuales el nivel de evidencia es definitivo. [21]

Variantes adicionales

PharmVar no ha registrado todas las variantes genéticas clínicamente significativas de los alelos . Por ejemplo, en un estudio de 2017, la variante rs2860905 mostró una asociación más fuerte con la sensibilidad a la warfarina (<4 mg/día) que las variantes comunes CYP2C9*2 y CYP2C9*3. [33] El alelo A (23 % de frecuencia global) se asocia con una dosis reducida de warfarina en comparación con el alelo G (77 % de frecuencia global). Otra variante, rs4917639, según un estudio de 2009, tiene un fuerte efecto sobre la sensibilidad a la warfarina, casi el mismo que si CYP2C9*2 y CYP2C9*3 se combinaran en un solo alelo. [34] El alelo C en rs4917639 tiene una frecuencia global del 19%. Los pacientes con genotipo CC o CA pueden requerir una dosis menor de warfarina en comparación con los pacientes con genotipo AA de tipo salvaje. [35] Otra variante, rs7089580 con alelo T que tiene una frecuencia global del 14 %, se asocia con una mayor expresión del gen CYP2C9. Los portadores de los genotipos AT y TT en rs7089580 tenían niveles de expresión de CYP2C9 aumentados en comparación con el genotipo AA de tipo salvaje. El aumento de la expresión genética debido al alelo T rs7089580 conduce a una mayor tasa de metabolismo de la warfarina y a un aumento de los requisitos de dosis de warfarina. En un estudio publicado en 2014, el genotipo AT mostró una expresión ligeramente mayor que la TT, pero ambas mucho más altas que la AA. [36] Se ha demostrado que otra variante, rs1934969 (en estudios de 2012 y 2014) afecta la capacidad de metabolizar losartán: los portadores del genotipo TT tienen una mayor capacidad de hidroxilación de CYP2C9 para losartán en comparación con el genotipo AA y, como resultado, el menor proporción metabólica de losartán, es decir, metabolismo más rápido de losartán. [37] [38]

Ligandos

La mayoría de los inhibidores de CYP2C9 son inhibidores competitivos . Los inhibidores no competitivos de CYP2C9 incluyen nifedipina , [39] [40] isotiocianato de fenetilo , [41] acetato de medroxiprogesterona [42] y 6-hidroxiflavona . Se indicó que el sitio de unión no competitivo de la 6-hidroxiflavona es el sitio de unión alostérico informado de la enzima CYP2C9. [43]

A continuación se muestra una tabla de sustratos , inductores e inhibidores seleccionados de CYP2C9. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.

Los inhibidores del CYP2C9 se pueden clasificar según su potencia , como por ejemplo:

Actividad epoxigenasa

CYP2C9 ataca varios ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en sus enlaces dobles (es decir, alqueno ) para formar productos epóxido que actúan como moléculas de señalización. Junto con CYP2C8, CYP2C19 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 , son las principales enzimas que metabolizan 1) el ácido araquidónico en varios ácidos epoxieicosatrienoicos (también denominados EET); 2) ácido linoleico a ácidos 9,10-epoxi-octadecenoico (también denominado ácido vernólico , ácido linoleico 9:10-óxido o leucotoxina) y 12,13-epoxi-octadecenoico (también denominado ácido coronarico , ácido linoleico 12,13-óxido , o isoleucotoxina); 3) ácido docosahexaenoico a varios ácidos epoxidocosapentaenoicos (también denominados EDP); y 4) ácido eicosapentaenoico a varios ácidos epoxieicosatetraenoicos (también denominados EEQ). [9] Los estudios en modelos animales implican a estos epóxidos en la regulación de: hipertensión , infarto de miocardio y otras agresiones al corazón, el crecimiento de diversos cánceres, inflamación , formación de vasos sanguíneos y percepción del dolor; Estudios limitados sugieren, pero no han demostrado, que estos epóxidos puedan funcionar de manera similar en humanos (consulte las páginas de ácido epoxieicosatrienoico y epoxigenasa ). [9] Dado que el consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 aumenta drásticamente los niveles séricos y tisulares de los metabolitos EDP y EEQ del ácido graso omega-3, es decir, los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico, en animales y humanos y en humanos es El cambio más prominente en el perfil de los metabolitos de los ácidos grasos poliinsaturados causado por los ácidos grasos omega-3, los ácidos eicosapentaenoicos y los EEQ de la dieta puede ser responsable de al menos algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [11] [14] [15]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000138109 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000067231 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Romkes M, Faletto MB, Blaisdell JA, Raucy JL, Goldstein JA (abril de 1991). "Clonación y expresión de ADN complementarios para múltiples miembros de la subfamilia del citocromo P450IIC humano". Bioquímica . 30 (13): 3247–3255. doi :10.1021/bi00227a012. PMID  2009263.
