Los ácidos epoxieicosatrienoicos o EET son moléculas de señalización formadas dentro de varios tipos de células mediante el metabolismo del ácido araquidónico por un subconjunto específico de enzimas del citocromo P450 denominadas epoxigenasas del citocromo P450 . [1] Estos eicosanoides no clásicos generalmente tienen una vida corta y se convierten rápidamente de epóxidos a ácidos dihidroxieicosatrienoicos (diHETrEs) menos activos o inactivos mediante una enzima celular ampliamente distribuida, la epóxido hidrolasa soluble (sEH), también denominada epóxido hidrolasa 2 . En consecuencia, los EET funcionan como hormonas de acción transitoria y de corto alcance ; es decir, actúan localmente para regular la función de las células que las producen (es decir, son agentes autocrinos ) o de las células cercanas (es decir, son agentes paracrinos ). Los EET se han estudiado más en modelos animales donde muestran la capacidad de reducir la presión arterial posiblemente a) estimulando la vasorrelajación arterial yb ) inhibiendo la retención de sales y agua por parte del riñón para disminuir el volumen de sangre intravascular. En estos modelos, los EET previenen enfermedades arteriales oclusivas como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares no sólo por su acción antihipertensiva sino posiblemente también por sus efectos antiinflamatorios en los vasos sanguíneos, su inhibición de la activación plaquetaria y, por tanto, de la coagulación sanguínea, y/o su promoción de la eliminación profibrinolítica de los coágulos sanguíneos. [2] Con respecto a sus efectos sobre el corazón, los EET a menudo se denominan cardioprotectores. Más allá de estas acciones cardiovasculares que pueden prevenir diversas enfermedades cardiovasculares , los estudios han implicado a los EET en el crecimiento patológico de ciertos tipos de cáncer y en la percepción fisiológica y posiblemente patológica del dolor neuropático . Si bien los estudios hasta la fecha implican que los EET, las epoxigenasas formadoras de EET y las sEH que inactivan EET pueden manipularse para controlar una amplia gama de enfermedades humanas, los estudios clínicos aún tienen que demostrarlo. La determinación del papel del SET en las enfermedades humanas se hace particularmente difícil debido al gran número de epoxigenasas formadoras de EET, al gran número de sustratos de epoxigenasa distintos del ácido araquidónico y al gran número de actividades, algunas de las cuales pueden ser patológicas o nocivas. , que poseen los EET. [3]
Los EETS son metabolitos del ácido eicosatrienoico epóxido del ácido araquidónico (un ácido eicosatetraenoico de cadena lineal , ácido graso omega-6 ). El ácido araquidónico tiene 4 dobles enlaces cis (ver Cis - isomería trans ), que se abrevian con la notación Z en la nomenclatura química IUPAC utilizada aquí. Estos dobles enlaces se encuentran entre los carbonos 5 a 6, 8 a 9, 11 a 12 y 14 a 15; El ácido araquidónico es, por tanto, ácido 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -eicosatetraenoico. Las epoxigenasas del citocromo P450 atacan estos dobles enlaces para formar sus respectivos regioisómeros de epóxido de ácido eicosatrienoico (ver Isómero estructural § Isomería de posición (regioisomerismo) ), a saber, 5,6-EET (es decir, 5,6-epoxi-8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico), 8,9-EET (es decir, 8,9-epoxi-5 Z ,11 Z ,14 Z -ácido eicosatrienoico), 11,12-EET (es decir, 11,12-epoxi-5 Z ,8 Z , ácido 14 Z -eicosatrienoico), o, como se dibuja en la figura adjunta, 14,15-EET (es decir, ácido 14,15-epoxi-5 Z ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico). Las enzimas generalmente forman ambos enantiómeros R / S en cada posición anterior del doble enlace; por ejemplo, las epoxidasas del citocromo P450 metabolizan el ácido araquidónico en una mezcla de 14 R , 15 S -EET y 14 S , 15 R -EET. [4]
