stringtranslate.com

Célula B de memoria

Los linfocitos B son las células del sistema inmunitario que producen anticuerpos contra los patógenos invasores, como los virus. Forman células de memoria que recuerdan el mismo patógeno para producir anticuerpos más rápidamente en futuras infecciones.

En inmunología , una célula B de memoria ( MBC ) es un tipo de linfocito B que forma parte del sistema inmunitario adaptativo . Estas células se desarrollan dentro de los centros germinales de los órganos linfoides secundarios . Las células B de memoria circulan en el torrente sanguíneo en un estado inactivo, a veces durante décadas. [1] Su función es memorizar las características del antígeno que activó su célula B parental durante la infección inicial de modo que si la célula B de memoria se encuentra más tarde con el mismo antígeno , desencadena una respuesta inmunitaria secundaria acelerada y robusta . [2] [3] Las células B de memoria tienen receptores de células B (BCR) en su membrana celular, idénticos al de su célula parental, que les permiten reconocer el antígeno y montar una respuesta de anticuerpos específica. [4]

Desarrollo y activación

Mecanismos dependientes de las células T

En una vía de desarrollo dependiente de células T , las células B foliculares vírgenes son activadas por las células T colaboradoras foliculares presentadoras de antígeno (T FH ) durante la infección inicial o respuesta inmunitaria primaria . [3] Las células B vírgenes circulan a través de los folículos en los órganos linfoides secundarios (es decir, el bazo y los ganglios linfáticos ), donde pueden ser activadas por un péptido extraño flotante traído a través de la linfa o por el antígeno presentado por las células presentadoras de antígeno (APC), como las células dendríticas (DC). [5] Las células B también pueden activarse uniéndose a un antígeno extraño en la periferia, donde luego se mueven hacia los órganos linfoides secundarios. [3] Una señal transducida por la unión del péptido a la célula B hace que las células migren al borde del folículo que bordea el área de la célula T. [5]

Las células B internalizan los péptidos extraños, los descomponen y los expresan en complejos mayores de histocompatibilidad de clase II (MHCII), que son proteínas de la superficie celular. Dentro de los órganos linfoides secundarios, la mayoría de las células B ingresarán a los folículos de células B donde se formará un centro germinal. La mayoría de las células B eventualmente se diferenciarán en células plasmáticas o células B de memoria dentro del centro germinal. [3] [6] Los T FH que expresan receptores de células T (TCR) cognados al péptido (es decir, específicos para el complejo péptido-MHCII) en el borde del folículo de células B y la zona de células T se unirán al ligando MHCII. Las células T luego expresarán la molécula del ligando CD40 (CD40L) y comenzarán a secretar citocinas que hacen que las células B proliferen y experimenten una recombinación de cambio de clase , una mutación en la codificación genética de la célula B que cambia su tipo de inmunoglobulina . [7] [8] El cambio de clase permite que las células B de memoria secreten diferentes tipos de anticuerpos en futuras respuestas inmunes. [3] Las células B luego se diferencian en células plasmáticas , células B del centro germinal o células B de memoria, dependiendo de los factores de transcripción expresados . Las células B activadas que expresaron el factor de transcripción Bcl-6 ingresarán a los folículos de células B y experimentarán reacciones del centro germinal. [7]

Una vez dentro del centro germinal, las células B experimentan una proliferación, seguida de una mutación de la región de codificación genética de su BCR , un proceso conocido como hipermutación somática . [3] Las mutaciones aumentarán o disminuirán la afinidad del receptor de superficie por un antígeno en particular, una progresión llamada maduración de la afinidad . Después de adquirir estas mutaciones, los receptores en la superficie de las células B (receptores de células B) se prueban dentro del centro germinal para determinar su afinidad por el antígeno actual. [9] Los clones de células B con mutaciones que han aumentado la afinidad de sus receptores de superficie reciben señales de supervivencia a través de interacciones con sus células T FH cognadas . [2] [3] [10] Las células B que no tienen una afinidad lo suficientemente alta para recibir estas señales de supervivencia, así como las células B que son potencialmente autorreactivas, serán seleccionadas y morirán por apoptosis. [6] Estos procesos aumentan la variabilidad en los sitios de unión del antígeno de modo que cada célula B recién generada tiene un receptor único. [11]

Después de la diferenciación, las células B de memoria se reubican en la periferia del cuerpo, donde tendrán más probabilidades de encontrar antígeno en caso de una exposición futura. [6] [2] [3] Muchas de las células B circulantes se concentran en áreas del cuerpo que tienen una alta probabilidad de entrar en contacto con el antígeno, como la placa de Peyer .