  6. ^ Inoue K, Inazawa J, Suzuki Y, Shimada T, Yamazaki H, Guengerich FP, Abe T (septiembre de 1994). "Análisis de hibridación in situ por fluorescencia de la localización cromosómica de tres genes del citocromo P450 2C humano (CYP2C8, 2C9 y 2C10) en 10q24.1". La revista japonesa de genética humana . 39 (3): 337–343. doi : 10.1007/BF01874052 . PMID  7841444.
  7. ^ abc Dominio publico Este artículo incorpora material de dominio público de "CYP2C9". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Centro Nacional de Información Biotecnológica . 29 de marzo de 2021. Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Esta proteína se localiza en el retículo endoplasmático y su expresión es inducida por rifampicina. Se sabe que la enzima metaboliza muchos xenobióticos, incluidos fenitoína, tolbutamida, ibuprofeno y S-warfarina. Los estudios que identifican a individuos que son metabolizadores lentos de fenitoína y tolbutamida sugieren que este gen es polimórfico. El gen está ubicado dentro de un grupo de genes del citocromo P450 en el cromosoma 10q24.Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  8. ^ Rettie AE, Jones JP (2005). "Relevancia clínica y toxicológica de CYP2C9: interacciones farmacológicas y farmacogenética". Revista Anual de Farmacología y Toxicología . 45 : 477–494. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095821. PMID  15822186.
  9. ^ abcde Spector AA, Kim HY (abril de 2015). "Vía del citocromo P450 epoxigenasa del metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de lípidos . 1851 (4): 356–365. doi :10.1016/j.bbalip.2014.07.020. PMC 4314516 . PMID  25093613. 
  10. ^ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (noviembre de 2011). "CYP-eicosanoides: ¿un nuevo vínculo entre los ácidos grasos omega-3 y las enfermedades cardíacas?". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  11. ^ abc Fleming I (octubre de 2014). "La farmacología del eje citocromo P450 epoxigenasa / epóxido hidrolasa soluble en la vasculatura y la enfermedad cardiovascular". Revisiones farmacológicas . 66 (4): 1106-1140. doi :10.1124/pr.113.007781. PMID  25244930. S2CID  39465144.
  12. ^ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (enero de 2014). "Los ácidos grasos epoxigenados estabilizados regulan la inflamación, el dolor, la angiogénesis y el cáncer". Avances en la investigación de lípidos . 53 : 108-123. doi :10.1016/j.plipres.2013.11.003. PMC 3914417 . PMID  24345640. 
  13. ^ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (mayo de 2016). "Epóxido hidrolasa soluble: un objetivo potencial para enfermedades metabólicas". Revista de Diabetes . 8 (3): 305–313. doi : 10.1111/1753-0407.12358 . PMID  26621325.
  14. ^ abc Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (octubre de 2014). "El papel de los ácidos grasos de cadena larga y sus metabolitos epóxido en la señalización nociceptiva". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 113–115: 2–12. doi :10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001. PMC 4254344 . PMID  25240260. 
  15. ^ ab Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (junio de 2014). "Los ácidos grasos omega-3 de la dieta modulan el perfil de eicosanoides en el hombre principalmente a través de la vía CYP-epoxigenasa". Revista de investigación de lípidos . 55 (6): 1150-1164. doi : 10.1194/jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID  24634501. 