La superfamilia de enzimas del citocromo P450 (CYP) se distribuye ampliamente en bacterias, arqueas , hongos, plantas, animales e incluso virus. La superfamilia comprende más de 11.000 genes categorizados en 1.000 familias. Los seres humanos tienen 57 genes CYP supuestamente activos y 58 pseudogenes CYP ; sólo unos pocos de los genes CYP activos codifican epoxigenasas formadoras de EET, es decir, enzimas proteicas con la capacidad de unir oxígeno atómico (ver Alótropos del oxígeno § Oxígeno atómico ) a los dobles enlaces carbono-carbono de ácidos grasos insaturados de cadena larga como ácido araquidónico. [5] [6] Las CYP epoxigenasas se dividen en varias subfamilias, incluidas CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J y, dentro de la subfamilia CYP3A, CYP3A4 ; en humanos, las isoformas CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 son los principales productores de EET, aunque CYP2C9 , CYP2C18 , CYP3A4 , CYP4A11 , CYP4F8 y CYP4F12 son capaces de producir EET y pueden hacerlo en ciertos tejidos. [4] [5] [7] [8] Las CYP epoxigenasas pueden epoxidar cualquiera de los dobles enlaces del ácido araquidónico, pero la mayoría de ellas son relativamente selectivas porque producen cantidades apreciables de solo uno o dos EET con 11,12-EET. y el 14,15-EET representa entre el 67% y el 80% del producto elaborado por las CYP epoxidasas citadas, así como los principales EET elaborados por tejidos de mamíferos. [4] CYP2C9, CYP2J9 y posiblemente el CYP2S1 caracterizado más recientemente parecen ser los principales productores de EET en humanos, siendo CYP2C9 el principal productor de EET en las células endoteliales vasculares y CYP2J9 altamente expresado (aunque menos activo catalíticamente que CYP2C) en músculo cardíaco, riñones, páncreas, pulmón y cerebro. [9] CYP2S1 se expresa en macrófagos , hígado, pulmón, intestino y bazo y es abundante en placas de aterosclerosis (es decir, ateroma ) humanas y de ratón, así como en amígdalas inflamadas. [6]
Los ETE se producen comúnmente mediante la estimulación de tipos de células específicos. La estimulación hace que el ácido araquidónico se libere desde la posición sn-2 de los fosfolípidos celulares mediante la acción de enzimas de tipo fosfolipasa A2 y el posterior ataque del ácido araquidónico liberado por una CYP epoxidasa. [4] En un ejemplo típico de este mecanismo, la bradicinina o la acetilcolina que actúan a través de sus respectivos receptores de bradicinina B2 y el receptor muscarínico de acetilcolina M1 o el receptor muscarínico de acetilcolina M3 estimulan las células endoteliales vasculares para producir y liberar EET. [9]
Las CYP epoxigenasas, similares a esencialmente todas las enzimas CYP450, participan en el metabolismo de diversos xenobióticos y compuestos naturales. Dado que muchos de estos mismos compuestos también inducen aumentos en los niveles de epoxigenasas, los niveles de CYP oxigenasa y, en consecuencia, los niveles de EET en humanos varían ampliamente y dependen en gran medida de su historial de consumo reciente. [5]
En las células, los EET son rápidamente metabolizados por una epóxido hidrolasa soluble citosólica (sEH) que añade agua (H 2 O) a través del epóxido para formar sus correspondientes ácidos vecinales - diol dihidroxieicosatrienoicos (diHETrEs o DHET), es decir, sEH convierte 14,15- ETE a ácido 14,15-dihidroxi-eicosatrienoico (14,15-diHETrE), 11,12-ETE a 11,12-diHETrE, 8,9-ETE a 8,9-diHETrE y 5,6-ETE a 5 ,6-diHETRE. [10] Los productos diHETrE, al igual que sus precursores epoxi, son mezclas de enantiómeros ; por ejemplo, sEH convierte 14,15-ETE en una mezcla de 14( S ),15( R )-diHETrE y 14( R ),15( S )-diHETrE. [4] Sin embargo, 5,6-EET es un sustrato relativamente pobre para sEH y en las células es metabolizado más rápidamente por la ciclooxigenasa-2 para formar 5,6-epoxi-prostaglandina F1α. [11] Dado que los productos diHETrE son, por regla general, mucho menos activos que sus precursores epóxido, la vía sEH del metabolismo de EET se considera una vía crítica de inactivación de EET. [10] [12] Sin embargo, en algunos casos, se ha descubierto que los diHETrE poseen una actividad apreciable, como se indica en la sección Actividades biológicas a continuación.