El proceso de diferenciación en células B de memoria dentro del centro germinal aún no se comprende completamente. [3] Algunos investigadores plantean la hipótesis de que la diferenciación en células B de memoria ocurre aleatoriamente. [6] [4] Otras hipótesis proponen que el factor de transcripción NF-κB y la citocina IL-24 están involucrados en el proceso de diferenciación en células B de memoria. [11] [3] Una hipótesis adicional afirma que las células B con una afinidad relativamente menor por el antígeno se convertirán en células B de memoria, en contraste con las células B con una afinidad relativamente mayor que se convertirán en células plasmáticas.

Mecanismos independientes de las células T

No todas las células B presentes en el organismo han sufrido hipermutaciones somáticas. Las células B de memoria IgM+ que no han sufrido recombinación de cambio de clase demuestran que las células B de memoria pueden producirse independientemente de los centros germinales.

Respuesta primaria

Tras la infección con un patógeno, muchas células B se diferenciarán en células plasmáticas , también llamadas células B efectoras, que producen una primera ola de anticuerpos protectores y ayudan a eliminar la infección. [6] [2] Las células plasmáticas secretan anticuerpos específicos para los patógenos, pero no pueden responder a la exposición secundaria. Una fracción de las células B con BCR cognados al antígeno se diferencian en células B de memoria que sobreviven a largo plazo en el cuerpo. [12]  Las células B de memoria pueden mantener su expresión de BCR y podrán responder rápidamente a la exposición secundaria. [6]

Respuesta secundaria y memoria

Las células B de memoria producidas durante la respuesta inmunitaria primaria son específicas del antígeno involucrado durante la primera exposición. En una respuesta secundaria, las células B de memoria específicas del antígeno o antígenos similares responderán. [3] Cuando las células B de memoria se reencuentran con su antígeno específico, proliferan y se diferencian en células plasmáticas, que luego responden al antígeno y lo eliminan. [3] Las células B de memoria que no se diferencian en células plasmáticas en este punto pueden volver a ingresar a los centros germinales para sufrir un cambio de clase adicional o hipermutación somática para una mayor maduración de la afinidad. [3] La diferenciación de las células B de memoria en células plasmáticas es mucho más rápida que la diferenciación por células B vírgenes, lo que permite que las células B de memoria produzcan una respuesta inmunitaria secundaria más eficiente. [4] La eficiencia y la acumulación de la respuesta de las células B de memoria es la base de las vacunas y las dosis de refuerzo. [4] [3]

El fenotipo de las células de memoria que pronostican el destino de las células plasmáticas o de las células del centro germinal se descubrió hace unos años. Basándose en comparaciones de microarrays de expresión entre células B de memoria y células B vírgenes, se identificó que hay varias proteínas de superficie, como CD80 , PD-L2 y CD73 que solo se expresan en las células B de memoria, por lo que también sirven para dividir estas células en múltiples subconjuntos fenotípicos. [13] Además, se ha demostrado que las células de memoria que expresan CD80, PD-L2 y CD73 tienen más probabilidades de convertirse en células plasmáticas. Por otro lado, las células que no tienen este tipo de marcadores tienen más probabilidades de formar células del centro germinal. Las células B de memoria IgM +   no expresan CD80 o CD73, mientras que las IgG + sí los expresan. Además, las IgG + tienen más probabilidades de diferenciarse en células secretoras de anticuerpos. [14]

Esperanza de vida

Las células B de memoria pueden sobrevivir durante décadas, lo que les da la capacidad de responder a múltiples exposiciones al mismo antígeno. [3] Se plantea la hipótesis de que la supervivencia duradera es el resultado de ciertos genes antiapoptosis que se expresan más en las células B de memoria que en otros subconjuntos de células B. [6] Además, la célula B de memoria no necesita tener una interacción continua con el antígeno ni con las células T para sobrevivir a largo plazo. [4]

Sin embargo, es cierto que la vida útil de las células B de memoria individuales sigue siendo poco definida, aunque tienen un papel crítico en la inmunidad a largo plazo. En un estudio que utilizó un sistema transgénico de receptor de células B (BCR) (era un modelo de ratón transgénico de cadena H que carecía de Ig secretada, por lo que no depositaba complejos inmunes que contenían Ag), se demostró que el número de células B de memoria permanece constante durante un período de alrededor de 8-20 semanas después de la inmunización. También se estimó que la vida media de las células B de memoria era de entre 8 y 10 semanas, después de hacer un experimento en el que las células fueron tratadas in vivo con bromodesoxiuridina . [15] En otros experimentos en ratones, se ha demostrado que la vida útil de las células B de memoria es al menos 9 veces mayor que la vida útil de una célula B folicular naïve. [16]