  16. ^ abcdef Pratt VM, Cavallari LH, Del Tredici AL, Hachad H, Ji Y, Moyer AM, Scott SA, Whirl-Carrillo M, Weck KE (septiembre de 2019). "Recomendaciones para la selección clínica de alelos de genotipado CYP2C9: una recomendación conjunta de la Asociación de Patología Molecular y el Colegio de Patólogos Estadounidenses". La revista de diagnóstico molecular . 21 (5): 746–755. doi :10.1016/j.jmoldx.2019.04.003. PMC 7057225 . PMID  31075510. 
  17. ^ García-Martín E, Martínez C, Ladero JM, Agúndez JA (2006). "Variabilidad interétnica e intraétnica de los polimorfismos CYP2C8 y CYP2C9 en individuos sanos". Diagnóstico y terapia molecular . 10 (1): 29–40. doi :10.1007/BF03256440. PMID  16646575. S2CID  25261882.
  18. ^ Rosemary J, Adithan C (enero de 2007). "La farmacogenética de CYP2C9 y CYP2C19: variación étnica y significado clínico". Farmacología clínica actual . 2 (1): 93-109. doi :10.2174/157488407779422302. PMID  18690857.
  19. ^ "FarmGKB". FarmaGKB . Archivado desde el original el 3 de octubre de 2022 . Consultado el 3 de octubre de 2022 .
  20. ^ "Directrices CPIC CYP2C9". cpicpgx.org . Archivado desde el original el 3 de octubre de 2022 . Consultado el 3 de octubre de 2022 .
  21. ^ ab "PharmVar". www.pharmvar.org . Archivado desde el original el 17 de julio de 2020 . Consultado el 14 de julio de 2020 .
  22. ^ Botton MR, Lu X, Zhao G, Repnikova E, Seki Y, Gaedigk A, Schadt EE, Edelmann L, Scott SA (noviembre de 2019). "Variación estructural en el locus CYP2C: caracterización de alelos de deleción y duplicación". Mutación humana . 40 (11): e37-e51. doi :10.1002/humu.23855. PMC 6810756 . PMID  31260137. 
  23. ^ Botton, Whirl-Carrillo, Tredici, Sangkuhl, Cavallari, Agúndez, Duconge J, Lee, Woodahl, Claudio-Campos, Daly, Klein, Pratt, Scott, Gaedigk (junio de 2020). "PharmVar GeneFocus: CYP2C19". Farmacología clínica y terapéutica . 109 (2): 352–366. doi : 10.1002/cpt.1973 . PMC 7769975 . PMID  32602114. 
  24. ^ Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA, Zhang ZY, Kaminsky LS, Shenfield GM, Miners JO, Birkett DJ, Goldstein JA (agosto de 1996). "El papel de la variante alélica CYP2C9-Leu359 en el polimorfismo de tolbutamida". Farmacogenética . 6 (4): 341–349. doi :10.1097/00008571-199608000-00007. PMID  8873220.
  25. ^ Tornio A, Backman JT (2018). "Citocromo P450 en farmacogenética: una actualización". Farmacogenética . Avances en Farmacología (San Diego, California). vol. 83. Prensa académica. págs. 3–32. doi :10.1016/bs.apha.2018.04.007. hdl :10138/300396. ISBN 9780128133811. PMID  29801580.
  26. ^ Caudle KE, Rettie AE, Whirl-Carrillo M, Smith LH, Mintzer S, Lee MT, Klein TE, Callaghan JT (noviembre de 2014). "Directrices del consorcio de implementación de farmacogenética clínica para los genotipos CYP2C9 y HLA-B y la dosificación de fenitoína". Farmacología clínica y terapéutica . 96 (5): 542–548. doi :10.1038/clpt.2014.159. PMC 4206662 . PMID  25099164. 
  27. ^ Sychev DA, Shuev GN, Suleymanov SS, Ryzhikova KA, Mirzaev KB, Grishina EA, Snalina NE, Sozaeva ZA, Grabuzdov AM, Matsneva IA (2017). "Frecuencia del polimorfismo del gen SLCO1B1 en poblaciones rusas y Nanai". Farmacogenómica y Medicina Personalizada . 10 : 93–99. doi : 10.2147/PGPM.S129665 . PMC 5386602 . PMID  28435307. 
