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Biología de la depresión

Estudios científicos han encontrado que diferentes áreas cerebrales muestran una actividad alterada en humanos con trastorno depresivo mayor (TDM) , [1] y esto ha alentado a los defensores de varias teorías que buscan identificar un origen bioquímico de la enfermedad, en oposición a las teorías que enfatizan causas psicológicas o situacionales. Los factores que abarcan estos grupos causales incluyen deficiencias nutricionales en magnesio , [2] vitamina D , [3] y triptófano con origen situacional pero impacto biológico. A lo largo de los años se han sugerido varias teorías sobre la causa biológica de la depresión , incluidas teorías que giran en torno a los neurotransmisores monoamínicos , la neuroplasticidad , la neurogénesis , la inflamación y el ritmo circadiano . Las enfermedades físicas, incluido el hipotiroidismo y la enfermedad mitocondrial , también pueden desencadenar síntomas depresivos. [4] [5]

Los circuitos neuronales implicados en la depresión incluyen aquellos involucrados en la generación y regulación de la emoción, así como en la recompensa. Las anomalías se encuentran comúnmente en la corteza prefrontal lateral, cuya función putativa generalmente se considera que involucra la regulación de la emoción. Las regiones involucradas en la generación de emoción y recompensa, como la amígdala , la corteza cingulada anterior (ACC) , la corteza orbitofrontal (OFC) y el cuerpo estriado , también están implicadas con frecuencia. Estas regiones están inervadas por núcleos monoaminérgicos, y la evidencia tentativa sugiere un papel potencial para la actividad monoaminérgica anormal . [6] [7]

Factores genéticos

Dificultad de los estudios genéticos

Históricamente, los estudios de genes candidatos han sido un foco de estudio importante. Sin embargo, como el número de genes reduce la probabilidad de elegir un gen candidato correcto, los errores de tipo I (falsos positivos) son muy probables. Los estudios de genes candidatos con frecuencia presentan una serie de defectos, incluidos errores frecuentes de genotipado y una potencia estadística insuficiente. Estos efectos se ven agravados por la evaluación habitual de los genes sin tener en cuenta las interacciones entre genes. Estas limitaciones se reflejan en el hecho de que ningún gen candidato ha alcanzado significación a nivel de todo el genoma. [8]

Candidatos genéticos

5-HTTLPR

El alelo corto del gen promotor del transportador de serotonina, o 5-HTTLPR , se ha asociado con un mayor riesgo de depresión; sin embargo, desde la década de 1990, los resultados han sido inconsistentes. [9] [10] [11] [12] [13] Otros genes que se han vinculado a una interacción gen-ambiente incluyen CRHR1 , FKBP5 y BDNF , los dos primeros de los cuales están relacionados con la reacción de estrés del eje HPA , y el último de los cuales está involucrado en la neurogénesis . El análisis del gen candidato de 5-HTTLPR sobre la depresión no fue concluyente sobre su efecto, ya sea solo o en combinación con el estrés de la vida. [14]

Un estudio de 2003 propuso que una interacción gen-ambiente (GxE) puede explicar por qué el estrés vital es un predictor de episodios depresivos en algunos individuos, pero no en otros, dependiendo de una variación alélica de la región promotora vinculada al transportador de serotonina ( 5-HTTLPR ). [15] Esta hipótesis fue ampliamente discutida tanto en la literatura científica como en los medios populares, donde se la denominó el "gen de la orquídea", pero ha fracasado de manera concluyente en replicarse en muestras mucho más grandes, y los tamaños de efecto observados en trabajos anteriores no son consistentes con la poligenicidad observada de la depresión. [16]

BDNF

También se ha planteado la hipótesis de que los polimorfismos del BDNF tienen una influencia genética, pero los primeros hallazgos e investigaciones no lograron replicarse en muestras más grandes, y los tamaños del efecto encontrados en estimaciones anteriores son inconsistentes con la poligenicidad observada de la depresión. [16]

SIRT1 y LHPP

Un estudio GWAS de 2015 en mujeres chinas Han identificó positivamente dos variantes en regiones intrónicas cerca de SIRT1 y LHPP con una asociación significativa en todo el genoma. [17] [18]

Polimorfismos del transportador de noradrenalina

Los intentos de encontrar una correlación entre los polimorfismos del transportador de noradrenalina y la depresión han arrojado resultados negativos. [19]

Una revisión identificó múltiples genes candidatos estudiados con frecuencia. Los genes que codifican los receptores 5-HTT y 5-HT 2A se asociaron de manera inconsistente con la depresión y la respuesta al tratamiento. Se encontraron resultados mixtos para los polimorfismos Val66Met del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) . Se encontró que los polimorfismos en el gen de la triptófano hidroxilasa estaban tentativamente asociados con la conducta suicida. [20] Un metaanálisis de 182 estudios genéticos controlados por casos publicado en 2008 encontró que la apolipoproteína E épsilon 2 era protectora, y que el genotipo GNB3 825T, MTHFR 677T, la inserción o deleción de SLC6A4 44 pb y el genotipo SLC6A3 40 pbVNTR 9/10 conferían riesgo. [21]

Ritmo circadiano

La depresión puede estar relacionada con los mismos mecanismos cerebrales que controlan los ciclos de sueño y vigilia.

La depresión puede estar relacionada con anomalías en el ritmo circadiano [ 22] o reloj biológico.

Un ritmo circadiano bien sincronizado es fundamental para mantener una salud óptima . Los cambios y alteraciones adversos del ritmo circadiano se han asociado con diversos trastornos neurológicos y trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión. [23]

Dormir

La alteración del sueño es el síntoma más destacado en pacientes depresivos. [24] Los estudios sobre electroencefalogramas del sueño han mostrado cambios característicos en la depresión, como reducciones en la producción de sueño de movimientos oculares no rápidos, interrupciones de la continuidad del sueño y desinhibición del sueño de movimientos oculares rápidos (REM). [25] El sueño de movimientos oculares rápidos (REM) , la etapa en la que se sueña , puede llegar rápidamente e ser intenso en personas deprimidas. El sueño REM depende de la disminución de los niveles de serotonina en el tronco encefálico , [26] y se ve afectado por compuestos, como los antidepresivos, que aumentan el tono serotoninérgico en las estructuras del tronco encefálico. [26] En general, el sistema serotoninérgico es menos activo durante el sueño y más activo durante la vigilia. La vigilia prolongada debido a la privación del sueño [22] activa las neuronas serotoninérgicas, lo que lleva a procesos similares al efecto terapéutico de los antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Las personas deprimidas pueden mostrar una mejora significativa en el estado de ánimo después de una noche de privación del sueño. Los ISRS pueden depender directamente del aumento de la neurotransmisión serotoninérgica central para su efecto terapéutico, el mismo sistema que afecta los ciclos de sueño y vigilia. [26]