Marcadores

Las células B de memoria se distinguen típicamente por el marcador de superficie celular CD27, aunque algunos subgrupos no expresan CD27. Las células B de memoria que carecen de CD27 generalmente se asocian con células B agotadas o ciertas enfermedades autoinmunes como el VIH, el lupus o la artritis reumatoide. [2] [3]

Dado que las células B generalmente han sufrido un cambio de clase, pueden expresar una variedad de moléculas de   inmunoglobulina . A continuación se describen algunos atributos específicos de determinadas moléculas de inmunoglobulina:

Es importante mencionar la importancia de la integración de las vías de señalización relacionadas con los receptores de BCRs y TLRs para modular la producción de los anticuerpos por la expansión de las células B de memoria. Por lo tanto, existen diferentes factores que proporcionan la información para secretar diferentes tipos de anticuerpos. Se ha demostrado que la producción de IgG1 específica, IgG1 anafiláctica e IgE total depende de la señal producida por TLR2 y Myd88 . Además, la señal producida por TLR4 cuando es estimulada por natterinas (proteína obtenida del veneno de pez T. nattereri ) acelera la síntesis del anticuerpo IgE actuando como adyuvante, como se demostró en un experimento in vivo con ratones. [17]

El receptor CCR6 es generalmente un marcador de células B que eventualmente se diferenciarán en células madre de memoria. Este receptor detecta quimiocinas , que son mensajeros químicos que permiten que las células B se desplacen dentro del cuerpo. Las células B de memoria pueden tener este receptor para permitirles salir del centro germinal y entrar en los tejidos donde tienen una mayor probabilidad de encontrarse con el antígeno. [6]

Se ha demostrado que las células B de memoria tienen un alto nivel de expresión de CCR6, así como una mayor respuesta quimiotáctica al ligando CCR6 ( CCL20 ) en comparación con las células B vírgenes. Sin embargo, la respuesta humoral primaria y el mantenimiento de las células B de memoria no se ven afectados en ratones deficientes en CCR6. Sin embargo, no hay una respuesta secundaria efectiva de las células B de memoria cuando hay una reexposición al antígeno si las células no expresan CCR6. Por lo tanto, podemos confirmar que CCR6 es esencial para la capacidad de las células B de memoria de ser llamadas a su antígeno cognado, así como para el posicionamiento anatómico apropiado de estas células. [18]

Subconjuntos

Células B de memoria independientes del centro germinal

Este subconjunto de células se diferencia de las células B activadas en células B de memoria antes de entrar en el centro germinal. Las células B que tienen un alto nivel de interacción con T FH dentro del folículo de células B tienen una mayor propensión a entrar en el centro germinal. Las células B que se convierten en células B de memoria independientemente de los centros germinales probablemente experimenten la señalización de CD40 y citocinas de las células T. [4] El cambio de clase todavía puede ocurrir antes de la interacción con el centro germinal, mientras que la hipermutación somática solo ocurre después de la interacción con el centro germinal. [4] Se plantea la hipótesis de que la falta de hipermutación somática es beneficiosa; un nivel menor de maduración de la afinidad significa que estas células B de memoria están menos especializadas en un antígeno específico y pueden ser capaces de reconocer una gama más amplia de antígenos. [11] [19] [4]

Células B de memoria independientes de T

Las células B de memoria independientes de T son un subconjunto llamado células B1. Estas células generalmente residen en la cavidad peritoneal. Cuando se las vuelve a introducir en contacto con un antígeno, algunas de estas células B1 pueden diferenciarse en células B de memoria sin interactuar con una célula T. [4] Estas células B producen anticuerpos IgM para ayudar a eliminar la infección. [20]

Células B de memoria T-bet

Se ha descubierto que las células B T-bet son un subconjunto que expresa el factor de transcripción T-bet. T-bet está asociado con el cambio de clase. También se cree que las células B T-bet son importantes en las respuestas inmunitarias contra infecciones bacterianas y virales intracelulares. [21]

Vacunación

Las vacunas se basan en el concepto de memoria inmunológica . La inyección preventiva de un antígeno no patógeno en el organismo permite que éste genere una memoria inmunológica duradera . La inyección del antígeno provoca una respuesta de anticuerpos seguida de la producción de células B de memoria. Estas células B de memoria se reactivan rápidamente tras la infección con el antígeno y pueden proteger eficazmente al organismo de la enfermedad. [22]