  28. ^ Topić E, Stefanović M, Samardzija M (enero de 2004). "Asociación entre el polimorfismo CYP2C9 y el fenotipo del metabolismo de fármacos". Química Clínica y Medicina de Laboratorio . 42 (1): 72–78. doi :10.1515/CCLM.2004.014. PMID  15061384. S2CID  22090671.
  29. ^ "Nomenclatura del alelo CYP2C9". Archivado desde el original el 13 de enero de 2010 . Consultado el 5 de marzo de 2010 .
  30. ^ Sullivan-Klose TH, Ghanayem BI, Bell DA, Zhang ZY, Kaminsky LS, Shenfield GM, Miners JO, Birkett DJ, Goldstein JA, El papel de la variante alélica CYP2C9-Leu359 en el polimorfismo de la tolbutamida, Farmacogenética. Agosto de 1996; 6(4):341–349
  31. ^ ab Saikatikorn Y, Lertkiatmongkol P, Assawamakin A, Ruengjitchatchawalya M, Tongsima S (noviembre de 2010). "Estudio de la patología estructural causada por polimorfismos de CYP2C9 hacia el metabolismo del flurbiprofeno mediante simulación de dinámica molecular". En Chan JH, Ong YS, Cho SB (eds.). Congreso Internacional de Sistemas Computacionales – Biología y Bioinformática . Comunicaciones en Informática y Ciencias de la Información. vol. 115. Berlín, Heidelberg: Springer. págs. 26–35. doi :10.1007/978-3-642-16750-8_3. ISBN 978-3-642-16749-2. Archivado desde el original el 24 de febrero de 2024 . Consultado el 24 de enero de 2022 .
  32. ^ "frecuencia del alelo rs72558187". Centro Nacional de Información Biotecnológica. Archivado desde el original el 20 de octubre de 2020 . Consultado el 20 de noviembre de 2020 .Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  33. ^ Claudio-Campos K, Labastida A, Ramos A, Gaedigk A, Renta-Torres J, Padilla D, Rivera-Miranda G, Scott SA, Ruaño G, Cadilla CL, Duconge-Soler J (2017). "Terapia de anticoagulación con warfarina en hispanos caribeños de Puerto Rico: un estudio de asociación de genes candidatos". Fronteras en Farmacología . 8 : 347. doi : 10.3389/ffhar.2017.00347 . PMC 5461284 . PMID  28638342. 
  34. ^ Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, Barnes C, Eriksson N, Soranzo N, Whittaker P, Ranganath V, Kumanduri V, McLaren W, Holm L, Lindh J, Rane A, Wadelius M, Deloukas P (marzo de 2009). "Un estudio de asociación de todo el genoma confirma que VKORC1, CYP2C9 y CYP4F2 son los principales determinantes genéticos de la dosis de warfarina". PLOS Genética . 5 (3): e1000433. doi : 10.1371/journal.pgen.1000433 . PMC 2652833 . PMID  19300499. 
  35. ^ "FarmGKB". FarmaGKB . Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2015 . Consultado el 30 de agosto de 2020 .
  36. ^ Hernandez W, Aquino-Michaels K, Drozda K, Patel S, Jeong Y, Takahashi H, Cavallari LH, Perera MA (junio de 2015). "El nuevo polimorfismo de un solo nucleótido en CYP2C9 se asocia con cambios en el aclaramiento de warfarina y los niveles de expresión de CYP2C9 en afroamericanos". Investigación traslacional . 165 (6): 651–657. doi :10.1016/j.trsl.2014.11.006. PMC 4433569 . PMID  25499099. 
  37. ^ Dorado P, Gallego A, Peñas-LLedó E, Terán E, LLerena A (agosto de 2014). "Relación entre el polimorfismo CYP2C9 IVS8-109A>T y la alta hidroxilación de losartán en voluntarios ecuatorianos sanos". Farmacogenómica . 15 (11): 1417-1421. doi : 10.2217/pgs.14.85. PMID  25303293.
