La atrofia muscular espinal ( AME ) es un trastorno neuromuscular poco común que resulta en la pérdida de neuronas motoras y atrofia muscular progresiva . [3] [4] [5] Generalmente se diagnostica en la infancia o la primera infancia y, si no se trata, es la causa genética más común de muerte infantil. [6] También puede aparecer más adelante en la vida y luego tener un curso más leve de la enfermedad. La característica común es la debilidad progresiva de los músculos voluntarios, siendo los primeros afectados los músculos de los brazos, las piernas y los respiratorios . [7] [8] Los problemas asociados pueden incluir control deficiente de la cabeza, dificultades para tragar, escoliosis y contracturas articulares . [2] [8]
La edad de aparición y la gravedad de los síntomas forman la base de la clasificación tradicional de la atrofia muscular espinal en varios tipos. [4]
La atrofia muscular espinal se debe a una anomalía ( mutación ) en el gen SMN1 [1] [2] que codifica SMN , una proteína necesaria para la supervivencia de las neuronas motoras . [8] La pérdida de estas neuronas en la médula espinal impide la señalización entre el cerebro y los músculos esqueléticos . [8] Otro gen, SMN2 , se considera un gen modificador de la enfermedad, ya que normalmente cuanto más se copia el SMN2 , más leve es el curso de la enfermedad. El diagnóstico de AME se basa en los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [9] [1]
Normalmente, la mutación en el gen SMN1 se hereda de ambos padres de forma autosómica recesiva , aunque en alrededor del 2% de los casos ocurre durante el desarrollo temprano ( de novo ). [1] [10] La incidencia de atrofia muscular espinal en todo el mundo varía de aproximadamente 1 en 4.000 nacimientos a alrededor de 1 en 16.000 nacimientos, [11] con 1 en 7.000 y 1 en 10.000 comúnmente citados para Europa y los EE. UU., respectivamente. [2]
5q SMA es una enfermedad única que se manifiesta en un amplio rango de gravedad y afecta desde bebés hasta adultos. Antes de que se entendiera su genética, se pensaba que sus diversas manifestaciones eran enfermedades diferentes: la enfermedad de Werdnig-Hoffmann cuando los niños pequeños estaban afectados y la enfermedad de Kugelberg-Welander en los casos de aparición tardía. [13]
En 1990, se descubrió que estas enfermedades separadas formaban un espectro del mismo trastorno. Luego, la atrofia muscular espinal se clasificó en 3 a 5 tipos clínicos según la edad de aparición de los síntomas o la función motora máxima alcanzada. [10] [13] Actualmente, el consenso es que el fenotipo de la atrofia muscular espinal abarca un espectro continuo de síntomas sin una delimitación clara de los subtipos. [10] Sin embargo, la clasificación tradicional, descrita en la siguiente tabla, todavía se utiliza hoy en día tanto en la investigación clínica como, a veces, de manera controvertida, como criterio de acceso a terapias.
Por conveniencia, las publicaciones centradas en la atención clasifican a los pacientes en "no sentados", "sentados" y "caminantes" según su estado funcional real.
El desarrollo motor y la progresión de la enfermedad en personas con AME generalmente se evalúan mediante escalas funcionales validadas: CHOP-INTEND (Prueba infantil de trastornos neuromusculares del Hospital Infantil de Filadelfia) o HINE (Examen neurológico infantil de Hammersmith) en bebés; y la MFM (medida de la función motora) o una de varias variantes de la HFMS (escala motora funcional de Hammersmith) [14] [15] [16] [17] en pacientes mayores.