La epóxido hidrolasa microsomal unida a membrana (mEH o epóxido hidrolasa 1 [EC 3.2.2.9.]) puede metabolizar los EET en sus productos dihidroxi, pero se considera que no contribuye significativamente a la inactivación de EET in vivo, excepto quizás en el tejido cerebral donde los niveles de actividad de mEH superan con creces los de SEH. [13] [14] Además, se han definido otras dos sEH humanas, las epóxido hidrolasas 3 y 4 (ver Epóxido hidrolasa ), pero aún no se ha determinado su papel en el ataque de EET (y otros epóxidos) in vivo. Además de estas cuatro vías de epóxido hidrolasa, los EET se pueden acilar en fosfolípidos en una reacción similar a la acilación . Esta vía puede servir para limitar la acción de los EET o almacenarlos para su liberación futura. [4] Los EET también se inactivan al ser metabolizados aún más a través de otras tres vías: oxidación beta , oxidación omega y elongación por enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos . [13] [15] Estas vías alternativas a sEH del metabolismo de EET garantizan que el bloqueo de sEH con fármacos pueda aumentar los niveles de EET solo moderadamente in vivo. [14]
Generalmente, los EET causan:
Otros efectos son específicos de determinadas células o ubicaciones; EET:
Los metabolitos diol de los EET, es decir, los diHETrE (también denominados DHET), tienen relativamente poca o ninguna actividad en comparación con los EET en la mayoría de los sistemas. Sin embargo:
Con respecto a la regulación de la presión arterial, así como la regulación de la absorción de sal y agua por parte de los riñones (que contribuye a la regulación de la presión arterial), los EETS son contrapesos a otro metabolito del ácido araquidónico derivado del CYP, el ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE). . En los seres humanos, los principales CYP que producen 20-HETE son CYP4A11 , CYP4F2 y CYP4F3 . En modelos animales, el 20-HETE aumenta la presión arterial al contraer las arterias y estimular el riñón para que reabsorba sal y agua y aumentar el volumen intravascular (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ). Los EET tienen los efectos opuestos. Son un tipo de factor hiperpolarizante derivado del endotelio , es decir, una sustancia y/o señal eléctrica sintetizada o generada y liberada a partir del endotelio vascular que hiperpolariza las células del músculo liso vascular cercanas. Esto hace que estas células se relajen y, por lo tanto, reduce la presión arterial. En modelos animales (principalmente roedores), los EET dilatan arterias de resistencia de menor tamaño implicadas en causar hipertensión, así como arterias cardíacas y renales. Provocan la hiperpolarización del músculo liso al abrir canales de potasio activados por calcio de gran conductancia del músculo liso vascular , abriendo ciertos canales de potencial receptor transitorio del músculo liso vascular o facilitando el movimiento de señales excitadoras a través de uniones entre el endotelio y los músculos lisos o entre músculos lisos. [6] [9] Los mecanismos reales involucrados en estos efectos inducidos por EET no se han dilucidado completamente, aunque algunos estudios implican la unión de EET a un receptor de superficie celular no identificado y/o a un receptor acoplado a proteína G unido a proteína G para iniciar las vías de señal que conducen al canal citado y a los cambios de unión gap. [6] [9] Con respecto al riñón, los estudios en roedores encuentran que el 20-HETE aumenta la reabsorción de sodio y agua, mientras que los EET, que se producen en los túbulos proximales y los conductos colectores corticales, reducen el transporte de iones de sodio y agua en ambos sitios. al inhibir el antiportador de sodio-hidrógeno del riñón (es decir, el intercambiador de Na+/H+) y/o los canales de sodio epiteliales . [23] Los ratones que carecen de los genes Cyp2c44 o Cyp4ac44 productores de EET (por desactivación genética ) desarrollan hipertensión cuando se alimentan con dietas altas en sodio o potasio. [23] Estos y muchos otros estudios incluidos en las referencias citadas implican a los EET en el control de al menos ciertas formas de hipertensión en roedores.