  38. ^ Hatta FH, Teh LK, Helldén A, Hellgren KE, Roh HK, Salleh MZ, Aklillu E, Bertilsson L (julio de 2012). "Búsqueda de la base molecular del metabolismo catalizado por CYP2C9 ultrarrápido: relación entre el SNP IVS8-109A> T y el fenotipo del metabolismo de losartán en suecos". Revista europea de farmacología clínica . 68 (7): 1033–1042. doi :10.1007/s00228-012-1210-0. PMID  22294058. S2CID  8779233.
  39. ^ Bourrié M, Meunier V, Berger Y, Fabre G (febrero de 1999). "Papel del citocromo P-4502C9 en la oxidación de irbesartán por microsomas hepáticos humanos". Metabolismo y disposición de fármacos . 27 (2): 288–296. PMID  9929518.
  40. ^ Salsali M, Holt A, Baker GB (febrero de 2004). "Efectos inhibidores del inhibidor de la monoaminooxidasa tranilcipromina sobre las enzimas del citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 y CYP2D6". Neurobiología Celular y Molecular . 24 (1): 63–76. doi :10.1023/B:CEMN.0000012725.31108.4a. PMID  15049511. S2CID  22669449.
  41. ^ Nakajima M, Yoshida R, Shimada N, Yamazaki H, Yokoi T (agosto de 2001). "Inhibición e inactivación de las isoformas del citocromo P450 humano por isotiocianato de fenetilo". Metabolismo y disposición de fármacos . 29 (8): 1110-1113. PMID  11454729.
  42. ^ Zhang JW, Liu Y, Li W, Hao DC, Yang L (julio de 2006). "Efecto inhibidor del acetato de medroxiprogesterona sobre las enzimas del citocromo P450 del hígado humano". Revista europea de farmacología clínica . 62 (7): 497–502. doi :10.1007/s00228-006-0128-9. PMID  16645869. S2CID  22333299.
  43. ^ abcde Si D, Wang Y, Zhou YH, Guo Y, Wang J, Zhou H, Li ZS, Fawcett JP (marzo de 2009). "Mecanismo de inhibición de CYP2C9 por flavonas y flavonoles". Metabolismo y disposición de fármacos . 37 (3): 629–634. doi :10.1124/dmd.108.023416. PMID  19074529. S2CID  285706.
  44. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar como en au av Flockhart DA (2007). "Interacciones farmacológicas: tabla de interacciones farmacológicas del citocromo P450". Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana . Archivado desde el original el 10 de octubre de 2007 . Consultado el 10 de julio de 2011 .
  45. ^ abcde "Desarrollo de fármacos e interacciones farmacológicas: tabla de sustratos, inhibidores e inductores". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . Archivado desde el original el 23 de abril de 2019 . Consultado el 13 de marzo de 2016 .
  46. ^ abcd Sousa MC, Braga RC, Cintra BA, de Oliveira V, Andrade CH (2013). "Estudios del metabolismo in silico de flavonoides dietéticos por CYP1A2 y CYP2C9". Investigación alimentaria internacional . 50 : 102-110. doi : 10.1016/j.foodres.2012.09.027 .
  47. ^ abcdefghijklmnopqrst FASS (formulario de medicamentos) : "Datos para prescriptores (Fakta för förskrivare)". Clasificación medioambiental sueca de productos farmacéuticos (en sueco). Archivado desde el original el 11 de junio de 2002 . Consultado el 5 de marzo de 2010 .
  48. ^ Guo Y, Zhang Y, Wang Y, Chen X, Si D, Zhong D, Fawcett JP, Zhou H (junio de 2005). "Papel de CYP2C9 y sus variantes (CYP2C9*3 y CYP2C9*13) en el metabolismo de lornoxicam en humanos". Metabolismo y disposición de fármacos . 33 (6): 749–753. doi :10.1124/dmd.105.003616. PMID  15764711. S2CID  24199800.
  49. ^ "ketoprofeno | C16H14O3". PubChem . Archivado desde el original el 1 de abril de 2016 . Consultado el 30 de marzo de 2016 .
