La desregulación inmunológica es cualquier alteración o cambio desadaptativo propuesto o confirmado en el control molecular de los procesos del sistema inmunológico . Por ejemplo, la desregulación es un componente en la patogénesis de enfermedades autoinmunes y algunos cánceres . La disfunción del sistema inmunológico, como se observa en el síndrome IPEX , conduce a disfunción inmune, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX). IPEX típicamente se presenta durante los primeros meses de vida con diabetes mellitus, diarrea intratable, retraso del crecimiento, eczema y anemia hemolítica. respuesta inmune desenfrenada o no regulada . [1]
IPEX (desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X) es un síndrome causado por una mutación genética en el gen FOXP3 , [2] [3] [4] que codifica un importante factor de transcripción de las células T reguladoras (Tregs). Una mutación de este tipo conduce a Tregs disfuncionales y, como resultado, a enfermedades autoinmunes . Las manifestaciones clínicas clásicas son enteropatía , diabetes mellitus tipo I y eczema . Otras enfermedades autoinmunes o hipersensibilidad son comunes en otras personas con síndrome IPEX. [2] Además de las enfermedades autoinmunes, las personas experimentan una mayor reactividad inmune (por ejemplo, dermatitis crónica) y susceptibilidad a las infecciones . Los individuos también desarrollan enfermedades autoinmunes a una edad temprana. [4]
La poliendocrinopatía-candidiasis-distrofia endodérmica autoinmune (APECED) es un síndrome causado por una mutación en AIRE (regulador autoinmune). Las manifestaciones típicas de APECED son la candidiasis mucocutánea y múltiples enfermedades endocrinas autoinmunes. APECED provoca la pérdida de la tolerancia inmunitaria central. [5]
El síndrome de Omenn se manifiesta como una enfermedad autoinmune similar a la EICH ( enfermedad de injerto contra huésped ). La desregulación inmune es causada por una mayor producción de IgE . El síndrome está causado por mutaciones en los genes RAG1 , RAG2 , IL2RG , IL7RA o RMRP . El número de células inmunitarias suele ser normal en este síndrome , pero la funcionalidad está reducida [6]
El síndrome de Wiskott-Aldrich es causado por una mutación en el gen WAS . Se manifiesta como una mayor susceptibilidad a infecciones, eccema, desarrollo más frecuente de anemia hemolítica autoinmune , neutropenia y artritis . [6]
La inmunodeficiencia parcial de células T se caracteriza por una reducción incompleta en el número o la actividad de las células T. A diferencia de la inmunodeficiencia grave de células T , se puede mantener parte de la capacidad de las células T para responder a las infecciones. Las inmunodeficiencias de células T tienden a asociarse con enfermedades autoinmunes o hiperreactividad y aumento de la producción de IgE . Las mutaciones tienden a ocurrir en genes de citoquinas (como IL-7 ), TCR o proteínas importantes para la recombinación somática y la presentación de antígenos . [6]
"La desregulación inmune adicional asociada a las células T puede deberse a una mutación en CTLA-4" . CTLA-4 es esencial para la regulación negativa de la respuesta inmune y su pérdida conduce a desregulación y enfermedades autoinmunes. La enfermedad se caracteriza por hipogammaglobulinemia , infecciones frecuentes y la aparición de enfermedades autoinmunes . En los individuos, la enfermedad puede manifestarse de manera diferente, en algunos casos solo con una reducción parcial en el número de Tregs , en otros la capacidad de unirse al ligando CTLA-4 se ha reducido, lo que resulta en una alteración de la homeostasis de las células efectoras T y B. La herencia de este síndrome es autosómica dominante con penetración incompleta. [7]
El estrés crónico en diversas etapas de la vida puede provocar inflamación crónica y desregulación inmune. Las personas con mucho estrés en la infancia (abuso, negligencia, etc.) tienen un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares , diabetes tipo II , osteoporosis , artritis reumatoide y otros problemas asociados con la desregulación inmune en la edad adulta. [8] [9] En general, las personas con mayor estrés infantil aumentan el riesgo de inflamación crónica en la edad adulta. Luego se observan niveles más altos de IL-6 y TNF-α en personas estresadas. El estrés crónico en la infancia también promueve el desarrollo de tipos proinflamatorios de monocitos y macrófagos y también desarrollan resistencia a los agentes antiinflamatorios (por ejemplo, cortisol ). Las personas traumatizadas también tienen títulos de anticuerpos más altos contra virus como el virus del herpes simple , el virus de Epstein-Barr o el citomegalovirus que las personas sin estrés crónico. [8] [10]