En humanos, la producción de EET en el endotelio vascular involucra principalmente al CYP2C9 y numerosos estudios indirectos han implicado a la CYP epoxigenasa, posiblemente a la CYP2C9, en la producción de un producto que causa vasodilatación. Estos estudios encuentran que los fármacos inhibidores selectivos (pero no completamente específicos) de la CYP epoxigenasa reducen las respuestas de vasodilatación humana provocadas por los vasodilatadores bradicinina , acetilcolina y metacolina ; esto sugiere que estos vasodilatadores actúan estimulando la producción de EET. Los estudios en humanos también encuentran que los sujetos caucásicos, pero no afroamericanos, que tienen la variante del polimorfismo de un solo nucleótido Lys55Arg en la enzima inactivadora de epóxido graso poliinsaturado, sEH, expresan sEH hiperactiva y muestran respuestas de vasodilatación reducidas a la bradicinina. Otros estudios encuentran que las mujeres con hipertensión inducida por el embarazo y los sujetos con hipertensión renovascular presentan niveles plasmáticos bajos de ETE. [9] Finalmente, se ha demostrado que el 11,12-EET relaja la arteria mamaria interna en las mujeres, lo que indica que al menos este EET tiene acciones vasodilatadoras directas en humanos. [9] Por otro lado, varios estudios en humanos con polimorfismo de un solo nucleótido en los genes de la CYP epxoygenasa han dado resultados negativos o confusos. La variante más común de CYP2J2, rs890293, [12] se reportan resultados igualmente contradictorios o negativos en estudios sobre la variante rs11572082 (Arg1391Lys) [24] de CYP2C8 y rs1799853 (Arg144Cys) [25] y rs1057910 (Ile359Leu) [26]. variantes de CYP2C9, todas las cuales codifican una epoxigenasa con actividades reducidas de metabolización del ácido araquidónico y de formación de EET. [27]
Si bien muchos de los estudios citados sugieren que uno o más de los EET liberados por las células endoteliales vasculares son responsables de las acciones de los vasodilatadores y que las deficiencias en la producción de EET o la inactivación excesiva de EET por la sEH subyacen a ciertos tipos de hipertensión en humanos, no lo son. concluyente. No excluyen la posibilidad de que otros epóxidos de ácidos grasos poliinsaturados, como los derivados de los ácidos eicosatetraenoico, docosatetraenoico o linoleico producidos por CYP2C9 u otras CYP epoxigenasas (ver Epoxigenasa ) contribuyan en pequeña o gran parte a las respuestas de vasodilatación y, mediante esta acción, promuevan la circulación sanguínea. fluyen a los tejidos y funcionan para reducir la presión arterial alta. Además, los estudios genéticos realizados hasta la fecha sobre variantes de SNP no respaldan firmemente un papel antihipertensivo de los EET o de las epoxigenasas formadoras de EET en humanos. Los fármacos desarrollados recientemente que son análogos metabólicamente estables de los EET y, por lo tanto, imitan las acciones de los EET o, alternativamente, fármacos que inhiben la sEH y, por lo tanto, aumentan los niveles de EET, se encuentran en la etapa de desarrollo preclínico para el tratamiento de la hipertensión humana. [12] Las pruebas de su utilidad en el tratamiento de la hipertensión humana se dificultan debido a: 1) la gran cantidad de CYP epoxigenasas junto con sus diferentes distribuciones tisulares y sensibilidades a los inhibidores de fármacos; 2) la diversidad de EET producidos por las epoxigenasas CYP, algunas de las cuales difieren en actividades; 3) la diversidad de sustratos de ácidos grasos metabolizados por las CYP epoxigenasas, algunas de las cuales se convierten en epóxidos (por ejemplo, los metabolitos epóxido de los ácidos linoleico, docosahexaenoico y eicosapentaenoico), que tienen actividades diferentes a las de los EET o incluso pueden ser abiertamente tóxicos para los humanos ( ver ácido coronarico ); 4) los metabolitos dihidroxi derivados de sEH de los EET, algunos de los cuales tienen potentes efectos vasodilatadores en ciertas redes vasculares en roedores y, por lo tanto, potencialmente en humanos; y 5) la inespecificidad y los efectos secundarios de estos últimos fármacos. [28] [12] [29]
Como se indica en el sitio web ClinicalTrials.gov, un ensayo clínico patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud titulado "Evaluación del inhibidor de epóxido hidrolasa soluble (s-EH) en pacientes con hipertensión leve a moderada y tolerancia alterada a la glucosa" no se ha completado ni se ha informado. aunque comenzó en 2009. [30]