Las células plasmáticas de larga duración y las células B de memoria son responsables de la inmunidad humoral a largo plazo que generan la mayoría de las vacunas. Se ha llevado a cabo un experimento para observar la longevidad de las células B de memoria después de la vacunación, en este caso con la vacuna contra la viruela (DryVax), que se seleccionó debido a que la viruela fue erradicada, por lo que la memoria inmunitaria a la viruela es un punto de referencia útil para comprender la longevidad de las células B de memoria inmunitaria en ausencia de reestimulación. El estudio concluyó que las células B de memoria específicas se mantienen durante décadas, lo que indica que la memoria inmunológica es duradera en el compartimento de las células B después de una exposición inicial robusta al antígeno. [23]

Véase también

Referencias

  1. ^ Crotty S, Felgner P, Davies H, Glidewell J, Villarreal L, Ahmed R (noviembre de 2003). "Vanguardia: memoria de células B a largo plazo en humanos después de la vacunación contra la viruela". Journal of Immunology . 171 (10): 4969–4973. doi : 10.4049/jimmunol.171.10.4969 . PMID  14607890.
  2. ^ abcde Weisel F, Shlomchik M (abril de 2017). "Células B de memoria de ratones y humanos". Revisión anual de inmunología . 35 (1): 255–284. doi : 10.1146/annurev-immunol-041015-055531 . PMID  28142324.
  3. ^ abcdefghijklmnopqr Seifert M, Küppers R (diciembre de 2016). "Células B de memoria humana". Leucemia . 30 (12): 2283–2292. doi :10.1038/leu.2016.226. PMID  27499139. S2CID  28936531.
  4. ^ abcdefghijkl Kurosaki T, Kometani K, Ise W (marzo de 2015). "Células B de memoria". Nature Reviews. Inmunología . 15 (3): 149–159. doi :10.1038/nri3802. PMID  25677494. S2CID  20825732.
  5. ^ ab Garside P, Ingulli E, Merica RR, Johnson JG, Noelle RJ, Jenkins MK (julio de 1998). "Visualización de interacciones específicas de linfocitos B y T en el ganglio linfático". Science . 281 (5373): 96–99. Bibcode :1998Sci...281...96G. doi :10.1126/science.281.5373.96. PMID  9651253.
  6. ^ abcdefgh Suan D, Sundling C, Brink R (abril de 2017). "Diferenciación de células plasmáticas y células B de memoria desde el centro germinal". Current Opinion in Immunology . Desarrollo y activación de linfocitos * Inmunología tumoral. 45 : 97–102. doi :10.1016/j.coi.2017.03.006. PMID  28319733.
  7. ^ ab Taylor JJ, Jenkins MK, Pape KA (diciembre de 2012). "Heterogeneidad en la diferenciación y función de las células B de memoria". Tendencias en inmunología . 33 (12): 590–597. doi :10.1016/j.it.2012.07.005. PMC 3505266 . PMID  22920843. 
  8. ^ Phan TG, Tangye SG (abril de 2017). "Células B de memoria: recuerdo total". Current Opinion in Immunology . Desarrollo y activación de linfocitos * Inmunología tumoral. 45 : 132–140. doi :10.1016/j.coi.2017.03.005. PMID  28363157.
  9. ^ Allman D, Wilmore JR, Gaudette BT (marzo de 2019). "La historia continua de los anticuerpos independientes de las células T". Revisiones inmunológicas . 288 (1): 128–135. doi :10.1111/imr.12754. PMC 6653682 . PMID  30874357. 
  10. ^ Victora GD, Nussenzweig MC (26 de marzo de 2012). "Centros germinales". Revisión anual de inmunología . 30 (1): 429–457. doi :10.1146/annurev-immunol-020711-075032. PMID  22224772. S2CID  20168324.
  11. ^ abc Shinnakasu R, Kurosaki T (abril de 2017). "Regulación de la diferenciación de células plasmáticas y de memoria B". Current Opinion in Immunology . Desarrollo y activación de linfocitos * Inmunología tumoral. 45 : 126–131. doi :10.1016/j.coi.2017.03.003. PMID  28359033.
  12. ^ Gatto D, Brink R (noviembre de 2010). "La reacción del centro germinal". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 126 (5): 898–907, cuestionario 908–9. doi : 10.1016/j.jaci.2010.09.007 . PMID  21050940.