La etiqueta epónima enfermedad de Werdnig-Hoffmann (a veces mal escrita con una sola n ) se refiere a las primeras descripciones clínicas de AME infantil realizadas por Johann Hoffmann y Guido Werdnig . [13] ( La enfermedad de Werdnig-Hoffmann no debe confundirse con el síndrome de Hoffmann , que es un tipo de miopatía hipotiroidea que aparece en la edad adulta ). [18] El término epónimo enfermedad de Kugelberg-Welander lleva el nombre de Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913-1983) y Lisa Welander (1909-2001), quien fue la primera en documentar la forma de aparición tardía y la distinguió de la distrofia muscular. [13] La enfermedad de Dubowitz, que se utiliza muy raramente (no debe confundirse con el síndrome de Dubowitz ), lleva el nombre de Victor Dubowitz , un neurólogo inglés autor de varios estudios sobre el fenotipo intermedio de la AME. [ cita necesaria ]
Signos y síntomas
Radiografía que muestra el torso en forma de campana debido a la atrofia de los músculos intercostales y al uso de los músculos abdominales para respirar. El torso en forma de campana no es específico de personas con AME.
Los síntomas varían según el tipo de AME, la etapa de la enfermedad y los factores individuales. Los signos y síntomas a continuación son los más comunes en la AME tipo 0/I grave: [19] [ cita médica necesaria ]
La atrofia muscular espinal tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.
La atrofia muscular espinal es causada por una mutación genética en el gen SMN1 . [20]
El cromosoma 5 humano contiene dos genes casi idénticos en la ubicación 5q13: una copia telomérica SMN1 y una copia centromérica SMN2 . En individuos sanos, el gen SMN1 codifica la supervivencia de la proteína de la neurona motora (SMN) que, como su nombre indica, desempeña un papel crucial en la supervivencia de las neuronas motoras . El gen SMN2 , por otro lado, debido a una variación en un único nucleótido (840.C→T), sufre un corte y empalme alternativo en la unión del intrón 6 con el exón 8, y sólo entre el 10 y el 20 % de los transcritos de SMN2 codifican un gen completamente. La supervivencia funcional de la proteína de la neurona motora (SMN-fl) y el 80-90% de las transcripciones dan como resultado un compuesto proteico truncado (SMNΔ7) que se degrada rápidamente en la célula. [21]
En las personas afectadas por AME, el gen SMN1 está mutado de tal manera que no puede codificar correctamente la proteína SMN, debido a una deleción [22] que ocurre en el exón 7 [23] o a otras mutaciones puntuales (que frecuentemente resultan en la conversión funcional de la secuencia SMN1 en SMN2 ). Sin embargo, casi todas las personas tienen al menos una copia funcional del gen SMN2 (y la mayoría tiene de 2 a 4) que todavía codifica entre el 10 y el 20% del nivel habitual de la proteína SMN, lo que permite que algunas neuronas sobrevivan. Sin embargo, a largo plazo, la disponibilidad reducida de la proteína SMN da como resultado la muerte gradual de las células de las neuronas motoras en el asta anterior de la médula espinal y el cerebro. Los músculos esqueléticos , que dependen de estas neuronas motoras para recibir información neural, ahora tienen una inervación disminuida (también llamada denervación ) y, por lo tanto, tienen una disminución de la información proveniente del sistema nervioso central (SNC). La disminución de la transmisión de impulsos a través de las neuronas motoras conduce a una disminución de la actividad contráctil del músculo denervado. En consecuencia, los músculos denervados sufren una atrofia progresiva (se desgastan). [ cita necesaria ]
Los músculos de las extremidades inferiores suelen verse afectados primero, seguidos de los músculos de las extremidades superiores, la columna y el cuello y, en los casos más graves, los músculos pulmonares y de masticación. Los músculos proximales suelen verse afectados antes y en mayor grado que los músculos distales . [24]