Como se indica en otra parte de esta página, los EET inhiben la inflamación, inhiben la formación de coágulos sanguíneos , inhiben la activación plaquetaria , dilatan los vasos sanguíneos, incluidas las arterias coronarias , reducen ciertos tipos de hipertensión , estimulan la supervivencia de las células endoteliales vasculares y del músculo cardíaco al inhibir la apoptosis , promueven la sangre. crecimiento de vasos (es decir, angiogénesis ) y estimulación de la migración de células del músculo liso; estas actividades pueden proteger el corazón. De hecho, los estudios en sistemas modelo de células humanas y animales in vivo e in vitro indican que los ETE reducen el tamaño del infarto (es decir, el tejido lesionado), reducen las arritmias cardíacas y mejoran la fuerza de la contracción del ventrículo izquierdo inmediatamente después del bloqueo del flujo sanguíneo de la arteria coronaria en modelos animales de lesión por isquemia-reperfusión ; Los EET también reducen el tamaño del agrandamiento del corazón que ocurre mucho después de estas lesiones inducidas por experimentos. [31]
Los seres humanos con enfermedad arterial coronaria establecida tienen niveles más altos de EET en plasma y proporciones más altas de 14,15-EET a 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE es el metabolito menos activo o inactivo 14,15-EET). Esto sugiere que los EET desempeñan un papel protector en este entorno y que estos cambios plasmáticos fueron el resultado de una reducción en la actividad cardíaca de sEH. Además, los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias que tenían niveles más bajos de índices EET/14,15-di-ETE mostraron evidencia de un peor pronóstico basado en la presencia de indicadores de mal pronóstico, tabaquismo, obesidad, vejez y elevación de los marcadores de inflamación. [3] [31]
Los estudios indirectos en modelos animales sugieren que los EET tienen efectos protectores en los accidentes cerebrovasculares (es decir, accidentes cerbrovasulares). Por lo tanto, se ha demostrado que los inhibidores de sEH y la desactivación del gen sEH reducen el daño cerebral que se produce en varios modelos diferentes de accidente cerebrovascular isquémico ; este efecto protector aparece debido a una reducción de la presión arterial sistémica y al mantenimiento del flujo sanguíneo a las áreas isquémicas del cerebro mediante la dilatación de las arteriolas como presunta consecuencia de la inhibición de la degradación de los EET (y/u otros epóxidos de ácidos grasos). [32] Los ratones con desactivación del gen sEH también fueron protegidos del daño cerebral que siguió a la hemorragia subaracnoidea inducida ; este efecto protector apareció debido a una reducción del edema cerebral que también era presumible debido a la prolongación de la vida media de los EET. [32] Se ha demostrado que los niveles de 14,15-EET están elevados en el líquido cefalorraquídeo de humanos que sufren hemorragia subaracnoidea. [32] [33]
Los inhibidores de sEH y la eliminación de genes también reducen el número y la gravedad de las crisis epilépticas en varios modelos animales; Se presume que este efecto se debe a las acciones de los EET (y otros ácidos grasos epóxidos) para reducir los cambios en el flujo sanguíneo cerebral y reducir la producción neuronal de esteroides neuroactivos , lo que reduce la neuroinflamación, [32] [34]
La hipertensión portal o hipertensión en el sistema venoso portal hepático del flujo sanguíneo se define como un aumento de la presión portal por encima de valores normales de 10 milímetros de mercurio . [19] Es una complicación grave, a veces potencialmente mortal, de diversas enfermedades como cirrosis hepática , fibrosis hepática , hígado graso masivo , trombosis de la vena porta , esquistosomiasis hepática , afectación hepática masiva en la tuberculosis miliar o sarcoidosis y obstrucción del circuito venoso. en cualquier nivel entre el hígado y el corazón derecho (ver Hipertensión portal ). La contracción vascular en el sistema portal está mediada por varios agentes: óxido nítrico , monóxido de carbono , prostaciclina I 2 y factores hiperpolarizantes derivados del endotelio (EDHF). Los EDHF incluyen endotelina , angiotensina II , tromboxano A2 , ciertos leucotrienos y EET. En la hipertensión portal, el endotelio de la vena porta parece ser disfuncional porque produce en exceso EDHF. [35] Los EET, en particular el 11,12-EET, tienen un efecto bastante diferente sobre las venas sinusoidales del hígado que sobre las arterias de la circulación sistémica : constriñen los sinusoides. [36] Se informa que los niveles de EET en el plasma y el hígado de pacientes con cirrosis e hipertensión portal están elevados en comparación con los sujetos normales. [19] [35] [37] Estos y otros hallazgos han llevado a la propuesta de que los EET derivados del endotelio portal, tal vez actuando en cooperación con otro EDHF, la endotelina, contribuyen a la hipertensión portal. [19] [37]