  13. ^ Zuccarino-Catania, Griselda V; Sadanand, Saheli; Weisel, Florian J; Tomayko, Mary M; Meng, Hailong; Kleinstein, Steven H; Good-Jacobson, Kim L; Shlomchik, Mark J (julio de 2014). "CD80 y PD-L2 definen subconjuntos de células B de memoria funcionalmente distintos que son independientes del isotipo del anticuerpo". Nature Immunology . 15 (7): 631–637. doi :10.1038/ni.2914. ISSN  1529-2908. PMC 4105703 . PMID  24880458. 
  14. ^ Chong, Anita S.; Ansari, M. Javeed (abril de 2018). "Heterogeneidad de las células B de memoria". American Journal of Transplantation . 18 (4): 779–784. doi :10.1111/ajt.14669. PMC 5962275 . PMID  29359404. 
  15. ^ Anderson SM, Hannum LG, Shlomchik MJ (abril de 2006). "Supervivencia y función de las células B de memoria en ausencia de anticuerpos secretados y complejos inmunes en células dendríticas foliculares". Journal of Immunology . 176 (8): 4515–4519. doi : 10.4049/jimmunol.176.8.4515 . PMID  16585539. S2CID  85927231.
  16. ^ Jones DD, Wilmore JR, Allman D (noviembre de 2015). "Dinámica celular de las poblaciones de células B de memoria: las células B de memoria IgM+ e IgG+ persisten indefinidamente como células inactivas". Journal of Immunology . 195 (10): 4753–4759. doi :10.4049/jimmunol.1501365. PMC 4637268 . PMID  26438523. 
  17. ^ Komegae, Evilin Naname; Grund, Lidiane Zito; Lopes-Ferreira, Monica; Lima, Carla (5 de agosto de 2013). Richard, Yolande (ed.). "TLR2, TLR4 y la señalización MyD88 son cruciales para la generación in vivo y la longevidad de células secretoras de anticuerpos de larga vida". PLOS ONE . ​​8 (8): e71185. Bibcode :2013PLoSO...871185K. doi : 10.1371/journal.pone.0071185 . ISSN  1932-6203. PMC 3733974 . PMID  23940714. 
  18. ^ Elgueta, Raul; Marks, Ellen; Nowak, Elizabeth; Menezes, Shinelle; Benson, Micah; Raman, Vanitha S.; Ortiz, Carla; O'Connell, Samuel; Hess, Henry; Lord, Graham M.; Noelle, Randolph (15 de enero de 2015). "El posicionamiento dependiente de CCR6 de las células B de memoria es esencial para su capacidad de generar una respuesta de recuerdo al antígeno". Revista de Inmunología . 194 (2): 505–513. doi :10.4049/jimmunol.1401553. ISSN  0022-1767. PMC 4282958 . PMID  25505290. 
  19. ^ Pupovac A, Good-Jacobson KL (abril de 2017). "Un antígeno para recordar: regulación de la memoria de las células B en la salud y la enfermedad". Current Opinion in Immunology . Desarrollo y activación de linfocitos * Inmunología tumoral. 45 : 89–96. doi :10.1016/j.coi.2017.03.004. PMC 7126224 . PMID  28319732. 
  20. ^ Montecino-Rodriguez E, Dorshkind K (enero de 2012). "Desarrollo de células B-1 en el feto y el adulto". Inmunidad . 36 (1): 13–21. doi :10.1016/j.immuni.2011.11.017. PMC 3269035 . PMID  22284417. 
  21. ^ Knox JJ, Myles A, Cancro MP (marzo de 2019). "Células B de memoria T-bet+: generación, función y destino". Revisiones inmunológicas . 288 (1): 149–160. doi :10.1111/imr.12736. PMC 6626622 . PMID  30874358. 
  22. ^ Dhenni R, Phan TG (julio de 2020). "La geografía de la reactivación de las células B de memoria en la inmunidad inducida por vacunas y en las recaídas de enfermedades autoinmunes". Revisiones inmunológicas . 296 (1): 62–86. doi :10.1111/imr.12862. PMID  32472583. S2CID  219103939.
  23. ^ Crotty, Shane; Felgner, Phil; Davies, Huw; Glidewell, John; Villarreal, Luis; Ahmed, Rafi (15 de noviembre de 2003). "Vanguardia: memoria de células B a largo plazo en humanos después de la vacunación contra la viruela". Revista de inmunología . 171 (10): 4969–4973. doi : 10.4049/jimmunol.171.10.4969 . ISSN  0022-1767. PMID  14607890. S2CID  32215286.