La gravedad de los síntomas de la AME está relacionada en gran medida con qué tan bien los genes SMN2 restantes pueden compensar la pérdida de función de SMN1 . Esto depende en parte del número de copias del gen SMN2 presentes en el cromosoma. Mientras que las personas sanas suelen portar dos copias del gen SMN2 , las personas con AME pueden tener entre 1 y 5 (o más) de ellas; cuanto mayor es el número de copias de SMN2 , más leve es la gravedad de la enfermedad. Por tanto, la mayoría de los bebés con AME tipo I tienen una o dos copias de SMN2 ; las personas con AME II y III suelen tener al menos tres copias de SMN2 ; y las personas con AME IV normalmente tienen al menos cuatro de ellos. Sin embargo, la correlación entre la gravedad de los síntomas y el número de copias de SMN2 no es absoluta y parece que existen otros factores que afectan el fenotipo de la enfermedad. [25]
La atrofia muscular espinal se hereda con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que el gen defectuoso se localiza en un autosoma . Se necesitan dos copias del gen defectuoso (una de cada padre) para heredar el trastorno: los padres pueden ser portadores y no estar personalmente afectados. La AME parece aparecer de novo (es decir, sin causas hereditarias) en alrededor del 2 al 4% de los casos. [ cita necesaria ]
La atrofia muscular espinal afecta a individuos de todos los grupos étnicos, a diferencia de otros trastornos autosómicos recesivos bien conocidos, como la anemia falciforme y la fibrosis quística , que tienen diferencias significativas en la tasa de aparición entre los grupos étnicos. La prevalencia general de AME, de todos los tipos y en todos los grupos étnicos, está en el rango de 1 por 10.000 personas; la frecuencia genética es de alrededor de 1:100, por lo tanto, aproximadamente una de cada 50 personas es portadora. [26] [27] No se conocen consecuencias para la salud por ser portador. Una persona puede conocer su condición de portador sólo si su hijo está afectado por AME o si se le ha secuenciado el gen SMN1 . [ cita necesaria ]
Los hermanos afectados suelen tener una forma muy similar de AME. Sin embargo, existen casos de diferentes tipos de AME entre hermanos; aunque son raros, estos casos pueden deberse a deleciones adicionales de novo del gen SMN , que no involucran al gen NAIP , o a diferencias en el número de copias de SMN2 . [ cita necesaria ]
Diagnóstico
La AME se diagnostica mediante pruebas genéticas que detectan la deleción homocigótica del gen SMN1 en más del 95% de los casos, [19] y una mutación compuesta de SMN1 en los pacientes restantes. Las pruebas genéticas suelen realizarse mediante una muestra de sangre, y la MLPA es una de las técnicas de pruebas genéticas más utilizadas, ya que también permite establecer el número de copias del gen SMN2 , lo que tiene importancia clínica. [19]
Sintomáticamente, la AME puede diagnosticarse con cierto grado de certeza sólo en niños con la forma aguda que manifiestan una enfermedad progresiva con respiración paradójica , tono muscular bajo bilateral y ausencia de reflejos tendinosos. [ cita necesaria ]
Diagnostico temprano
El diagnóstico temprano de AME, en la etapa asintomática de la enfermedad, permite introducir terapias causales lo suficientemente temprano para prevenir la manifestación de los síntomas. [ cita necesaria ]
La detección sistemática de AME en recién nacidos se está volviendo cada vez más común en los países desarrollados, dada la disponibilidad de tratamientos causales que son más efectivos en la etapa asintomática de la enfermedad. [28] [29] [30] En 2018, la detección de AME en recién nacidos se agregó a la lista de pruebas de detección de recién nacidos recomendadas en EE. UU. [31] [32] [33] y, a partir de abril de 2020, se ha adoptado en 39 estados de EE. UU. [34] [35] A partir de febrero de 2023, la detección de AME se ha incorporado en los programas nacionales de detección de recién nacidos en alrededor de 15 países y se están llevando a cabo proyectos piloto en más países. [36]
Prueba de portador