La desregulación del sistema inmunológico también está asociada con la inmunosenescencia , que surge debido al envejecimiento. La inmunosenescencia se manifiesta por una disminución de la reactividad a la vacunación o a la infección, una capacidad alterada de los linfocitos T y B para activarse y proliferar, o una menor capacidad de presentación de antígenos por parte de las células dendríticas . En la inmunosenescencia, las células T efectoras y de memoria se acumulan a expensas de las células T vírgenes . La falta de linfocitos T vírgenes es la causa de la baja plasticidad del sistema inmunológico en los ancianos. [11] En el envejecimiento del sistema inmunológico también se produce una disminución de la tolerancia central y un aumento del número de células T autorreactivas . [12] Las células B también tienen un repertorio reducido de células vírgenes y un aumento en las células B de memoria. [13] También han reducido la producción de anticuerpos contra antígenos . En la inmunosenescencia se produce un cambio en los subtipos individuales de inmunoglobulinas . Los niveles de IgM e IgD disminuyen mientras que los niveles de IgG1 , IgG2 e IgG3 aumentan. La IgA es mayor en forma de monómeros en el suero pero menor como dímero en la superficie de la mucosa . [11] La acumulación general de células T y B efectoras se debe a la presencia de inflamación crónica debido a la exposición prolongada a antígenos. En la inmunosenescencia también se produce una capacidad reducida de apoptosis , que favorece la supervivencia de las células de memoria. [11] En la vejez, las células de inmunidad innata también se ven afectadas; cuando las células activadas tienen una menor capacidad de regresar a un estado de reposo, solo disminuyen las funciones efectoras. [12] Las personas de edad avanzada muestran una reactividad deficiente de las células NK y una capacidad deteriorada de presentación de antígenos por parte de las células dendríticas . [14] En los macrófagos, la capacidad de fagocitosis se reduce y se promueve el fenotipo M2 de los macrófagos ( alternativamente activado ). [13] La inmunosenescencia también da como resultado una mayor producción de algunos mediadores inmunes, como la IL-6 proinflamatoria [14] o la IL-1 . También puede haber una mayor producción de IL-10 o IL-4 antiinflamatorias.. [12] En la vejez, la capacidad de curar heridas también disminuye, lo que lleva a una susceptibilidad a nuevas infecciones en el lugar de la lesión . [14] El envejecimiento del sistema inmunológico también se ve favorecido por infecciones crónicas, estrés oxidativo o la producción y acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS). El aumento de la proporción de células de memoria también se ve afectado por la infección por citomegalovirus . [11] Una condición proinflamatoria crónica en un organismo que envejece también se conoce como inflamatoria . Es una inflamación sistémica de bajo grado y de larga duración que se presenta sin presencia de infección. [13]
La desregulación inmune también puede ser causada por toxinas . Por ejemplo, en los trabajadores medioambientales, una mayor exposición a pesticidas (como DDT , organofosforados , amidas , ftalamidas , etc.) altera las respuestas del sistema inmunológico. El daño resultante depende de la edad, la dosis y el tiempo de exposición a la toxina del individuo. A edades tempranas y en la adolescencia se producen importantes efectos negativos incluso con una dosis más baja de toxinas. Sin embargo, la capacidad de descomponer sustancias tóxicas y el impacto resultante en el organismo también está relacionado con el metabolismo y el equipamiento genético del individuo. Las toxinas pueden actuar directamente sobre el componente celular de la inmunidad, o