Terapia de luz

Las investigaciones sobre los efectos de la fototerapia en el trastorno afectivo estacional sugieren que la privación de luz está relacionada con una menor actividad del sistema serotoninérgico y con anomalías en el ciclo del sueño, en particular el insomnio. La exposición a la luz también afecta al sistema serotoninérgico, lo que respalda el importante papel que este sistema puede desempeñar en la depresión. [27] La ​​privación del sueño y la fototerapia actúan sobre el mismo sistema de neurotransmisores cerebrales y las mismas áreas cerebrales que los fármacos antidepresivos, y ahora se utilizan clínicamente para tratar la depresión. [28] La fototerapia, la privación del sueño y el desplazamiento del tiempo de sueño (terapia de avance de la fase del sueño) se están utilizando en combinación rápidamente para interrumpir una depresión profunda en personas hospitalizadas por TDM (trastorno depresivo mayor). [27]

El aumento o la disminución de la duración del sueño parecen ser un factor de riesgo para la depresión. [29] Las personas con TDM a veces muestran variaciones diurnas y estacionales en la gravedad de los síntomas, incluso en la depresión no estacional. La mejora del estado de ánimo diurno se asoció con la actividad de las redes neuronales dorsales. También se observó un aumento de la temperatura central media. Una hipótesis propuso que la depresión era el resultado de un cambio de fase. [30]

La exposición a la luz diurna se correlaciona con una disminución de la actividad del transportador de serotonina, lo que puede ser la base de la estacionalidad de algunas depresiones. [31]

Monoaminas

Ilustración de los elementos principales de una sinapsis prototípica . Las sinapsis son espacios entre las células nerviosas . Estas células convierten sus impulsos eléctricos en ráfagas de retransmisores químicos, llamados neurotransmisores , que viajan a través de las sinapsis hasta los receptores de las células adyacentes, lo que desencadena impulsos eléctricos que viajan a través de estas últimas células.

Las monoaminas son neurotransmisores que incluyen serotonina , dopamina , noradrenalina y epinefrina . [32]

Hipótesis de la monoamina en la depresión

Muchos fármacos antidepresivos aumentan de forma aguda los niveles sinápticos del neurotransmisor monoamino, la serotonina, pero también pueden aumentar los niveles de noradrenalina y dopamina. La observación de esta eficacia condujo a la hipótesis de la monoamina de la depresión , que postula que el déficit de ciertos neurotransmisores es responsable de la depresión, e incluso que ciertos neurotransmisores están vinculados a síntomas específicos. Los niveles normales de serotonina se han relacionado con el estado de ánimo y la regulación del comportamiento, el sueño y la digestión; la noradrenalina con la respuesta de lucha o huida ; y la dopamina con el movimiento, el placer y la motivación. Algunos también han propuesto la relación entre las monoaminas y fenotipos como la serotonina en el sueño y el suicidio, la noradrenalina en la disforia, la fatiga, la apatía, la disfunción cognitiva y la dopamina en la pérdida de motivación y los síntomas psicomotores. [33] La principal limitación de la hipótesis de la monoamina de la depresión es el desfase terapéutico entre el inicio del tratamiento antidepresivo y la mejora percibida de los síntomas. Una explicación de este retraso terapéutico es que el aumento inicial de la serotonina sináptica es sólo temporal, ya que la activación de las neuronas serotoninérgicas en el rafe dorsal se adapta a través de la actividad de los autorreceptores 5-HT 1A . Se cree que el efecto terapéutico de los antidepresivos surge de la desensibilización de los autorreceptores durante un período de tiempo, lo que finalmente eleva la activación de las neuronas serotoninérgicas. [34]

Los receptores de monoamina afectan a la fosfolipasa C y a la adenilato ciclasa dentro de la célula. Las flechas verdes indican estimulación y las flechas rojas inhibición. Los receptores de serotonina son azules, los de noradrenalina, naranjas, y los de dopamina, amarillos. La fosfolipasa C y la adenilato ciclasa inician una cascada de señalización que activa o desactiva genes en la célula. Se requiere suficiente ATP de las mitocondrias para estos eventos de señalización posteriores. El receptor 5HT-3 está asociado con efectos adversos gastrointestinales y no tiene relación con los demás receptores de monoamina.

Serotonina

La teoría del "desequilibrio químico" de la serotonina en la depresión, propuesta en los años 1960, [35] no está respaldada por la evidencia científica disponible. [35] [36] Los ISRS alteran el equilibrio de serotonina dentro y fuera de las neuronas: su efecto antidepresivo clínico (que es robusto en la depresión grave [37] ) probablemente se deba a cambios más complejos en el funcionamiento neuronal que ocurren como consecuencia de esto. [38]

Los estudios iniciales sobre la serotonina en la depresión examinaron medidas periféricas como el metabolito de la serotonina, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), y la unión a plaquetas. Los resultados fueron generalmente inconsistentes y no pueden generalizarse al sistema nervioso central. Sin embargo, la evidencia de los estudios de unión a receptores y los desafíos farmacológicos proporcionan cierta evidencia de disfunción de la neurotransmisión de serotonina en la depresión. [39] La serotonina puede influir indirectamente en el estado de ánimo al alterar los sesgos de procesamiento emocional que se observan tanto a nivel cognitivo/conductual como neuronal. [40] [39] La reducción farmacológica de la síntesis de serotonina y la mejora farmacológica de la serotonina sináptica pueden producir y atenuar sesgos afectivos negativos, respectivamente. Estos sesgos de procesamiento emocional pueden explicar la brecha terapéutica. [40]

Dopamina

Aunque se han observado diversas anomalías en los sistemas dopaminérgicos, los resultados han sido inconsistentes. Las personas con TDM tienen una mayor respuesta de recompensa a la dextroanfetamina en comparación con los controles, y se ha sugerido que esto es resultado de la hipersensibilidad de las vías dopaminérgicas debido a la hipoactividad natural. Si bien los polimorfismos de los receptores D 4 y D 3 se han implicado en la depresión, las asociaciones no se han replicado de manera consistente. Se ha encontrado una inconsistencia similar en estudios post mortem, pero varios agonistas del receptor de dopamina muestran ser prometedores en el tratamiento del TDM. [41] Existe cierta evidencia de que hay una disminución de la actividad de la vía nigroestriatal en personas con depresión melancólica (retardo psicomotor). [42] Otro respaldo al papel de la dopamina en la depresión es el hallazgo consistente de una disminución de los metabolitos de dopamina en el líquido cefalorraquídeo y la yugular, [43] así como los hallazgos post mortem de alteración de la expresión del receptor de dopamina D 3 y del transportador de dopamina . [44] Estudios en roedores han apoyado un mecanismo potencial que involucra la disfunción inducida por el estrés de los sistemas dopaminérgicos. [45]