Aquellos que corren el riesgo de ser portadores de la deleción SMN1 y, por lo tanto, de tener descendencia afectada por AME, pueden someterse a un análisis de portador utilizando una muestra de sangre o saliva. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedar embarazadas se hagan una prueba para ver si son portadoras. [37] La frecuencia de portadores de AME es comparable a la de otros trastornos como la talasemia y en una cohorte del norte de la India se ha descubierto que es 1 de cada 38. [38] Sin embargo, las pruebas genéticas no podrán identificar a todos los individuos en riesgo desde aproximadamente 2 El % de los casos son causados por mutaciones de novo y el 5% de la población normal tiene dos copias de SMN1 en un mismo cromosoma, lo que permite ser portador al tener un cromosoma con dos copias y un segundo cromosoma con cero copias. Esta situación dará lugar a un resultado falso negativo , ya que una prueba genética tradicional no detectará correctamente el estado de portador. [39] [40]
Gestión
El tratamiento de la AME varía según la gravedad y el tipo. En las formas más graves (tipos 0/1), los individuos tienen la mayor debilidad muscular que requiere una intervención inmediata. Mientras que la forma menos grave (tipo 4/inicio en la edad adulta), es posible que los individuos no busquen ciertos aspectos de la atención hasta más tarde (décadas) en la vida. Si bien los tipos de AME y los individuos de cada tipo pueden diferir, los aspectos específicos de la atención de un individuo pueden diferir. [ cita médica necesaria ]
Medicamento
Nusinersen (comercializado como Spinraza) se usa para tratar la atrofia muscular espinal. [41] Es un nucleótido antisentido que modifica el corte y empalme alternativo del gen SMN2 . [41] Se administra directamente al sistema nervioso central mediante una inyección intratecal . [41] [42] Nusinersen prolonga la supervivencia y mejora la función motora en bebés con AME. [43] [44] Fue aprobado para su uso en los EE. UU. en 2016 y para su uso en la UE en 2017. [45] [46] [47]
Onasemnogene abeparvovec (comercializado como Zolgensma) es un tratamiento de terapia génica que utiliza el virus adenoasociado autocomplementario tipo 9 (scAAV-9) como vector para administrar el transgén SMN1 . [48] [49] La terapia se aprobó por primera vez en los EE. UU. en mayo de 2019 como una formulación intravenosa para niños menores de 24 meses de edad. [50] [51] Siguieron las aprobaciones en la Unión Europea, Japón y otros países, aunque a menudo con diferentes alcances de aprobación. [52] [53]
Risdiplam (comercializado como Evrysdi) es un medicamento que se toma por vía oral en forma líquida. [54] [55] Es un derivado de piridazina que funciona aumentando la cantidad de proteína de neurona motora sobreviviente funcional producida por el gen SMN2 mediante la modificación de su patrón de empalme . [56] [57] Risdiplam tiene como objetivo aumentar la cantidad de proteína SMN para que haya suficiente proteína para sostener los tejidos del sistema nervioso periférico, que suelen ser los más dañados por la AME. [58] Risdiplam se aprobó por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2020 [54] y desde entonces ha sido aprobado en más de 30 países. [ cita necesaria ]
Respiración
El sistema respiratorio es el sistema más comúnmente afectado y las complicaciones son la principal causa de muerte en los tipos 0/1 y 2 de AME. La AME tipo 3 puede tener problemas respiratorios similares, pero es más raro. [24] Las complicaciones surgen debido al debilitamiento de los músculos intercostales debido a la falta de estimulación del nervio. El diafragma se ve menos afectado que los músculos intercostales. [24] Una vez debilitados, los músculos nunca recuperan completamente la misma capacidad funcional para ayudar a respirar y toser, así como otras funciones. Por lo tanto, respirar es más difícil y supone un riesgo de no recibir suficiente oxígeno/respiración superficial y de una eliminación insuficiente de las secreciones de las vías respiratorias. Estos