  50. ^ Abdullah Alkattan y Eman Alsalameen (2021) Polimorfismos de genes relacionados con enzimas metabólicas de fase I que afectan la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con clopidogrel, Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos, doi :10.1080/17425255.2021.1925249
  51. ^ Bland TM, Haining RL, Tracy TS, Callery PS (octubre de 2005). "Metabolismo delta9-tetrahidrocannabinol catalizado por CYP2C: cinética, farmacogenética e interacción con fenitoína". Farmacología Bioquímica . 70 (7): 1096-1103. doi :10.1016/j.bcp.2005.07.007. PMID  16112652.
  52. ^ Patton AL, Seely KA, Yarbrough AL, Fantegrossi W, James LP, McCain KR, Fujiwara R, Prather PL, Moran JH, Radominska-Pandya A (abril de 2018). "Metabolismo alterado del cannabinoide sintético JWH-018 por el citocromo P450 2C9 humano y variantes". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 498 (3): 597–602. doi :10.1016/j.bbrc.2018.03.028. PMC 6425723 . PMID  29522717. 
  53. ^ Stout SM, Cimino NM (febrero de 2014). "Cannabinoides exógenos como sustratos, inhibidores e inductores de enzimas metabolizadoras de fármacos humanos: una revisión sistemática". Reseñas del metabolismo de los fármacos . 46 (1): 86–95. doi :10.3109/03602532.2013.849268. PMID  24160757. S2CID  29133059. Archivado desde el original el 6 de octubre de 2022 . Consultado el 7 de diciembre de 2017 .
  54. ^ Miyazawa M, Shindo M, Shimada T (mayo de 2002). "Metabolismo de (+) - y (-) -limonenos a los respectivos carveoles y alcoholes perilílicos por CYP2C9 y CYP2C19 en microsomas hepáticos humanos". Metabolismo y disposición de fármacos . 30 (5): 602–607. doi :10.1124/dmd.30.5.602. PMID  11950794. S2CID  2120209.
  55. ^ Kosuge K, Jun Y, Watanabe H, Kimura M, Nishimoto M, Ishizaki T, Ohashi K (octubre de 2001). "Efectos de la inhibición de CYP3A4 por diltiazem sobre la farmacocinética y dinámica del diazepam en relación con el estado del genotipo CYP2C19". Metabolismo y disposición de fármacos . 29 (10): 1284-1289. PMID  11560871.
  56. ^ Lutz JD, VandenBrink BM, Babu KN, Nelson WL, Kunze KL, Isoherranen N (diciembre de 2013). "Inhibición estereoselectiva de CYP2C19 y CYP3A4 por fluoxetina y su metabolito: implicaciones para la evaluación de riesgos de múltiples sistemas inhibidores dependientes del tiempo". Metabolismo y disposición de fármacos . Sociedad Estadounidense de Farmacología y Terapéutica Experimental (ASPET). 41 (12): 2056-2065. doi :10.1124/dmd.113.052639. PMC 3834134 . PMID  23785064. 
  57. ^ "Verapamilo: información sobre medicamentos. Lexicomp". A hoy . Archivado desde el original el 13 de enero de 2019 . Consultado el 13 de enero de 2019 .
  58. ^ "Tableta de candesartán". Medicina diaria . 27 de junio de 2017. Archivado desde el original el 7 de febrero de 2019 . Consultado el 6 de febrero de 2019 .
  59. ^ "Tableta de irbesartán". Medicina diaria . 4 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 7 de febrero de 2019 . Consultado el 6 de febrero de 2019 .
  60. ^ "Edarbi - tableta de azilsartán kamedoxomilo". Medicina diaria . 25 de enero de 2018. Archivado desde el original el 7 de febrero de 2019 . Consultado el 6 de febrero de 2019 .
  61. ^ Kimura Y, Ito H, Ohnishi R, Hatano T (enero de 2010). "Efectos inhibidores de los polifenoles sobre la actividad del citocromo P450 3A4 y 2C9 humano". Toxicología Alimentaria y Química . 48 (1): 429–435. doi :10.1016/j.fct.2009.10.041. PMID  19883715.