Catecolaminas

Se han descrito varias líneas de evidencia que indican una disminución de la actividad adrenérgica en la depresión. Los hallazgos incluyen una disminución de la actividad de la tirosina hidroxilasa, una disminución del tamaño del locus coeruleus, un aumento de la densidad del receptor adrenérgico α2 y una disminución de la densidad del receptor adrenérgico α1 . [43] Además, la inactivación del transportador de noradrenalina en modelos de ratones aumenta su tolerancia al estrés, lo que implica a la noradrenalina en la depresión. [46]

Un método utilizado para estudiar el papel de las monoaminas es la depleción de monoaminas. La depleción de triptófano (el precursor de la serotonina), tirosina y fenilalanina (precursores de la dopamina) produce una disminución del estado de ánimo en las personas con predisposición a la depresión, pero no en las personas que carecen de esa predisposición. Por otra parte, la inhibición de la síntesis de dopamina y noradrenalina con alfa-metil-para-tirosina no produce sistemáticamente una disminución del estado de ánimo. [47]

Monoaminooxidasa

Una derivación de la hipótesis de la monoamina sugiere que la monoaminooxidasa A (MAO-A), una enzima que metaboliza las monoaminas, puede ser demasiado activa en personas deprimidas. Esto, a su vez, causaría los niveles bajos de monoaminas. Esta hipótesis recibió apoyo de un estudio PET , que encontró una actividad significativamente elevada de MAO-A en el cerebro de algunas personas deprimidas. [48] En estudios genéticos, las alteraciones de los genes relacionados con la MAO-A no se han asociado de manera consistente con la depresión. [49] [50] Contrariamente a los supuestos de la hipótesis de la monoamina, la actividad reducida pero no aumentada de la MAO-A se asoció con síntomas depresivos en adolescentes. Esta asociación se observó solo en jóvenes maltratados, lo que indica que tanto los factores biológicos (genes MAO) como los psicológicos (maltrato) son importantes en el desarrollo de trastornos depresivos. [51] Además, algunas evidencias indican que el procesamiento de información interrumpido dentro de las redes neuronales, en lugar de cambios en el equilibrio químico, podría ser la base de la depresión. [52]

Limitaciones

Desde la década de 1990, la investigación ha descubierto múltiples limitaciones de la hipótesis de la monoamina, y su inadecuación ha sido criticada dentro de la comunidad psiquiátrica. [53] Por un lado, la disfunción del sistema de serotonina no puede ser la única causa de la depresión. No todos los pacientes tratados con antidepresivos muestran mejoras a pesar del aumento generalmente rápido de la serotonina sináptica. Si se producen mejoras significativas en el estado de ánimo, esto a menudo no ocurre hasta al menos dos a cuatro semanas después. Una posible explicación de este retraso es que la mejora de la actividad del neurotransmisor es el resultado de la desensibilización del receptor automático, que puede tardar semanas. [54] La investigación intensiva no ha logrado encontrar evidencia convincente de una disfunción primaria de un sistema de monoamina específico en personas con TDM. Los antidepresivos que no actúan a través del sistema de monoamina, como la tianeptina y el opipramol , se conocen desde hace mucho tiempo. También ha habido hallazgos inconsistentes con respecto a los niveles séricos de 5-HIAA , un metabolito de la serotonina. [55] Los experimentos con agentes farmacológicos que causan la depleción de monoaminas han demostrado que esta depleción no causa depresión en personas sanas. [56] [57] Otro problema que se presenta es que los fármacos que agotan las monoaminas pueden tener en realidad propiedades antidepresivas. Además, algunos han argumentado que la depresión puede estar marcada por un estado hiperserotoninérgico. [58] La hipótesis de la monoamina, ya de por sí limitada, se ha simplificado aún más cuando se presentó al público en general. [59]

Unión del receptor

A partir de 2012, los esfuerzos para determinar las diferencias en la expresión del receptor de neurotransmisores o para la función en los cerebros de las personas con TDM mediante tomografía por emisión de positrones (PET) habían mostrado resultados inconsistentes. Usando la tecnología de imágenes PET y los reactivos disponibles a partir de 2012, pareció que el receptor D 1 puede estar subexpresado en el cuerpo estriado de las personas con TDM. La literatura sobre la unión del receptor 5-HT 1A es inconsistente; sin embargo, se inclina hacia una disminución general en la corteza mesiotemporal. La unión del receptor 5-HT 2A parece estar desregulada en personas con TDM. Los resultados de los estudios sobre la unión de 5-HTT son variables, pero tienden a indicar niveles más altos en personas con TDM. Los resultados con estudios de unión del receptor D 2 /D 3 son demasiado inconsistentes para sacar conclusiones. La evidencia apoya una mayor actividad de MAO en personas con TDM, e incluso puede ser un marcador de rasgo (que no cambia por la respuesta al tratamiento). La unión del receptor muscarínico parece aumentar en la depresión y, dada la dinámica de unión del ligando, sugiere una mayor actividad colinérgica. [60]

Se han realizado cuatro metaanálisis sobre la unión del receptor en la depresión, dos sobre el transportador de serotonina (5-HTT), uno sobre 5-HT 1A y otro sobre el transportador de dopamina (DAT) . Un metaanálisis sobre 5-HTT informó que la unión se redujo en el mesencéfalo y la amígdala , y que el primero se correlacionaba con una mayor edad y el segundo con la gravedad de la depresión. [61] Otro metaanálisis sobre 5-HTT que incluía estudios de unión al receptor tanto post mortem como in vivo informó que, si bien los estudios in vivo encontraron una reducción de 5-HTT en el cuerpo estriado, la amígdala y el mesencéfalo, los estudios post mortem no encontraron asociaciones significativas. [62] Se encontró que 5-HT 1A estaba reducido en la corteza cingulada anterior, el lóbulo mesiotemporal, la ínsula y el hipocampo, pero no en la amígdala o el lóbulo occipital. Los ligandos 5-HT 1A más utilizados no son desplazados por la serotonina endógena, lo que indica que la densidad o afinidad del receptor se reduce. [63] La unión del transportador de dopamina no se modifica en la depresión. [64]