por sus metabolitos , o pueden promover especies reactivas de oxígeno (ROS) en el cuerpo, o por agotamiento de antioxidantes o estrés oxidativo. Las manifestaciones clínicas más comunes son la inmunosupresión , la hipersensibilidad , las enfermedades autoinmunes , pero también el apoyo a la respuesta Th2 y el desarrollo de alergias , o el apoyo a la inflamación crónica . [15] Las toxinas e irritantes convencionales en el medio ambiente, como las enzimas de la saliva de los parásitos que se alimentan de sangre , los venenos de insectos o los irritantes en las plantas, también pueden causar reacciones alérgicas. Estas sustancias pueden alterar las membranas celulares , activar receptores celulares , agregar o degradar ciertas proteínas o alterar la capa superficial de la mucosa . El sistema inmunológico a menudo responde a estas sustancias con reacciones que conducen a la eliminación de una sustancia irritante del cuerpo, como picazón , tos , estornudos o vómitos . [16] Combinar la acción de varias toxinas al mismo tiempo puede aumentar los efectos negativos, pero en algunos casos los efectos de las toxinas pueden anularse entre sí. [15]
Las reacciones alérgicas son reacciones mal dirigidas del sistema inmunológico a sustancias que se encuentran comúnmente en el medio ambiente. Los alérgenos provocan una respuesta inmune Th2, incluida la participación de IgE , mastocitos , células linfoides innatas 2 (ILC2), eosinófilos y basófilos . Los síntomas de alergia a menudo están relacionados con los esfuerzos del cuerpo para expulsar el alérgeno del cuerpo y protegerlo de una mayor exposición al alérgeno. [17] Las reacciones alérgicas aumentan la producción de moco por las células caliciformes de la mucosa. La producción de moco es promovida por la IL-13 de las células ILC 2 y Th2 . Una mayor producción de moco crea una barrera protectora más fuerte y favorece la secreción nasal, la tos o los estornudos. La eliminación del alérgeno del cuerpo mediante estornudos, tos, vómitos o diarrea se logra mediante la activación de la peristalsis y las contracciones de los músculos lisos de los sistemas digestivo y respiratorio . La activación de los músculos lisos se produce tras la acción de la histamina , que es liberada por los mastocitos. Las manifestaciones de alergia generalmente tienen como objetivo eliminar el alérgeno del organismo. Esto también está relacionado con el enrojecimiento de antígenos en los ojos o con los intentos de lograr una eliminación mecánica de la superficie del organismo. [dieciséis]
Las alergias pueden ser causadas por factores genéticos y ambientales. Algunas teorías apoyan la opinión de que las alergias actúan como protección contra sustancias ambientales que pueden alterar el organismo, como el veneno de insectos. Otra posibilidad de activar una reacción alérgica es la similitud de algunos alérgenos con los patrones moleculares de los parásitos contra los cuales el sistema inmunológico también utiliza una respuesta inmune de tipo 2. [16] La hipótesis de la higiene se relaciona entonces con los cambios en la exposición a lo largo de la vida a patógenos en los países desarrollados. En el caso de una exposición insuficiente a patógenos y una estimulación insuficiente de la respuesta Th1 durante el desarrollo de un individuo, el equilibrio entre las respuestas de tipo Th1 y Th2 puede predominar hacia Th2 proalérgico. La teoría se apoya en la mayor frecuencia de alergias en los países desarrollados en comparación con los países en desarrollo, pero también en la mayor incidencia de alergias en las ciudades que en las aldeas, donde las personas pueden encontrarse con patógenos de animales de granja . Los niños de familias pequeñas también tienen más probabilidades de tener alergias que los niños de familias con más hijos, donde hay un contacto más frecuente con patógenos de los hermanos. [17] Otro factor ambiental que puede promover la predisposición a las alergias es una reducción en la diversidad del microbioma ; esto afecta la dieta de las personas, pero también la dieta de la madre durante el embarazo , el método de parto, la lactancia , los antibióticos y el Presencia de animales domésticos o de granja en la vida normal de los individuos. [18]