problemas ocurren con mayor frecuencia durante el sueño, cuando los músculos están más relajados. Los músculos para tragar de la faringe pueden verse afectados, lo que provoca que la aspiración, junto con un mecanismo de tos deficiente, aumente la probabilidad de infección o neumonía . [59] La movilización y eliminación de secreciones implica fisioterapia torácica manual o mecánica con drenaje postural y un dispositivo de asistencia para la tos manual o mecánico. Para ayudar a respirar, con frecuencia se utiliza ventilación no invasiva ( BiPAP ) y, en ocasiones, se puede realizar una traqueotomía en casos más graves; [60] Ambos métodos de ventilación prolongan la supervivencia en un grado comparable, aunque la traqueotomía impide el desarrollo del habla. [61]
Nutrición
Cuanto más grave sea el tipo de AME, más probabilidades habrá de tener problemas de salud relacionados con la nutrición. Los problemas de salud pueden incluir dificultad para alimentarse, abrir la mandíbula, masticar y tragar. Las personas con tales dificultades pueden correr un mayor riesgo de sufrir sobrenutrición o desnutrición, falta de crecimiento y aspiraciones. Otros problemas nutricionales, especialmente en personas que no pueden caminar (tipos más graves de AME), incluyen que los alimentos no pasen por el estómago con la suficiente rapidez, reflujo gástrico, estreñimiento, vómitos e hinchazón. [62] [ cita médica necesaria ] Allí, podría ser necesario en AME tipo I y en personas con tipo II más grave tener una sonda de alimentación o una gastrostomía . [62] [63] [64] Además, las anomalías metabólicas resultantes de la AME alteran la β-oxidación de los ácidos grasos en los músculos y pueden provocar acidemia orgánica y el consiguiente daño muscular, especialmente cuando se ayuna. [65] [66] Se sugiere que las personas con AME, especialmente aquellas con formas más graves de la enfermedad, reduzcan la ingesta de grasas y eviten el ayuno prolongado (es decir, coman con más frecuencia que las personas sanas) [67], además de elegir alimentos más suaves. Alimentos para evitar la aspiración. [59] Durante una enfermedad aguda, especialmente en niños, los problemas nutricionales pueden presentarse primero o pueden exacerbar un problema existente (ejemplo: aspiración), así como causar otros problemas de salud como alteraciones de electrolitos y azúcar en la sangre. [68] [ cita médica necesaria ]
Ortopedía
Los problemas esqueléticos asociados con los músculos débiles en la AME incluyen articulaciones tensas con rango de movimiento limitado, dislocaciones de cadera, deformidad de la columna, osteopenia, un mayor riesgo de fracturas y dolor. [24] Los músculos débiles que normalmente estabilizan las articulaciones, como la columna vertebral, provocan el desarrollo de cifosis y/o escoliosis y contractura articular. [24] La fusión de la columna vertebral a veces se realiza en personas con AME I/II una vez que alcanzan la edad de 8 a 10 años para aliviar la presión de una columna deformada sobre los pulmones. Además, las personas inmóviles, la postura y la posición en los dispositivos de movilidad, así como los ejercicios de rango de movimiento y el fortalecimiento de los huesos, pueden ser importantes para prevenir complicaciones. [68] Las personas con AME también podrían beneficiarse enormemente de diversas formas de fisioterapia y terapia ocupacional . [ cita necesaria ]
Se pueden utilizar dispositivos ortopédicos para sostener el cuerpo y ayudar a caminar. Por ejemplo, las ortesis como las AFO (órtesis de tobillo y pie) se utilizan para estabilizar el pie y ayudar a la marcha, las TLSO (órtesis sacras lumbares torácicas) se utilizan para estabilizar el torso. Las tecnologías de asistencia pueden ayudar a gestionar el movimiento y la actividad diaria y aumentar considerablemente la calidad de vida. [ cita necesaria ]
Otro
Aunque el corazón no es un motivo de preocupación habitual, se ha sugerido un vínculo entre la AME y ciertas afecciones cardíacas. [69] [70] [71] [72]