  62. ^ Pan X, Tan N, Zeng G, Zhang Y, Jia R (octubre de 2005). "Amentoflavona y sus derivados como nuevos inhibidores naturales de la catepsina B humana". Química bioorgánica y medicinal . 13 (20): 5819–5825. doi :10.1016/j.bmc.2005.05.071. PMID  16084098.
  63. ^ "Desarrollo de fármacos e interacciones farmacológicas: tabla de sustratos, inhibidores e inductores". FDA . 26 de mayo de 2021. Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2020 . Consultado el 21 de junio de 2020 .
  64. ^ Kudo T, Endo Y, Taguchi R, Yatsu M, Ito K (mayo de 2015). "El metronidazol reduce la expresión de las enzimas del citocromo P450 en células HepaRG y hepatocitos humanos criopreservados". xenobiótica; El destino de los compuestos extraños en los sistemas biológicos . 45 (5): 413–419. doi :10.3109/00498254.2014.990948. PMID  25470432. S2CID  26910995.
  65. ^ Tirkkonen T, Heikkilä P, Huupponen R, Laine K (octubre de 2010). "Posibles interacciones farmacológicas mediadas por CYP2C9 en pacientes hospitalizados con diabetes mellitus tipo 2 tratados con sulfonilureas glibenclamida, glimepirida o glipizida". Revista de Medicina Interna . 268 (4): 359–366. doi :10.1111/j.1365-2796.2010.02257.x. PMID  20698928. S2CID  45449460.
  66. ^ ab He N, Zhang WQ, Shockley D, Edeki T (febrero de 2002). "Efectos inhibidores de los antihistamínicos H1 sobre las reacciones metabólicas de fármacos mediadas por CYP2D6 y CYP2C9 en microsomas hepáticos humanos". Revista europea de farmacología clínica . 57 (12): 847–851. doi :10.1007/s00228-001-0399-0. PMID  11936702. S2CID  601644.
  67. ^ Park JY, Kim KA, Kim SL (noviembre de 2003). "El cloranfenicol es un potente inhibidor de las isoformas CYP2C19 y CYP3A4 del citocromo P450 en microsomas hepáticos humanos". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 47 (11): 3464–3469. doi :10.1128/AAC.47.11.3464-3469.2003. PMC 253795 . PMID  14576103. 
  68. ^ Robertson P, DeCory HH, Madan A, Parkinson A (junio de 2000). "Inhibición e inducción in vitro de las enzimas del citocromo P450 hepático humano por modafinilo". Metabolismo y disposición de fármacos . 28 (6): 664–671. PMID  10820139.
  69. ^ Yamaori S, Koeda K, Kushihara M, Hada Y, Yamamoto I, Watanabe K (1 de enero de 2012). "Comparación de los efectos inhibidores in vitro de los principales fitocannabinoides e hidrocarburos aromáticos policíclicos contenidos en el humo de la marihuana sobre la actividad del citocromo P450 2C9". Metabolismo y farmacocinética de fármacos . 27 (3): 294–300. doi :10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-107. PMID  22166891. S2CID  25863186.
  70. ^ Briguglio M, Hrelia S, Malaguti M, Serpe L, Canaparo R, Dell'Osso B, Galentino R, De Michele S, Dina CZ, Porta M, Banfi G (diciembre de 2018). "Compuestos bioactivos alimentarios y su interferencia en los perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos de los fármacos". Farmacéutica . 10 (4): 277. doi : 10.3390/farmacéutica10040277 . PMC 6321138 . PMID  30558213. 
  71. ^ Huang TY, Yu CP, Hsieh YW, Lin SP, Hou YC (septiembre de 2020). "El resveratrol afectó estereoselectivamente la farmacocinética de (±) warfarina y mejoró el efecto anticoagulante". Informes científicos . 10 (1): 15910. Código bibliográfico : 2020NatSR..1015910H. doi :10.1038/s41598-020-72694-0. PMC 7522226 . PMID  32985569. 

Otras lecturas

enlaces externos

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con CYP2C9 .