Procesamiento emocional y circuitos neuronales

Sesgo emocional

Las personas con TDM muestran una serie de sesgos en el procesamiento emocional , como una tendencia a calificar las caras felices de forma más negativa y una tendencia a asignar más recursos atencionales a las expresiones tristes. [65] Las personas deprimidas también tienen un reconocimiento deficiente de las caras felices, enojadas, disgustadas, temerosas y sorprendidas, pero no de las tristes. [66] La neuroimagen funcional ha demostrado hiperactividad de varias regiones cerebrales en respuesta a estímulos emocionales negativos e hipoactividad en respuesta a estímulos positivos. Un metaanálisis informó que los sujetos deprimidos mostraron una actividad disminuida en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y una actividad aumentada en la amígdala en respuesta a estímulos negativos. [67] Otro metaanálisis informó una actividad elevada del hipocampo y el tálamo en un subgrupo de sujetos deprimidos que no habían recibido medicación, no eran ancianos y no tenían comorbilidades. [68] Se ha sugerido que el retraso terapéutico de los antidepresivos es el resultado de que los antidepresivos modifican el procesamiento emocional, lo que conduce a cambios de humor. Esto se ve respaldado por la observación de que tanto la administración aguda como subcrónica de ISRS aumenta la respuesta a las caras positivas. [69] El tratamiento antidepresivo parece revertir los sesgos congruentes con el estado de ánimo en las áreas límbica , prefrontal y fusiforme. La respuesta de la corteza prefrontal dorsal se mejora y la respuesta de la amígdala se atenúa durante el procesamiento de las emociones negativas, lo que se cree que refleja una mayor regulación de arriba hacia abajo. El giro fusiforme y otras áreas de procesamiento visual responden con más fuerza a los estímulos positivos con el tratamiento antidepresivo, lo que se cree que refleja un sesgo de procesamiento positivo. [70] Estos efectos no parecen ser exclusivos de los antidepresivos serotoninérgicos o noradrenérgicos, sino que también ocurren en otras formas de tratamiento, como la estimulación cerebral profunda . [71]

Circuitos neuronales

Un metanálisis de neuroimagen funcional en la depresión observó un patrón de actividad neuronal anormal que se hipotetizó que reflejaba un sesgo de procesamiento emocional. En relación con los controles, las personas con TDM mostraron hiperactividad de los circuitos en la red de prominencia (SN) , compuesta por los núcleos pulvinares , la ínsula y la corteza cingulada anterior dorsal (dACC), así como una actividad reducida en los circuitos reguladores compuestos por el cuerpo estriado y la corteza prefrontal dorsal (dlPFC). [72]

Representación del circuito límbico-cortical-estriatal-palidal-talámico según lo descrito por Drevets et al. 2008 [73]

Se ha propuesto un modelo neuroanatómico llamado modelo límbico-cortical para explicar los hallazgos biológicos tempranos en la depresión. El modelo intenta relacionar los síntomas específicos de la depresión con anomalías neurológicas. Se propuso que la actividad elevada de la amígdala en reposo subyace a la rumia, ya que se ha informado que la estimulación de la amígdala está asociada con el recuerdo intrusivo de recuerdos negativos. La ACC se dividió en regiones pregenuales (pgACC) y subgenuales (sgACC) , siendo la primera electrofisiológicamente asociada con el miedo y la segunda metabólicamente implicada en la tristeza en sujetos sanos. Se sugirió que la hiperactividad de las regiones orbitofrontal lateral e insular, junto con anomalías en las regiones prefrontales laterales, subyacen a las respuestas emocionales desadaptativas, dado el papel de las regiones en el aprendizaje de recompensas. [74] [75] Este modelo y otro denominado "modelo estriatal cortical", que se centraba más en las anomalías en el bucle cortico-ganglio basal-tálamo-cortical , han sido respaldados por la literatura reciente. La actividad estriatal reducida, la actividad OFC elevada y la actividad sgACC elevada fueron hallazgos consistentes con los modelos propuestos. Sin embargo, se informó que la actividad de la amígdala estaba disminuida, contrariamente al modelo límbico-cortical. Además, solo las regiones prefrontales laterales fueron moduladas por el tratamiento, lo que indica que las áreas prefrontales son marcadores de estado (es decir, dependientes del estado de ánimo), mientras que las anomalías subcorticales son marcadores de rasgo (es decir, reflejan una susceptibilidad). [76]

Premio

Aunque la gravedad de la depresión en su conjunto no está correlacionada con una respuesta neuronal atenuada a la recompensa, la anhedonia está directamente correlacionada con una actividad reducida en el sistema de recompensa . [77] El estudio de la recompensa en la depresión está limitado por la heterogeneidad en la definición y conceptualizaciones de la recompensa y la anhedonia. La anhedonia se define ampliamente como una capacidad reducida para sentir placer , pero los cuestionarios y las evaluaciones clínicas rara vez distinguen entre el "querer" motivacional y el "gusto" consumatorio. Si bien varios estudios sugieren que los sujetos deprimidos califican los estímulos positivos de manera menos positiva y como menos excitantes, varios estudios no encuentran una diferencia. Además, la respuesta a las recompensas naturales como la sacarosa no parece estar atenuada. El embotamiento afectivo general puede explicar los síntomas "anhedónicos" en la depresión, ya que el metaanálisis de los estímulos positivos y negativos revela una calificación reducida de la intensidad. [78] [79] Como la anhedonia es un síntoma prominente de la depresión, la comparación directa de sujetos deprimidos con sujetos sanos revela una mayor activación de la corteza cingulada anterior subgenual (sgACC) y una activación reducida del estriado ventral , y en particular del núcleo accumbens (NAcc) en respuesta a estímulos positivos. [80] Aunque el hallazgo de una actividad reducida del NAcc durante los paradigmas de recompensa es bastante consistente, el NAcc está formado por una gama funcionalmente diversa de neuronas, y la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) reducida en esta región podría indicar una variedad de cosas, incluida la actividad aferente reducida o la producción inhibitoria reducida. [81] Sin embargo, estas regiones son importantes en el procesamiento de la recompensa, y se cree que la disfunción de ellas en la depresión subyace a la anhedonia . Se plantea la hipótesis de que la anhedonia residual que no es bien dirigida por los antidepresivos serotoninérgicos es el resultado de la inhibición de la liberación de dopamina por la activación de los receptores 5-HT 2C en el estriado. [80] La respuesta a la recompensa en la corteza orbitofrontal medial (COF) se atenúa en la depresión, mientras que la respuesta de la COF lateral se potencia al castigo. La COF lateral muestra una respuesta sostenida a la ausencia de recompensa o castigo, y se cree que es necesaria para modificar la conducta en respuesta a contingencias cambiantes. La hipersensibilidad en la COFl puede conducir a la depresión al producir un efecto similar a la indefensión aprendida en animales. [82]

La respuesta elevada en el sgACC es un hallazgo consistente en estudios de neuroimagen que utilizan varios paradigmas, incluidas las tareas relacionadas con la recompensa. [80] [83] [84] El tratamiento también se asocia con una actividad atenuada en el sgACC, [85] y la inhibición de neuronas en el homólogo de roedores del sgACC, la corteza infralímbica (IL) , produce un efecto antidepresivo. [86] Se ha planteado la hipótesis de que la hiperactividad del sgACC conduce a la depresión al atenuar la respuesta somática a la recompensa o los estímulos positivos. [87] Contrariamente a los estudios de la respuesta de la resonancia magnética funcional en el sgACC durante las tareas, el metabolismo en reposo se reduce en el sgACC. Sin embargo, esto solo es evidente cuando se corrige la reducción prominente en el volumen del sgACC asociado con la depresión; las anomalías estructurales son evidentes a nivel celular, ya que los estudios neuropatológicos informan marcadores celulares reducidos del sgACC. El modelo de depresión propuesto a partir de estos hallazgos por Drevets et al. sugiere que la actividad reducida de sgACC resulta en una actividad mejorada del sistema nervioso simpático y una retroalimentación atenuada del eje HPA. [88] La actividad en sgACC también puede no ser causal en la depresión, ya que los autores de una revisión que examinó la neuroimagen en sujetos deprimidos durante la regulación emocional plantearon la hipótesis de que el patrón de actividad elevada de sgACC reflejaba una mayor necesidad de modular las respuestas emocionales automáticas en la depresión. Un sgACC más extenso y un reclutamiento prefrontal general durante el procesamiento emocional positivo se asoció con una respuesta subcortical atenuada a las emociones positivas y anhedonia del sujeto. Los autores interpretaron que esto reflejaba una regulación negativa de las emociones positivas por el reclutamiento excesivo de la corteza prefrontal. [89]