Los niños con AME no se diferencian de la población general en su comportamiento; su desarrollo cognitivo puede ser ligeramente más rápido y ciertos aspectos de su inteligencia están por encima de la media. [73] [74] [75] A pesar de su discapacidad, las personas afectadas por AME informan un alto grado de satisfacción con la vida. [76]
Los cuidados paliativos en la AME se han estandarizado en la Declaración de consenso sobre el estándar de atención en la atrofia muscular espinal [24] , que se ha recomendado para su adopción estándar en todo el mundo. [ cita necesaria ]
Pronóstico
En ausencia de tratamiento farmacológico, las personas con AME tienden a deteriorarse con el tiempo. Recientemente, la supervivencia ha aumentado en pacientes con AME grave con soporte respiratorio y nutricional agresivo y proactivo. [77]
Si no se trata, la mayoría de los niños diagnosticados con AME tipo 0 y 1 no llegan a los 4 años, siendo los problemas respiratorios recurrentes la principal causa de muerte. [78] Con la atención adecuada, los casos más leves de AME tipo I (que representan aproximadamente el 10% de todos los casos de AME1) viven hasta la edad adulta. [79] La supervivencia a largo plazo en la AME tipo I no está suficientemente demostrada; sin embargo, a partir de 2007 los avances en la asistencia respiratoria parecen haber reducido la mortalidad. [80]
En la AME tipo II no tratada, el curso de la enfermedad progresa más lentamente y la esperanza de vida es menor que la de la población sana. La muerte antes de los 20 años es frecuente, aunque muchas personas con AME viven hasta convertirse en padres y abuelos. La AME tipo III tiene una esperanza de vida normal o casi normal si se siguen los estándares de atención. La AME tipo IV, que comienza en la edad adulta, generalmente significa solo un deterioro de la movilidad y no afecta la esperanza de vida. [ cita necesaria ]
Direcciones de investigación
Desde que se identificó la causa genética subyacente de la AME en 1995, [22] se han propuesto e investigado varios enfoques terapéuticos que se centran principalmente en aumentar la disponibilidad de la proteína SMN en las neuronas motoras. [81] Las principales direcciones de investigación han sido las siguientes:
Este enfoque tiene como objetivo modificar el corte y empalme alternativo del gen SMN2 para obligarlo a codificar un mayor porcentaje de proteína SMN de longitud completa. A veces también se le llama conversión genética, porque intenta convertir funcionalmente el gen SMN2 en el gen SMN1 . Es el mecanismo terapéutico de los medicamentos aprobados nusinersen y risdiplam . [ cita necesaria ]
Branaplam es otro modulador de empalme de SMN2 que ha alcanzado la etapa clínica de desarrollo. [83]
Históricamente, esta dirección de investigación también investigó otras moléculas. RG3039, también conocido como Quinazoline495, era un derivado de quinazolina patentado desarrollado por Repligen y autorizado a Pfizer en marzo de 2014, que se suspendió poco después, habiendo completado solo los ensayos de fase I. PTK-SMA1 era un modulador de empalme de moléculas pequeñas patentado del grupo de tetraciclinas desarrollado por Paratek Pharmaceuticals y a punto de entrar en desarrollo clínico en 2013, lo que sin embargo nunca sucedió debido a la reducción de Paratek en ese momento. RG7800, desarrollado por Hoffmann-La Roche, era una molécula similar al risdiplam que se sometió a pruebas de fase I pero se suspendió debido a la toxicidad en animales. [84] Las primeras pistas también incluyeron ortovanadato de sodio [85] y aclarubicina . [86]
Este enfoque tiene como objetivo aumentar la expresión (actividad) del gen SMN2 , aumentando así la cantidad de proteína SMN de longitud completa disponible.
El salbutamol oral (albuterol), un medicamento popular para el asma , mostró potencial terapéutico en la AME tanto in vitro [89] como en tres ensayos clínicos a pequeña escala en pacientes con AME tipos 2 y 3, [90] [91] [92] además de ofrecer Beneficios respiratorios.