La sobreexpresión forzada de CYP2J2 o la adición de un EET a células cancerosas escamosas orales Tca-8113 humanas cultivadas, células A549 de cáncer de pulmón y células NCL-H446, células de cáncer de hígado HepG2 , células de cáncer de colon LS-174, cuello uterino SiHa. Las células cancerosas, las células cancerosas de glioblastoma U251 , las células cancerosas de vejiga urinaria ScaBER y las células cancerosas de sangre leucémicas de promielocitos HL-60 y eritroleucemia K562 provocaron un aumento en su supervivencia y proliferación. [38] [7] Los inhibidores putativos de CYP2J2 inhiben el crecimiento en cultivo de varias líneas celulares de cáncer humano que expresan niveles relativamente altos de CYP2J2, es decir, células Tca-8113, líneas celulares de cuello uterino HeLa , células A549 , MDA-MB-435. células de mama y células HepG2 , pero no tuvieron efectos inhibidores significativos en dos líneas celulares que expresaban poco o nada de CYP2J2. [39] Un supuesto inhibidor de CYPJ2 también inhibió el crecimiento de la eritroleucemia K562 humana en un modelo de ratón , así como el crecimiento de células de linfoma el4 de ratón en ratones que se vieron obligados a sobreexpresar células CYP2J2 en su epitelio vascular. La expresión forzada de CYP2J2 también mejoró, mientras que la inhibición forzada de su expresión (usando ARN de interferencia pequeño ) redujo la supervivencia, el crecimiento y la metástasis de las células de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 en el modelo de ratón y también mejoró o redujo, respectivamente. la supervivencia y el crecimiento de estas células en cultivo. [40] Estudios adicionales encontraron que la expresión de CYP2J2 estaba aumentada en las células malignas, en relación con las células normales cercanas, en las siguientes muestras tomadas de humanos que padecían carcinoma de células escamosas y tipos de adenocarcinoma , cáncer de esófago y cáncer de pulmón de células pequeñas . carcinoma de pulmón , cáncer de mama , cáncer de estómago , cáncer de hígado y adenocarcinoma de colon ; este CYP también se expresó altamente en las células malignas de pacientes con leucemia aguda, leucemia crónica y linfoma. [41] Como grupo, los pacientes con estos cánceres exhibieron niveles elevados de EET en sus muestras de orina y sangre. [41]
Los estudios de las CYP epoxigenasas no se han restringido a la subfamilia CYP2J. La reducción de la expresión de CYP3A4 o CYP2C utilizando un pequeño ARN de interferencia inhibe el crecimiento de células cultivadas de cáncer de mama humano MCF7 , T47D y MDA-MB-231; en estos estudios, 14,15-EET estimuló la proliferación de células MCF7 cultivadas , redujo la expresión de CYP3A4 mediante métodos de pequeño ARN de interferencia, inhibió la proliferación de estas células y 14,15-ETE revirtió el efecto de la interferencia de CYP3A4; en otros estudios, la sobreexpresión forzada de CYP3A4 estimuló el crecimiento de la línea celular de cáncer de hígado humano ( hepatoma ), Hep3. [7] [42] En el cáncer de mama humano, no solo los niveles de CYP2J2 sino también de CYP2C8 y CYP2C9 parecen elevados, mientras que los niveles de sEH parecen reducidos en los tejidos malignos en comparación con los tejidos normales cercanos; Asociado con este hallazgo, los niveles de 14,15-EET, así como los niveles de 14,15-EET más 14,15-dihidroxi-EET estaban significativamente elevados en las células cancerosas en comparación con las no cancerosas y los niveles de las proteínas CYP2C8 y CYP2C9. se correlacionaron positivamente y los niveles de sEH se correlacionaron negativamente con la tasa de proliferación de las células tumorales según se accede a través de sus niveles de Ki67, mientras que los niveles de CYP2J2 se correlacionaron positivamente con un peor pronóstico según se predijo el grado histológico del tumor y el tamaño del tumor. [43]
Los hallazgos citados sugieren que varias CYP epoxigenasas junto con los metabolitos epóxido que producen promueven el crecimiento y la propagación de diversos tipos de cáncer en animales y humanos. Sus efectos pueden reflejar la capacidad de los metabolitos epóxido para estimular la proliferación y supervivencia de las células cancerosas diana, pero quizás también para estimular estas células para que desencadenen la formación de nuevos capilares (ver Angiogénesis § Angiogénesis tumoral ), invadan nuevos tejidos y metastaticen . [6] [7] [43] [44]
Se ha demostrado que una serie de fármacos derivados de la terfenadina inhiben el CYP2J2 y suprimen la proliferación y provocan la apoptosis de varios tipos de líneas celulares de cáncer humano en cultivos y en modelos animales. [43] Sin embargo, no se han informado estudios clínicos dirigidos a CYP epoxigenasas y EET y para suprimir con éxito el cáncer en humanos.