Neuroanatomía

Si bien se informan de manera consistente varios hallazgos de neuroimagen en personas con trastorno depresivo mayor, la heterogeneidad de las poblaciones deprimidas presenta dificultades para interpretar estos hallazgos. Por ejemplo, el promedio entre poblaciones puede ocultar ciertos hallazgos relacionados con subgrupos; mientras que se informa una actividad reducida de la corteza prefrontal dl en la depresión, un subgrupo puede presentar una actividad elevada de la corteza prefrontal dl. El promedio también puede arrojar hallazgos estadísticamente significativos, como volúmenes hipocampales reducidos, que en realidad están presentes en un subgrupo de sujetos. [90] Debido a estos problemas y otros, incluida la consistencia longitudinal de la depresión, es probable que la mayoría de los modelos neuronales no sean aplicables a toda la depresión. [76]

Neuroimagen estructural

Reducciones de GMV en MDD y BD [91]

Los metaanálisis realizados utilizando el mapeo d basado en semillas han informado reducciones de materia gris en varias regiones frontales. Un metaanálisis de depresión general de inicio temprano informó reducciones de materia gris en la corteza cingulada anterior bilateral (ACC) y la corteza prefrontal dorsomedial (dmPFC). [92] Un metaanálisis sobre la depresión del primer episodio observó patrones distintos de reducciones de materia gris en poblaciones sin medicación y combinadas; la depresión sin medicación se asoció con reducciones en la corteza prefrontal dorsolateral derecha , la amígdala derecha y el giro temporal inferior derecho ; el análisis de una combinación de depresión sin medicación y medicada encontró reducciones en la ínsula izquierda, el área motora suplementaria derecha y el giro temporal medio derecho. [93] Otra revisión que distingue poblaciones medicadas y sin medicación, aunque no se limita a personas con su primer episodio de TDM, encontró reducciones en la población combinada en el giro frontal superior bilateral, medio derecho e inferior izquierdo, junto con el parahipocampo bilateral . Se informó de aumentos en la materia gris del tálamo y de la corteza cerebral anterior en las poblaciones que no tomaban medicación y las que la tomaban, respectivamente. [94] Un metanálisis realizado utilizando una "estimación de probabilidad de activación" informó reducciones en la corteza paracingulada, la corteza cerebral anterior y la amígdala. [95]

Utilizando un mapeo paramétrico estadístico, un metanálisis replicó hallazgos previos de materia gris reducida en la CCA, la corteza prefrontal medial, el giro frontal inferior, el hipocampo y el tálamo; sin embargo, también se informaron reducciones en la materia gris de la COF y la corteza prefrontal ventromedial . [96]

Se han publicado dos estudios sobre la depresión del consorcio ENIGMA, uno sobre el grosor cortical y el otro sobre el volumen subcortical. Se informó de una reducción del grosor cortical en la corteza orbitofrontal bilateral, la corteza cerebral anterior, la ínsula, las circunvoluciones temporales medias, las circunvoluciones fusiformes y la corteza cingulada posterior, mientras que se encontraron déficits de superficie en las regiones occipital medial, parietal inferior, orbitofrontal y precentral. [97] Anormalidades subcorticales, incluidas reducciones en los volúmenes del hipocampo y la amígdala, que fueron especialmente pronunciadas en la depresión de inicio temprano. [98]

El TDM se asocia con una reducción de FA en el ALIC y en la rodilla/cuerpo del CC. [99]

Se han realizado múltiples metanálisis en estudios que evalúan la integridad de la materia blanca utilizando anisotropía fraccional (AF) . Se ha informado de una AF reducida en el cuerpo calloso (CC) tanto en poblaciones de pacientes con depresión mayor general como en aquellos que no habían recibido medicación en el primer episodio [100] [ 101] . El grado de reducción de la AF difiere de un estudio a otro. Se ha informado de que las personas con TDM que no habían tomado antidepresivos antes tienen reducciones solo en el cuerpo del CC [100] y solo en la rodilla del CC [101] . Por otro lado, se ha informado de que las muestras generales de TDM tienen reducciones en el cuerpo del CC [101], el cuerpo y la rodilla del CC [99] y solo la rodilla del CC [102] . También se han informado reducciones de AF en la rama anterior de la cápsula interna (ALIC) [100] [99] y el fascículo longitudinal superior [100] [101] .

Neuroimagen funcional

Los estudios de la actividad en estado de reposo han utilizado varios indicadores de la actividad en estado de reposo, entre ellos la homogeneidad regional (ReHO), la amplitud de las fluctuaciones de baja frecuencia (ALFF), la amplitud fraccional de las fluctuaciones de baja frecuencia (fALFF), el etiquetado de espín arterial (ASL) y las medidas de tomografía por emisión de positrones (PET) del flujo sanguíneo cerebral regional o el metabolismo.

Los estudios que utilizan ALFF y fALFF han informado elevaciones en la actividad de ACC, con el primero informando principalmente hallazgos más ventrales, y el segundo hallazgos más dorsales. [103] Un análisis conjunto de estudios ALFF y CBF convergió en la ínsula izquierda, con personas no tratadas previamente que tenían una mayor actividad de la ínsula. También se informó un CBF elevado del caudado [104] Un metanálisis que combina múltiples indicadores de actividad en reposo informó una actividad elevada del cíngulo anterior, estriatal y talámico y una actividad reducida de la ínsula izquierda, el giro poscentral y el giro fusiforme. [105] Un metanálisis de estimación de probabilidad de activación (ALE) de estudios de estado de reposo PET/ SPECT informó una actividad reducida en la ínsula izquierda, la corteza cingulada anterior pregenual y dorsal y una actividad elevada en el tálamo, el caudado, el hipocampo anterior y la amígdala. [106] En comparación con el metanálisis ALE de estudios PET/SPECT, un estudio que utilizó análisis de densidad de múltiples núcleos informó hiperactividad solo en los núcleos pulvinares del tálamo. [72]

Regiones del cerebro

Las investigaciones sobre el cerebro de personas con TDM suelen mostrar patrones alterados de interacción entre varias partes del cerebro. Varias áreas del cerebro están implicadas en estudios que buscan comprender más plenamente la biología de la depresión:

Cíngula subgenual

Los estudios han demostrado que el área 25 de Brodmann , también conocida como cíngulo subgenual, es metabólicamente hiperactiva en la depresión resistente al tratamiento . Esta región es extremadamente rica en transportadores de serotonina y se considera como un regulador de una vasta red que involucra áreas como el hipotálamo y el tronco encefálico , que influyen en los cambios en el apetito y el sueño; la amígdala y la ínsula , que afectan el estado de ánimo y la ansiedad; el hipocampo , que desempeña un papel importante en la formación de la memoria; y algunas partes de la corteza frontal responsable de la autoestima. Por lo tanto, las alteraciones en esta área o un tamaño más pequeño de lo normal de esta área contribuyen a la depresión. La estimulación cerebral profunda se ha dirigido a esta región para reducir su actividad en personas con depresión resistente al tratamiento. [107] : 576–578  [108]

Corteza prefrontal

Una revisión informó hipoactividad en la corteza prefrontal de las personas con depresión en comparación con los controles. [109] La corteza prefrontal está involucrada en el procesamiento y regulación emocional, y la disfunción de este proceso puede estar involucrada en la etiología de la depresión. Un estudio sobre el tratamiento antidepresivo encontró un aumento en la actividad de la corteza prefrontal en respuesta a la administración de antidepresivos. [110] Un metaanálisis publicado en 2012 encontró que las áreas de la corteza prefrontal eran hipoactivas en respuesta a estímulos negativos en personas con TDM. [72] Un estudio sugirió que las áreas de la corteza prefrontal son parte de una red de regiones que incluyen el cíngulo dorsal y pregenual, el giro frontal medio bilateral, la ínsula y el giro temporal superior que parecen ser hipoactivas en personas con TDM. Sin embargo, los autores advirtieron que los criterios de exclusión, la falta de consistencia y las muestras pequeñas limitan los resultados. [106]

Amígdala

La amígdala, una estructura involucrada en el procesamiento emocional, parece ser hiperactiva en aquellos con trastorno depresivo mayor. [108] La amígdala en personas deprimidas no medicadas tendía a ser más pequeña que en aquellas que estaban medicadas, sin embargo, los datos agregados no muestran diferencias entre personas deprimidas y sanas. [111] Durante las tareas de procesamiento emocional, la amígdala derecha es más activa que la izquierda, sin embargo, no hay diferencias durante las tareas cognitivas, y en reposo solo la amígdala izquierda parece ser más hiperactiva. [112] Un estudio, sin embargo, no encontró diferencias en la actividad de la amígdala durante las tareas de procesamiento emocional. [113]

Hipocampo

Se ha observado atrofia del hipocampo durante la depresión, en consonancia con los modelos animales de estrés y neurogénesis. [114] [115]

El estrés puede causar depresión y síntomas similares a la depresión a través de cambios monoaminérgicos en varias regiones cerebrales clave, así como la supresión de la neurogénesis hipocampal. [116] Esto conduce a la alteración de las regiones cerebrales relacionadas con la emoción y la cognición, así como a la disfunción del eje HPA. A través de la disfunción, los efectos del estrés pueden verse exacerbados, incluidos sus efectos sobre la 5-HT. Además, algunos de estos efectos se revierten mediante la acción antidepresiva, que puede actuar aumentando la neurogénesis hipocampal. Esto conduce a una restauración de la actividad HPA y la reactividad al estrés, restaurando así los efectos nocivos inducidos por el estrés sobre la 5-HT. [117]

El eje hipotálamo-hipofisario-adrenal es una cadena de estructuras endocrinas que se activan durante la respuesta del cuerpo a los estresores de varios tipos. El eje HPA involucra tres estructuras, el hipotálamo que libera CRH que estimula la glándula pituitaria para liberar ACTH que estimula las glándulas suprarrenales para liberar cortisol. El cortisol tiene un efecto de retroalimentación negativa sobre la glándula pituitaria y el hipotálamo. En las personas con TDM esto a menudo muestra una mayor activación en las personas deprimidas, pero el mecanismo detrás de esto aún no se conoce. [118] Se han observado niveles elevados de cortisol basal y una respuesta anormal a los desafíos de dexametasona en personas con TDM. [119] Se ha planteado la hipótesis de que el estrés en la vida temprana es una causa potencial de la disfunción HPA. [120] [121] La regulación del eje HPA puede examinarse a través de pruebas de supresión con dexametasona, que prueban los mecanismos de retroalimentación. La falta de supresión de la dexametasona es un hallazgo común en la depresión, pero no es lo suficientemente consistente como para ser utilizada como herramienta diagnóstica. [122] Los cambios en el eje HPA pueden ser responsables de algunos de los cambios, como la disminución de la densidad mineral ósea y el aumento de peso, que se encuentran en las personas con TDM. Un fármaco, el ketoconazol , actualmente en desarrollo, ha demostrado ser prometedor en el tratamiento del TDM. [123] [ aclaración necesaria ]

Neurogénesis del hipocampo

La neurogénesis hipocampal reducida conduce a una reducción del volumen hipocampal. Un hipocampo genéticamente más pequeño se ha relacionado con una capacidad reducida para procesar el trauma psicológico y el estrés externo, y la consiguiente predisposición a la enfermedad psicológica. [124] La depresión sin riesgo familiar o trauma infantil se ha relacionado con un volumen hipocampal normal pero con disfunción localizada. [125]

Modelos animales

Existen varios modelos animales para la depresión, pero son limitados en el sentido de que la depresión implica principalmente cambios emocionales subjetivos. Sin embargo, algunos de estos cambios se reflejan en la fisiología y el comportamiento, que es el objetivo de muchos modelos animales. Estos modelos generalmente se evalúan de acuerdo con cuatro facetas de validez: el reflejo de los síntomas centrales en el modelo; la validez predictiva del modelo; la validez del modelo con respecto a las características humanas de la etiología; [126] y la plausibilidad biológica. [127] [128]

Se han utilizado diferentes modelos para inducir conductas depresivas; manipulaciones neuroanatómicas como la bulbectomía olfativa o manipulaciones específicas del circuito con optogenética; modelos genéticos como animales knock-out 5-HT 1A o criados selectivamente; [126] modelos que implican manipulación ambiental asociada con depresión en humanos, incluyendo estrés leve crónico, estrés en la vida temprana e indefensión aprendida. [129] La validez de estos modelos para producir conductas depresivas puede evaluarse con una serie de pruebas de comportamiento. La anhedonia y los déficits motivacionales pueden, por ejemplo, evaluarse examinando el nivel de compromiso de un animal con estímulos gratificantes como la sacarosa o la autoestimulación intracraneal. Los síntomas ansiosos e irritables pueden evaluarse con un comportamiento exploratorio en presencia de un entorno estresante o novedoso, como la prueba de campo abierto, la alimentación suprimida por novedad o el laberinto elevado en cruz. La fatiga, la pobreza psicomotora y la agitación pueden evaluarse con actividad locomotora , actividad de acicalamiento y pruebas de campo abierto .