Algunos compuestos inicialmente se mostraron prometedores, pero no lograron demostrar eficacia en los ensayos clínicos. Los butiratos ( butirato de sodio y fenilbutirato de sodio ) resultaron prometedores en estudios in vitro [93] [94] [95] pero un ensayo clínico en personas sintomáticas no confirmó su eficacia. [96] En 2015 se completó otro ensayo clínico en bebés presintomáticos de tipos 1 y 2, pero no se han publicado resultados. [97]
El ácido valproico (VPA) se utilizó en la AME de forma experimental en las décadas de 1990 y 2000 porque la investigación in vitro sugirió su eficacia moderada. [98] [99] Sin embargo, no demostró eficacia en concentraciones alcanzables cuando se sometió a un ensayo clínico amplio. [100] [101] [102] También se ha propuesto que puede ser eficaz en un subconjunto de personas con AME, pero en otros su acción puede ser suprimida por la translocasa de ácidos grasos . [103] Otros argumentan que en realidad puede agravar los síntomas de la AME. [104] Actualmente no se utiliza debido al riesgo de efectos secundarios graves relacionados con el uso a largo plazo. Un metanálisis de 2019 sugirió que el VPA puede ofrecer beneficios, incluso sin mejorar la puntuación funcional. [105]
La hidroxicarbamida (hidroxiurea) demostró ser eficaz en modelos de ratón [106] y posteriormente fue investigada comercialmente por Novo Nordisk , Dinamarca, pero no demostró ningún efecto en personas con AME en ensayos clínicos posteriores. [107]
La estabilización de SMN tiene como objetivo estabilizar la proteína SMNΔ7, la proteína defectuosa de vida corta codificada por el gen SMN2 , para que pueda sustentar las células neuronales. [118]
Ningún compuesto ha sido llevado a la etapa clínica. Los aminoglucósidos mostraron capacidad para aumentar la disponibilidad de proteínas SMN en dos estudios. [119] [120] El indoprofeno ofreció algunas promesas in vitro . [121]
Neuroprotección
Los fármacos neuroprotectores tienen como objetivo permitir la supervivencia de las neuronas motoras incluso con niveles bajos de proteína SMN.
La olesoxima era un compuesto neuroprotector patentado desarrollado por la empresa francesa Trophos , posteriormente adquirida por Hoffmann-La Roche , que mostró un efecto estabilizador en un ensayo clínico de fase II en el que participaron personas con AME tipos 2 y 3. Su desarrollo se interrumpió en 2018 en vista de competencia de nusinersen y datos decepcionantes de un ensayo de extensión abierto. [122]
Este enfoque tiene como objetivo contrarrestar el efecto de la AME apuntando al tejido muscular en lugar de a las neuronas.
Reldesemtiv (CK-2127107, CK-107) es un activador de troponina esquelética desarrollado por Cytokinetics en cooperación con Astellas . El fármaco tiene como objetivo aumentar la reactividad muscular a pesar de la disminución de la señalización neuronal. La molécula mostró cierto éxito en un ensayo clínico de fase II en adolescentes y adultos con AME tipos 2, 3 y 4. [134]
Apitegromab (SRK-015) es un anticuerpo monoclonal que bloquea la activación de la proteína del músculo esquelético miostatina , promoviendo así el crecimiento del tejido muscular. A partir de 2021, la molécula mostró éxito como tratamiento complementario experimental en pacientes pediátricos y adultos tratados con nusinersen. [135]
GYM329 (RO7204239), desarrollado por Hoffman-La Roche, funciona de manera similar al apitegromab al bloquear la activación de la miostatina. A partir de 2022, está en desarrollo clínico en niños no ambulatorios con AME de 2 a 10 años, combinado con risdiplam. [136]
Células madre
Si bien las células madre nunca forman parte de ninguna terapia reconocida para la AME, varias empresas privadas, generalmente ubicadas en países con una supervisión regulatoria laxa, aprovechan la exageración de los medios y comercializan inyecciones de células madre como una "cura" para una amplia gama de trastornos. , incluida la AME. El consenso médico es que estos procedimientos no ofrecen ningún beneficio clínico aunque conllevan un riesgo significativo, por lo que se desaconseja a las personas con AME. [137] [138] En 2013-2014, un pequeño número de niños con AME1 en Italia recibieron inyecciones de células madre ordenadas por un tribunal después de la estafa de Stamina , pero se informó que el tratamiento no tuvo ningún efecto [139] [140]
Registros
Las personas con AME en la Unión Europea pueden participar en investigaciones clínicas ingresando sus datos en los registros gestionados por TREAT-NMD . [141]
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