Los efectos proangiogénicos y promotores de tumores de los EET se han atribuido a los metabolitos derivados de la ciclooxigenasa (COX). Se ha demostrado que los inhibidores duales de sEH/COX o los inhibidores de sEH suplementados con una dieta mejorada con ácidos grasos omega-3 y una dieta pobre en ácidos grasos omega-6 inducen efectos antiangiogénicos significativos y reducen el crecimiento tumoral. [45]
Los estudios in vitro y en modelos animales indican que los EET poseen actividad antiinflamatoria dirigida a reducir, resolver y limitar el daño causado por la inflamación. La mayoría de estos estudios se han centrado en los leucocitos circulantes , el endotelio de los vasos sanguíneos y la oclusión de los vasos sanguíneos debido a una coagulación sanguínea patológica. Los EET a) inhiben que las células endoteliales vasculares expresen moléculas de adhesión celular como VCAM-1 , ICAM-1 y E-selectina , limitando así que los leucocitos circulantes se adhieran al endotelio de los vasos sanguíneos y migren a través de este endotelio hacia los tejidos; 2) inhibir la expresión y actividad de la ciclooxigenasa-2 en los monocitos sanguíneos , reduciendo así su producción de metabolitos proinflamatorios del ácido araquidónico como la prostaglandina E2 ; 3) inhibir la agregación plaquetaria reduciendo así la formación de trombos (es decir, coágulos de sangre); 4) promover la fibrinólisis disolviendo así los coágulos de sangre; y 5) inhibir la proliferación de células del músculo liso vascular, reduciendo así la hipertrofia y el estrechamiento de los vasos sanguíneos . [3] [20]
Los EET, la inhibición farmacológica de sEH y/o la inhibición de la expresión de sEH mejoran las acciones de la insulina en los tejidos animales in vitro y tienen efectos protectores para mejorar la resistencia a la insulina, así como muchas de las complicaciones neurológicas y renales de la diabetes en diversos modelos animales de diabetes; Los estudios sugieren que los EET tienen efectos beneficiosos tanto en la diabetes tipo I como en la diabetes tipo II . [46] El tratamiento con análogos de EET es beneficioso para la señalización de la insulina hepática en modelos murinos de resistencia a la insulina. [47] Estas intervenciones también dieron resultados beneficiosos en modelos animales de enfermedad del hígado graso no alcohólico y ciertos tipos de enfermedades renales relacionadas con la inflamación, incluida la enfermedad renal crónica, la lesión por isquemia-reperfusión renal y la enfermedad renal poliquística . [23] [36] [46] El papel protector de los EET en estas enfermedades de modelos animales puede reflejar, al menos en parte, sus acciones antiinflamatorias. [46]
Se ha demostrado que los EET tienen actividad antihiperalgésica y analgésica en varios modelos animales de dolor, incluida la nocicepción resultante de lesión tisular, inflamación y neuropatía periférica (ver Dolor neuropático ), incluido el dolor secundario a diabetes inducida experimentalmente en ratones. [13] [48] [46] Los epóxidos de los ácidos grasos omega-3 parecen mucho más fuertes y están más involucrados en el alivio del dolor que los EET (ver Ácido epoxidocosapentanoico ). [13]