Los modelos animales presentan una serie de limitaciones debido a la naturaleza de la depresión. Algunos síntomas básicos de la depresión, como la rumia, la baja autoestima, la culpa y el estado de ánimo deprimido, no se pueden evaluar en animales, ya que requieren un informe subjetivo. [128] Desde un punto de vista evolutivo, se cree que los correlatos conductuales de las derrotas de la pérdida son una respuesta adaptativa para prevenir más pérdidas. Por lo tanto, los intentos de modelar la depresión que busca inducir la derrota o la desesperación pueden reflejar en realidad una adaptación y no una enfermedad. Además, si bien la depresión y la ansiedad son con frecuencia comórbidas, la disociación de las dos en los modelos animales es difícil de lograr. [126] La evaluación farmacológica de la validez con frecuencia está desconectada de la farmacoterapia clínica, ya que la mayoría de las pruebas de detección evalúan los efectos agudos, mientras que los antidepresivos normalmente tardan unas semanas en hacer efecto en los seres humanos. [130]

Neurocircuitos

Las regiones implicadas en la recompensa son objetivos comunes de manipulación en modelos animales de depresión, incluyendo el núcleo accumbens (NAc), el área tegmental ventral (VTA) , el pálido ventral (VP) , la habénula lateral (LHb) y la corteza prefrontal medial (mPFC) . Estudios tentativos de fMRI en humanos demuestran una actividad elevada de LHb en la depresión. [131] La habénula lateral se proyecta al RMTg para impulsar la inhibición de las neuronas dopaminérgicas en el VTA durante la omisión de la recompensa. En modelos animales de depresión, se ha informado de una actividad elevada en las neuronas LHb que se proyectan al área tegmental ventral (reduciendo ostensiblemente la liberación de dopamina). La LHb también se proyecta a las neuronas mPFC reactivas a la aversión, lo que puede proporcionar un mecanismo indirecto para producir conductas depresivas. [132] La potenciación inducida por la indefensión aprendida de las sinapsis LHb se revierte con el tratamiento antidepresivo, lo que proporciona validez predictiva. [131] Se ha implicado a una serie de entradas a la LHb en la producción de conductas depresivas. El silenciamiento de las proyecciones GABAérgicas del NAc a la LHb reduce la preferencia de lugar condicionada inducida en la agresión social, y la activación de estas terminales induce CPP. La activación del pálido ventral también se eleva por la depresión inducida por estrés, un efecto que es farmacológicamente válido, y el silenciamiento de estas neuronas alivia los correlatos conductuales de la depresión. [131] La evidencia in vivo tentativa de personas con TDM sugiere anomalías en la señalización de la dopamina. [133] Esto condujo a estudios tempranos que investigaban la actividad y las manipulaciones del ATV en modelos animales de depresión. La destrucción masiva de neuronas del ATV mejora las conductas depresivas, mientras que las neuronas del ATV reducen la activación en respuesta al estrés crónico. Sin embargo, las manipulaciones específicas más recientes del ATV producen resultados variables, y el modelo animal específico, la duración de la manipulación del ATV, el método de manipulación del ATV y la subregión de manipulación del ATV pueden conducir a resultados diferenciales. [134] Los síntomas depresivos inducidos por el estrés y la derrota social, incluida la anhedonia, se asocian con la potenciación de las entradas excitatorias a las neuronas espinosas medianas que expresan el receptor D2 de dopamina (D2-MSN) y la depresión de las entradas excitatorias a las neuronas espinosas medianas que expresan el receptor D1 de dopamina (D1-MSN). La excitación optogenética de las D1-MSN alivia los síntomas depresivos y es gratificante, mientras que lo mismo con las D2-MSN mejora los síntomas depresivos. La excitación de las entradas glutamatérgicas del hipocampo ventral reduce las interacciones sociales y la mejora de estas proyecciones produce susceptibilidad a la depresión inducida por el estrés. [134]Las manipulaciones de diferentes regiones de la corteza prefrontal medial pueden producir y atenuar conductas depresivas. Por ejemplo, la inhibición de las neuronas de la corteza prefrontal medial específicamente en la corteza intralímbica atenúa las conductas depresivas. Los hallazgos contradictorios asociados con la estimulación de la corteza prefrontal medial, cuando se comparan con los hallazgos relativamente específicos en la corteza infralímbica, sugieren que la corteza prelímbica y la corteza infralímbica pueden mediar efectos opuestos. [86] Las proyecciones de la corteza prelímbica medial a los núcleos del rafe son en gran medida GABAérgicas e inhiben la activación de las neuronas serotoninérgicas. La activación específica de estas regiones reduce la inmovilidad en la prueba de natación forzada, pero no afecta la conducta de natación forzada o en campo abierto. La inhibición del rafe cambia el fenotipo conductual del estrés no controlado a un fenotipo más cercano al del estrés controlado. [135]

Neuroplasticidad alterada

Estudios recientes han llamado la atención sobre el papel de la neuroplasticidad alterada en la depresión. Una revisión encontró una convergencia de tres fenómenos:

  1. El estrés crónico reduce la plasticidad sináptica y dendrítica
  2. Los sujetos deprimidos muestran evidencia de neuroplasticidad deteriorada (por ejemplo, acortamiento y complejidad reducida de los árboles dendríticos)
  3. Los medicamentos antidepresivos pueden mejorar la neuroplasticidad tanto a nivel molecular como dendrítico.

La conclusión es que la neuroplasticidad alterada es una característica subyacente de la depresión y se revierte con antidepresivos. [136]

Los niveles de BDNF en sangre en personas con TDM aumentan significativamente con el tratamiento antidepresivo y se correlacionan con una disminución de los síntomas. [137] Estudios post mortem y modelos de ratas demuestran una disminución de la densidad neuronal en la corteza prefrontal en personas con TDM. Los modelos de ratas muestran cambios histológicos consistentes con los hallazgos de la resonancia magnética en humanos, sin embargo, los estudios sobre la neurogénesis en humanos son limitados. Los antidepresivos parecen revertir los cambios en la neurogénesis tanto en modelos animales como en humanos. [138]

Inflamación

Varias revisiones han encontrado que la inflamación general puede desempeñar un papel en la depresión. [139] [140] Un metaanálisis de citocinas en personas con TDM encontró niveles aumentados de IL-6 proinflamatoria y niveles de TNF-α en relación con los controles. [141] Las primeras teorías surgieron cuando se notó que la terapia con interferón causaba depresión en un gran número de personas que la recibían. [142] El metaanálisis sobre los niveles de citocinas en personas con TDM ha demostrado niveles aumentados de IL-1 , IL-6 , proteína C reactiva , pero no IL-10 . [143] [144] Se ha observado un mayor número de células T que presentan marcadores de activación, niveles de neopterina , IFN-γ , sTNFR y receptores de IL-2 en la depresión. [145] Se han planteado hipótesis sobre varias fuentes de inflamación en la enfermedad depresiva, que incluyen trauma, problemas de sueño, dieta, tabaquismo y obesidad. [146] Las citocinas, al manipular los neurotransmisores, están involucradas en la generación de la conducta de enfermedad, que comparte cierta superposición con los síntomas de la depresión. Los neurotransmisores que se supone que se ven afectados incluyen la dopamina y la serotonina, que son objetivos comunes de los fármacos antidepresivos. La inducción de la indolamina 2,3-dioxigenasa por citocinas se ha propuesto como un mecanismo por el cual la disfunción inmunológica causa depresión . [147] Una revisión encontró la normalización de los niveles de citocinas después del tratamiento exitoso de la depresión. [148] Un metaanálisis publicado en 2014 encontró que el uso de medicamentos antiinflamatorios como los AINE y los inhibidores de citocinas en investigación reducían los síntomas depresivos. [149] El ejercicio puede actuar como un factor estresante, disminuyendo los niveles de IL-6 y TNF-α y aumentando los de IL-10, una citocina antiinflamatoria. [150]

La inflamación también está íntimamente relacionada con los procesos metabólicos en los seres humanos. Por ejemplo, los niveles bajos de vitamina D se han asociado con un mayor riesgo de depresión. [151] El papel de los biomarcadores metabólicos en la depresión es un área de investigación activa. Trabajos recientes han explorado la posible relación entre los esteroles plasmáticos y la gravedad de los síntomas depresivos. [152]

Estrés oxidativo

Se ha descubierto que un marcador de oxidación del ADN, la 8-oxo-2'-desoxiguanosina , aumenta tanto en el plasma como en la orina de personas con TDM. Esto, junto con el hallazgo de mayores niveles de isoprostanos F2 en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo, indica un mayor daño a los lípidos y al ADN en personas con TDM. Los estudios con 8-oxo-2'-desoxiguanosina variaron según los métodos de medición y el tipo de depresión, pero el nivel de isoprostanos F2 fue consistente en todos los tipos de depresión. Los autores sugirieron factores de estilo de vida, desregulación del eje HPA, sistema inmunológico y sistema nervioso autónomo como posibles causas. [153] Otro metanálisis encontró resultados similares con respecto a los productos de daño oxidativo, así como a la disminución de la capacidad oxidativa. [154] El daño oxidativo del ADN puede desempeñar un papel en el TDM. [155]

Disfunción mitocondrial

En personas con TDM se han encontrado marcadores aumentados de estrés oxidativo en relación con los controles. [156] Estos marcadores incluyen altos niveles de RNS y ROS que han demostrado influir en la inflamación crónica, dañando la cadena de transporte de electrones y las cascadas bioquímicas en las mitocondrias . Esto reduce la actividad de las enzimas en la cadena respiratoria, lo que resulta en disfunción mitocondrial. [157] El cerebro consume mucha energía y tiene poca capacidad para almacenar glucosa como glucógeno, por lo que depende en gran medida de las mitocondrias. La disfunción mitocondrial se ha relacionado con la neuroplasticidad disminuida observada en cerebros deprimidos. [158]

Teoría de redes cerebrales a gran escala

En lugar de estudiar una región del cerebro, el estudio de redes cerebrales a gran escala es otro enfoque para comprender los trastornos psiquiátricos y neurológicos, [159] respaldado por investigaciones recientes que han demostrado que múltiples regiones cerebrales están involucradas en estos trastornos. Comprender las alteraciones en estas redes puede proporcionar información importante para las intervenciones para tratar estos trastornos. Trabajos recientes sugieren que al menos tres redes cerebrales a gran escala son importantes en la psicopatología: [159]

Red ejecutiva central

La red ejecutiva central está formada por regiones frontoparietales, incluyendo la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza parietal posterior lateral. [160] [161] Esta red está involucrada en funciones cognitivas de alto nivel como mantener y usar información en la memoria de trabajo , resolución de problemas y toma de decisiones. [159] [162] Las deficiencias en esta red son comunes en la mayoría de los trastornos psiquiátricos y neurológicos importantes, incluyendo la depresión. [163] [164] Debido a que esta red es crucial para las actividades de la vida diaria, aquellos que están deprimidos pueden mostrar deterioro en actividades básicas como tomar exámenes y ser decisivos. [165]

Red en modo predeterminado

La red neuronal por defecto incluye centros en la corteza prefrontal y el cíngulo posterior, con otras regiones prominentes de la red en el lóbulo temporal medial y el giro angular. [159] La red neuronal por defecto suele estar activa durante la divagación mental y el pensamiento sobre situaciones sociales. Por el contrario, durante tareas específicas investigadas en la ciencia cognitiva (por ejemplo, tareas de atención simples), la red neuronal por defecto suele desactivarse. [166] [167] La ​​investigación ha demostrado que las regiones de la red neuronal por defecto (incluida la corteza prefrontal medial y el cíngulo posterior) muestran una mayor actividad cuando los participantes deprimidos rumian (es decir, cuando participan en pensamientos repetitivos centrados en sí mismos) que cuando los participantes sanos típicos rumian. [168] Las personas con TDM también muestran una mayor conectividad entre la red neuronal por defecto y el cíngulo subgenual y la corteza prefrontal ventromedial adyacente en comparación con las personas sanas, las personas con demencia o con autismo. Numerosos estudios sugieren que la cíngulo subgenual desempeña un papel importante en la disfunción que caracteriza a la depresión mayor. [169] La mayor activación de la red neuronal por defecto durante la rumia y la conectividad atípica entre las regiones neuronales por defecto y la cíngulo subgenual pueden ser la base de la tendencia de los individuos deprimidos a quedarse "atascados" en los pensamientos negativos y centrados en sí mismos que suelen caracterizar a la depresión. [170] Sin embargo, se necesitan más investigaciones para obtener una comprensión precisa de cómo estas interacciones de la red se relacionan con los síntomas específicos de la depresión.

Red de prominencia

La red de prominencia es una red del opérculo cingulado-frontal que incluye nodos centrales en el cíngulo anterior y la ínsula anterior. [160] Una red de prominencia es una red cerebral a gran escala involucrada en la detección y orientación de los estímulos externos y eventos internos más pertinentes que se presentan. [159] Las personas que tienen una tendencia a experimentar estados emocionales negativos (puntuación alta en las medidas de neuroticismo ) muestran un aumento en la ínsula anterior derecha durante la toma de decisiones, incluso si la decisión ya se ha tomado. [171] Se cree que esta actividad atípicamente alta en la ínsula anterior derecha contribuye a la experiencia de sentimientos negativos y preocupantes. [172] En el trastorno depresivo mayor, la ansiedad es a menudo una parte del estado emocional que caracteriza a la depresión. [173]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional