El trastorno por consumo de opioides ( OUD ) es un trastorno por consumo de sustancias que se caracteriza por ansias de opioides , uso continuo a pesar del deterioro físico y/o psicológico, mayor tolerancia con el uso y síntomas de abstinencia después de suspender los opioides. [12] Los síntomas de abstinencia de opioides incluyen náuseas, dolores musculares, diarrea, dificultad para dormir, agitación y mal humor. [5] La adicción y la dependencia son componentes importantes del trastorno por consumo de opioides. [13]
Los factores de riesgo incluyen antecedentes de abuso de opioides, abuso actual de opioides, edad joven, estatus socioeconómico, raza, trastornos psiquiátricos no tratados y entornos que promueven el abuso (social, familiar, profesional, etc.). [14] [15] Las complicaciones pueden incluir sobredosis de opioides , suicidio , VIH/SIDA , hepatitis C y problemas para cumplir con responsabilidades sociales o profesionales. [5] [4] El diagnóstico puede basarse en los criterios de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría en el DSM-5 . [4]
Los opioides incluyen sustancias como heroína , morfina , fentanilo , codeína , dihidrocodeína , oxicodona e hidrocodona . [5] [6] Un estándar útil para la potencia relativa de diferentes opioides son los equivalentes en miligramos de morfina (MME). [16] Se recomienda que los médicos hagan referencia a los MME diarios al recetar opioides para disminuir el riesgo de mal uso y efectos adversos. [17]
Aproximadamente el 4% de las personas consumen opioides a largo plazo después de su uso para aliviar el dolor relacionado con un trauma o una cirugía. [18] En los Estados Unidos, la mayoría de los consumidores de heroína comienzan a consumir opioides recetados que también pueden comprarse ilegalmente. [19] [20]
Las personas con un trastorno por consumo de opioides a menudo son tratadas con terapia de reemplazo de opioides usando metadona o buprenorfina . [21] Dicho tratamiento reduce el riesgo de muerte. [21] Además, pueden beneficiarse de la terapia cognitivo conductual , otras formas de apoyo de profesionales de la salud mental como terapia individual o grupal, programas de doce pasos y otros programas de apoyo entre pares. [22] El medicamento naltrexona también puede ser útil para prevenir la recaída. [10] [8] La naloxona es útil para tratar una sobredosis de opioides y administrar naloxona a las personas en riesgo para llevar a casa es beneficioso. [23] En 2020, los CDC estimaron que casi 3 millones de personas en los EE. UU. vivían con OUD y más de 65,000 personas murieron por sobredosis de opioides, de las cuales más de 15,000 fueron sobredosis de heroína. [24] [25]
Diagnóstico
Las directrices del DSM-5 para el diagnóstico del trastorno por consumo de opioides exigen que el individuo presente un deterioro o malestar significativo relacionado con el consumo de opioides. [4] Para realizar el diagnóstico, deben estar presentes dos o más de los 11 criterios en un año determinado: [4]
Se consumen más opioides de los previstos
El individuo no puede disminuir la cantidad de opioides utilizados.
Se gastan grandes cantidades de tiempo intentando obtener opioides, consumir opioides o recuperarse de su consumo.
El individuo tiene antojos de opioides.
Dificultad para cumplir con los deberes profesionales en el trabajo o la escuela
El uso continuado de opioides conlleva consecuencias sociales e interpersonales
Disminución de actividades sociales o recreativas.
Uso de opioides a pesar de estar en entornos físicamente peligrosos
Uso continuado a pesar de que los opioides empeoran la salud física o psicológica (es decir, depresión, estreñimiento)
La gravedad puede clasificarse como leve, moderada o grave según el número de criterios presentes. [6] No se considera que se cumplan los criterios de tolerancia y abstinencia en el caso de personas que toman opioides únicamente bajo la supervisión médica adecuada. [4] La adicción y la dependencia son componentes de un trastorno por consumo de sustancias ; la adicción es la forma más grave. [13]
Fentanilo . 2 mg (polvo blanco a la derecha) es una dosis letal para la mayoría de las personas. [27] Un centavo estadounidense mide 19 mm (0,75 pulgadas) de ancho.
Los signos y síntomas de una sobredosis de opioides incluyen, entre otros: [28]
Oxicodona 10 mg, número hacia arriba; los cuadrados en la imagen representan medio centímetro, por lo que la pastilla mide alrededor de 0,75 cm de diámetro.
Retiro
La abstinencia de opioides puede ocurrir con una disminución repentina o el cese de los opioides después de un uso prolongado. [29] [30] [31] El inicio de la abstinencia depende de la vida media del opioide que se usó por última vez. [32] Con la heroína, esto ocurre típicamente cinco horas después del uso; con la metadona, puede tardar dos días. [32] El tiempo en que ocurren los síntomas principales también depende del opioide utilizado. [32] Para la abstinencia de heroína, los síntomas suelen ser mayores a los dos a cuatro días y pueden durar hasta dos semanas. [33] [32] Los síntomas menos significativos pueden permanecer durante un período aún más largo, en cuyo caso la abstinencia se conoce como síndrome de abstinencia postaguda . [32]
El tratamiento de la abstinencia puede incluir metadona y buprenorfina. También pueden utilizarse medicamentos para las náuseas o la diarrea. [30]
Causa
El trastorno por consumo de opioides puede desarrollarse como resultado de la automedicación . [34] Se han derivado sistemas de puntuación para evaluar la probabilidad de adicción a los opioides en pacientes con dolor crónico. [35] Los profesionales de la salud han sido conscientes durante mucho tiempo de que, a pesar del uso eficaz de opioides para controlar el dolor, la evidencia empírica que respalda el uso de opioides a largo plazo es mínima. [36] [37] [38] [39] [40] Muchos estudios de pacientes con dolor crónico no han logrado mostrar ninguna mejora sostenida en su dolor o capacidad para funcionar con el uso de opioides a largo plazo. [37] [41] [42] [43] [40]
Según los documentos de posición sobre el tratamiento de la dependencia de opioides publicados por la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito y la Organización Mundial de la Salud , los proveedores de atención no deberían tratar el trastorno por consumo de opioides como resultado de un carácter moral o una voluntad débiles, sino como una condición médica. [15] [44] [45] Algunas evidencias sugieren la posibilidad de que los trastornos por consumo de opioides se produzcan debido a mecanismos genéticos u otros mecanismos químicos que pueden ser difíciles de identificar o cambiar, como la desregulación de los circuitos cerebrales que involucran la recompensa y la volición. Pero los mecanismos exactos involucrados no están claros, lo que lleva a un debate sobre la influencia de la biología y el libre albedrío. [46] [47]
Mecanismo
Adicción
La adicción es un trastorno cerebral que se caracteriza por el consumo compulsivo de drogas a pesar de las consecuencias adversas. [13] [48] [49] [50] La adicción implica la sobreestimulación del circuito de recompensa mesocorticolímbico del cerebro ( sistema de recompensa ), esencial para motivar conductas vinculadas a la supervivencia y la aptitud reproductiva, como la búsqueda de comida y sexo. [51] Este sistema de recompensa fomenta el aprendizaje asociativo y la conducta dirigida a objetivos. En la adicción, las sustancias sobreactivan este circuito, lo que provoca una conducta compulsiva debido a cambios en las sinapsis cerebrales. [52]
La teoría de la sensibilización a los incentivos distingue entre el "deseo" (impulsado por la dopamina en el circuito de recompensa) y el "gusto" (relacionado con los centros de placer del cerebro). [53] Esto explica el potencial adictivo de las sustancias no placenteras y la persistencia de la adicción a los opioides a pesar de la tolerancia a sus efectos eufóricos. La adicción supera la mera evitación de la abstinencia, ya que implica señales y estrés que reactivan las conductas impulsadas por la recompensa. [51] Se cree que esta es una razón importante por la que la desintoxicación por sí sola no tiene éxito el 90% de las veces. [54] [55] [56]
La sobreexpresión del factor de transcripción genética ΔFosB en el núcleo accumbens desempeña un papel crucial en el desarrollo de una adicción a los opioides y otras drogas adictivas al sensibilizar la recompensa de la droga y amplificar el comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas. [48] [57] [58] [59] Al igual que otras drogas adictivas , el uso excesivo de opioides conduce a una mayor expresión de ΔFosB en el núcleo accumbens. [57] [58] [59] [60] Los opioides afectan la neurotransmisión de dopamina en el núcleo accumbens a través de la desinhibición de las vías dopaminérgicas como resultado de la inhibición de las proyecciones basadas en GABA al área tegmental ventral (VTA) desde el núcleo tegmental rostromedial (RMTg), que modulan negativamente la neurotransmisión de dopamina. [61] [62] En otras palabras, los opioides inhiben las proyecciones del RMTg al VTA, lo que a su vez desinhibe las vías dopaminérgicas que se proyectan desde el VTA al núcleo accumbens y a otras partes del cerebro. [61] [62]
Las diferencias en las regiones genéticas que codifican los receptores de dopamina para cada individuo pueden ayudar a dilucidar parte del riesgo de adicción a opioides y abuso de sustancias en general. [10] Los estudios del receptor de dopamina D2, en particular, han mostrado algunos resultados prometedores. Un SNP específico se encuentra en el RFLP TaqI (rs1800497). En un estudio de 530 individuos chinos Han adictos a la heroína de un programa de tratamiento de mantenimiento con metadona, aquellos con la variación genética específica mostraron un consumo medio de heroína más alto, aproximadamente el doble que aquellos sin el SNP. [63] Este estudio ayuda a mostrar la contribución de los receptores de dopamina a la adicción a sustancias y, más específicamente, al abuso de opioides. [63]
Las neuroimágenes han demostrado alteraciones funcionales y estructurales en el cerebro. [64] La ingesta crónica de opioides como la heroína puede causar efectos a largo plazo en el área orbitofrontal (OFC), que es esencial para regular las conductas relacionadas con la recompensa, las respuestas emocionales y la ansiedad. [65] Además, los estudios neuropsicológicos y de neuroimagen demuestran una desregulación de los circuitos asociados con la emoción, el estrés y la alta impulsividad. [66]
Se desarrolló una escala para comparar el daño y la dependencia de 20 drogas. [71] La escala utiliza una calificación de cero a tres para calificar la dependencia física , la dependencia psicológica y el placer para crear una puntuación media de dependencia. [71] Los resultados seleccionados se pueden ver en el gráfico a continuación. La heroína y la morfina obtuvieron la puntuación más alta, 3,0. [71]
Receptores opioides
Se ha demostrado una base genética para la eficacia de los opioides en el tratamiento del dolor para varias variaciones específicas, pero la evidencia de diferencias clínicas en los efectos opioides no es clara. [11] Se estima que hay un 50% de contribución genética al trastorno por consumo de opioides. [11] [72] La farmacogenómica de los receptores opioides y sus ligandos endógenos ha sido objeto de una intensa actividad en estudios de asociación. Estos estudios prueban ampliamente una serie de fenotipos , incluyendo dependencia de opioides, dependencia de cocaína , dependencia de alcohol , dependencia de metanfetamina / psicosis , respuesta al tratamiento con naltrexona, rasgos de personalidad y otros. Se han informado variantes mayores y menores para cada gen codificador de receptor y ligando tanto en secuencias codificantes como en regiones reguladoras. [72] La investigación sobre los receptores opioides endógenos se ha centrado en el gen OPRM1 , que codifica el receptor opioide μ, y los genes OPRK1 y OPRD1 , que codifican los receptores κ y δ, respectivamente. [72] Los enfoques más nuevos se alejan del análisis de genes y regiones específicos y se basan en una selección imparcial de genes en todo el genoma, que no tienen una relación aparente con el fenotipo en cuestión. Estos estudios GWAS producen una serie de genes implicados, aunque muchos de ellos codifican proteínas aparentemente no relacionadas en procesos como la adhesión celular , la regulación transcripcional , la determinación de la estructura celular y el manejo/modificación de ARN , ADN y proteínas. [73]
Variante 118A>G
Aunque se han identificado más de 100 variantes del receptor mu opioide, la variante más estudiada es la variante no sinónima 118A>G, que produce cambios funcionales en el receptor, como una menor disponibilidad de sitios de unión, niveles reducidos de ARNm , transducción de señales alterada y mayor afinidad por la beta-endorfina . En teoría, todos estos cambios funcionales reducirían el impacto de los opioides exógenos , lo que requeriría una dosis más alta para lograr el mismo efecto terapéutico. Esto apunta a un potencial de mayor capacidad adictiva en individuos que requieren dosis más altas para lograr el control del dolor. Pero la evidencia que vincula la variante 118A>G con la dependencia de opioides es mixta, con asociaciones mostradas en varios grupos de estudio, pero resultados negativos en otros grupos. [74] Una explicación para los resultados mixtos es la posibilidad de otras variantes que están en desequilibrio de ligamiento con la variante 118A>G y, por lo tanto, contribuyen a diferentes patrones de haplotipos más específicamente asociados con la dependencia de opioides. [74]
Genes de receptores no opioides
Aunque los receptores opioides han sido los más estudiados, se ha implicado a otros genes en el trastorno por consumo de opioides. Un mayor número de repeticiones (CA) que flanquean el gen de la preproencefalina , PENK, se ha asociado con la dependencia de opioides. [75] Se han obtenido resultados mixtos para el gen MCR2, que codifica el receptor de melanocortina tipo 2, lo que implica tanto protección como riesgo de adicción a la heroína. [75] Varias enzimas de la familia del citocromo P450 también pueden desempeñar un papel en la dependencia y la sobredosis debido a la variación en la descomposición de los opioides y sus receptores. También existen múltiples complicaciones potenciales con la combinación de opioides con antidepresivos y fármacos antiepilépticos (ambos fármacos comunes para pacientes con dolor crónico) debido a sus efectos en la inducción de las enzimas CYP. [76] La genotipificación de CYP2D6 en particular puede desempeñar un papel en ayudar a los pacientes con un tratamiento individualizado para el trastorno por consumo de opioides y otras adicciones a las drogas. [76]
Prevención
Los CDC brindan a los médicos prescriptores recomendaciones específicas para iniciar el uso de opioides, el uso clínicamente apropiado y la evaluación de los riesgos asociados con la terapia con opioides. [77] Mejorar las pautas y prácticas de prescripción de opioides puede ayudar a reducir la exposición innecesaria a los opioides, lo que a su vez reduce el riesgo de desarrollar trastorno por consumo de opioides (TOU). Los proveedores de atención médica deben seguir estrictamente las pautas basadas en evidencia, como la Guía de práctica clínica de los CDC para la prescripción de opioides para el dolor, para garantizar un uso seguro y apropiado. [78] Otra forma de prevenir el TOU es educar al público sobre los riesgos de los opioides recetados y las sustancias ilegales como el fentanilo. Las campañas de concientización, los programas de extensión comunitaria y las iniciativas educativas en las escuelas pueden ayudar a las personas a tomar decisiones informadas sobre el uso de opioides y reconocer los signos de adicción desde el principio. [79]
Las grandes cadenas de farmacias minoristas de Estados Unidos están implementando protocolos, pautas e iniciativas para recuperar los opioides no utilizados, proporcionar kits de naloxona y estar alertas ante recetas sospechosas. [80] [81] [82] Los programas de seguros pueden ayudar a limitar el uso de opioides al establecer límites de cantidad en las recetas o exigir autorizaciones previas para ciertos medicamentos. [83] Muchos funcionarios y líderes gubernamentales de Estados Unidos se han involucrado en la implementación de medidas preventivas para disminuir el uso de opioides en los Estados Unidos. [84] La educación dirigida a los proveedores médicos y funcionarios gubernamentales puede conducir a disposiciones que afecten la distribución de opioides por parte de los proveedores de atención médica. [10]
Muertes relacionadas con opioides
La naloxona se utiliza para el tratamiento de emergencia de una sobredosis . [85] Se puede administrar por muchas vías (p. ej., intramuscular (IM), intravenosa (IV), subcutánea, intranasal e inhalación) y actúa rápidamente desplazando a los opioides de los receptores opioides y previniendo la activación de estos receptores. [82] Los kits de naloxona se recomiendan para personas comunes que puedan presenciar una sobredosis de opioides, para personas con grandes prescripciones de opioides, aquellos en programas de tratamiento por uso de sustancias y aquellos recientemente liberados de prisión. [86] Dado que este es un medicamento que salva vidas, muchas áreas de los EE. UU. han implementado órdenes permanentes para que las fuerzas del orden lleven y administren naloxona según sea necesario. [87] [88] Además, la naloxona se puede utilizar para cuestionar el estado de abstinencia de opioides de una persona antes de comenzar a tomar un medicamento como la naltrexona , que se utiliza en el tratamiento de la adicción a los opioides. [89]
Las leyes del Buen Samaritano suelen proteger a los transeúntes que administran naloxona. En los EE. UU., al menos 40 estados tienen leyes del Buen Samaritano para alentar a los transeúntes a tomar medidas sin temor a ser procesados. [90] En 2019, 48 estados otorgaron a los farmacéuticos la autoridad para distribuir naloxona sin receta médica individual. [91]
El homicidio, el suicidio, los accidentes y las enfermedades hepáticas también son causas de muerte relacionadas con los opioides en las personas con TUD. [92] [93] Muchas de estas causas de muerte pasan desapercibidas debido a la información a menudo limitada en los certificados de defunción. [92] [94]
Mitigación
La " Guía de práctica clínica de los CDC para la prescripción de opioides para el dolor, Estados Unidos, 2022" proporciona recomendaciones relacionadas con el uso indebido de opioides, el OUD y las sobredosis de opioides . [16] Informa de una falta de evidencia clínica de que los opioides "disuasorios del abuso" (p. ej., OxyContin), según la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. , sean eficaces para la mitigación del riesgo de OUD. [16] [95] La guía de los CDC sugiere la prescripción de opioides de liberación inmediata en lugar de opioides que tienen una duración prolongada (acción prolongada) u opioides que se liberan con el tiempo (liberación prolongada). [16] Otras recomendaciones incluyen la prescripción de la dosis de opioide más baja que aborde con éxito el dolor en pacientes sin experiencia con opioides y la colaboración con los pacientes que ya toman terapia con opioides para maximizar el efecto de los analgésicos no opioides. [16]
Mientras reciben terapia con opioides, los pacientes deben ser evaluados periódicamente para detectar complicaciones relacionadas con los opioides y los médicos deben revisar los sistemas de programas de monitoreo de medicamentos recetados estatales. [16] Estos últimos deben evaluarse para reducir el riesgo de sobredosis en pacientes debido a su dosis de opioides o combinaciones de medicamentos. [16] Para los pacientes que reciben terapia con opioides en quienes los riesgos superan los beneficios, los médicos y los pacientes deben desarrollar un plan de tratamiento para disminuir su dosis de opioides de manera gradual. [16]
Para conocer estrategias de mitigación más específicas respecto a las sobredosis de opioides, consulte Sobredosis de opioides § Prevención .
Gestión
Los trastornos por consumo de opioides generalmente requieren tratamiento y atención a largo plazo con el objetivo de reducir los riesgos de la persona y mejorar su condición física y psicológica a largo plazo. [45]
El tratamiento de primera línea implica el uso de terapias de reemplazo de opioides, en particular metadona y buprenorfina/naloxona. El tratamiento de la abstinencia por sí solo se desaconseja enfáticamente, debido a su asociación con riesgos elevados de transmisión del VIH y la hepatitis C, altas tasas de muertes por sobredosis y recaídas casi universales. [96] [97] Este enfoque se considera ineficaz sin planes de transición a un tratamiento de la adicción a largo plazo basado en evidencia, como el tratamiento con agonistas opioides. [54] Aunque el tratamiento reduce las tasas de mortalidad, las primeras cuatro semanas después de que comienza el tratamiento y las cuatro semanas después de que finaliza el tratamiento son los momentos de mayor riesgo de muertes relacionadas con las drogas. [7] Estos períodos de mayor vulnerabilidad son significativos porque muchas de las personas en tratamiento abandonan los programas durante estos períodos. [7] Hay evidencia de que las personas con trastorno por consumo de opioides que son dependientes de opioides farmacéuticos pueden requerir un enfoque de tratamiento diferente al de quienes toman heroína. [98]
Medicamento
La terapia de reemplazo de opioides ( TRO ), también conocida como terapia de sustitución de opioides ( TSO ) o medicamentos para el trastorno por consumo de opioides ( MOUD ), implica reemplazar un opioide , como la heroína . [99] [100] Los medicamentos comúnmente utilizados para la TRO son la metadona y la buprenorfina/naloxona ( Suboxone ), que se toman bajo supervisión médica. [100] La buprenorfina/naloxona generalmente se prefiere a la metadona debido a su perfil de seguridad, que se considera significativamente mejor, principalmente con respecto a su riesgo de sobredosis [101] y efectos sobre el corazón (prolongación del intervalo QTc). [102] [103]
El principio impulsor de la terapia de reemplazo de opioides es la recuperación por parte del paciente de una vida autodirigida. [107] La terapia de reemplazo de opioides facilita este proceso al reducir los síntomas de abstinencia de drogas y las ansias de consumir drogas . [100] [107] En algunos países (no en los EE. UU. ni en Australia), [100] las regulaciones imponen un tiempo limitado para las personas en programas de terapia de reemplazo de opioides que concluyen cuando se logra una situación económica y psicosocial estable. (Las personas con VIH/SIDA o hepatitis C generalmente están excluidas de este requisito). En la práctica, entre el 40 y el 65 % de los pacientes mantienen la abstinencia de opioides adicionales mientras reciben terapia de reemplazo de opioides y entre el 70 y el 95 % pueden reducir su uso significativamente. [100] Los problemas médicos ( diluyentes inadecuados , equipo de inyección no esterilizado ), psicosociales ( salud mental , relaciones) y legales ( arresto y encarcelamiento ) que pueden surgir del uso de opioides ilegales se eliminan o reducen simultáneamente. [100] La clonidina o la lofexidina pueden ayudar a tratar los síntomas de abstinencia. [108]
El período en el que se inicia el tratamiento con metadona y el tiempo inmediatamente posterior a la interrupción del tratamiento con ambos fármacos son períodos de riesgo de mortalidad particularmente elevado, que deben abordarse tanto con estrategias de salud pública como clínicas. [7] La TRO ha demostrado ser el tratamiento más eficaz para mejorar la salud y las condiciones de vida de las personas que experimentan el uso ilegal de opiáceos o dependencia, incluida la reducción de la mortalidad [100] [109] [7] y los costos sociales generales, como la pérdida económica por delitos relacionados con las drogas y el gasto en atención médica. [100] Una revisión de las políticas hospitalarias del Reino Unido encontró que las pautas locales retrasaban el acceso a opioides sustitutos, por ejemplo, al requerir pruebas de laboratorio para demostrar el uso reciente o la opinión de equipos de medicamentos especializados antes de recetar. Los retrasos en el acceso pueden aumentar el riesgo de que las personas se den de alta prematuramente en contra del consejo médico. [110] [111] La TRO está avalada por la Organización Mundial de la Salud , la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito y ONUSIDA como eficaz para reducir la inyección, disminuir el riesgo de VIH/SIDA y promover la adherencia a la terapia antirretroviral. [7]
La buprenorfina y la metadona actúan reduciendo los antojos de opioides, aliviando los síntomas de abstinencia y bloqueando los efectos eufóricos de los opioides a través de la tolerancia cruzada [112] y, en el caso de la buprenorfina, un agonista opioide parcial de alta afinidad, también debido a la saturación del receptor opioide. [113]
Buprenorfina y buprenorfina/naloxona
La buprenorfina se puede administrar como producto independiente o en combinación con el antagonista opioide naloxona. Esta inclusión es estratégica: evita el uso indebido al evitar que el medicamento se triture y se inyecte, y fomenta en cambio la vía sublingual (debajo de la lengua) prescrita. [100] Las formulaciones de buprenorfina/naloxona están disponibles en forma de comprimidos y películas; [114] estas formulaciones funcionan de manera eficiente cuando se toman por vía sublingual. En esta forma, la biodisponibilidad de la buprenorfina sigue siendo sólida (35-55%), mientras que la de la naloxona se reduce significativamente (~10%). [115]
La función de la buprenorfina como agonista parcial de los receptores opioides la distingue de los agonistas completos como la metadona. Su perfil farmacológico único hace que sea menos probable que cause depresión respiratoria, gracias a su "efecto techo". [116] [117] Si bien el riesgo de uso indebido o sobredosis es mayor con buprenorfina sola en comparación con la combinación de buprenorfina/naloxona o metadona, su uso está vinculado a una disminución de la mortalidad. [118] [7] Aprobada en los EE. UU. para el tratamiento de la dependencia de opioides en 2002, [119] la buprenorfina se ha expandido desde entonces en forma, y la FDA aprobó una versión inyectable de un mes de duración en 2017. [120]
Al iniciar el tratamiento con buprenorfina/naloxona, se deben tener en cuenta varios factores críticos, como la gravedad de los síntomas de abstinencia, el tiempo transcurrido desde el último uso de opioides y el tipo de opioide utilizado (de acción prolongada o de acción corta). [121] Un método de inducción estándar implica esperar hasta que el paciente presente síntomas de abstinencia moderados, medidos mediante una Escala Clínica de Abstinencia de Opiáceos, alcanzando una puntuación de alrededor de 12. Alternativamente, la "microdosificación" comienza con una dosis pequeña inmediatamente, independientemente de los síntomas de abstinencia, lo que ofrece un enfoque más flexible para el inicio del tratamiento. [122] La "macrodosificación" comienza con una dosis mayor de Suboxone, una estrategia de inducción diferente con su propio conjunto de consideraciones. [123]
Metadona
La metadona es un agonista opioide completo de uso común en el tratamiento del trastorno por consumo de opioides. Es eficaz para aliviar los síntomas de abstinencia y las ansias de consumir opioides en personas con adicción a los opioides, y también se puede utilizar para controlar el dolor en determinadas situaciones. [118] Si bien la metadona es una forma de terapia anticonceptiva oral ampliamente prescrita, a menudo requiere visitas clínicas más frecuentes en comparación con la buprenorfina/naloxona, que también tiene un mejor perfil de seguridad y un menor riesgo de depresión respiratoria y sobredosis. [124]
Las consideraciones importantes al iniciar el tratamiento con metadona incluyen la tolerancia a los opioides del paciente, el tiempo transcurrido desde el último uso de opioides, el tipo de opioide utilizado (de acción prolongada o de acción corta) y el riesgo de toxicidad por metadona. [125] La metadona viene en diferentes formas: tabletas, solución oral o inyección. [118]
Uno de los beneficios de la metadona es que puede permanecer en el organismo hasta 56 horas, por lo que si un paciente se saltea una dosis diaria, normalmente no sufrirá síntomas de abstinencia. [118] Otras ventajas de la metadona incluyen la reducción de enfermedades infecciosas relacionadas con el consumo de drogas inyectables y una menor mortalidad. La metadona tiene varios efectos secundarios potenciales, como respiración lenta, náuseas, vómitos, inquietud y dolor de cabeza. [126]
Naltrexona
La naltrexona es un antagonista del receptor opioide que se utiliza para el tratamiento de la adicción a los opioides. [127] [128] No se utiliza tan ampliamente como la buprenorfina o la metadona para el TUD debido a las bajas tasas de aceptación del paciente, la falta de adherencia debido a la dosificación diaria y la dificultad de lograr la abstinencia de opioides antes de comenzar el tratamiento. Además, la dosificación de naltrexona después del uso reciente de opioides puede provocar una abstinencia precipitada. Por el contrario, el antagonismo de la naltrexona en el receptor opioide se puede superar con dosis más altas de opioides. [129] Las inyecciones IM mensuales de naltrexona recibieron la aprobación de la FDA en 2010 para el tratamiento de la dependencia de opioides en usuarios abstinentes de opioides. [127] [130]
Otros opioides
La evidencia de los efectos del mantenimiento con heroína en comparación con la metadona no está clara hasta 2010. [131] Una revisión Cochrane encontró cierta evidencia en usuarios de opioides que no habían mejorado con otros tratamientos. [132] En Suiza, Alemania, los Países Bajos y el Reino Unido, los usuarios de drogas inyectables a largo plazo que no se benefician de la metadona y otras opciones de medicación pueden ser tratados con heroína inyectable que se administra bajo la supervisión del personal médico. [133] Otros países donde está disponible incluyen España, Dinamarca, Bélgica, Canadá y Luxemburgo. [134] La dihidrocodeína, tanto en forma de liberación prolongada como de liberación inmediata, también se usa a veces para el tratamiento de mantenimiento como una alternativa a la metadona o la buprenorfina en algunos países europeos. [135] La dihidrocodeína es un agonista opioide. [136] Puede usarse como tratamiento de segunda línea. [137] Una revisión sistemática de 2020 encontró evidencia de baja calidad de que la dihidrocodeína puede no ser más efectiva que otras intervenciones farmacológicas de uso rutinario para reducir el uso ilícito de opiáceos. [138] Una morfina de liberación prolongada confiere una posible reducción del uso de opiáceos y con menos síntomas depresivos, pero en general más efectos adversos en comparación con otras formas de opiáceos de acción prolongada. No se encontró que la retención en el tratamiento fuera significativamente diferente. [139] Se utiliza en Suiza y, más recientemente, en Canadá. [140]
En el embarazo
Las mujeres embarazadas con trastorno por consumo de opioides también pueden recibir tratamiento con metadona, naltrexona o buprenorfina. [141] La buprenorfina parece estar asociada con resultados más favorables en comparación con la metadona para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides (OUD) en el embarazo. Los estudios muestran que la buprenorfina está relacionada con menores riesgos de parto prematuro, mayor peso al nacer y mayor circunferencia de la cabeza sin mayor daño. [142] En comparación con la metadona, produce sistemáticamente una mejora del peso al nacer y de la edad gestacional, aunque estos hallazgos deben interpretarse con cautela debido a posibles sesgos. [143] El uso de buprenorfina también se correlaciona con un menor riesgo de resultados neonatales adversos, con riesgos similares de resultados maternos adversos que la metadona. [144] Los bebés nacidos de madres tratadas con buprenorfina generalmente tienen mayor peso al nacer, menos síntomas de abstinencia y una menor probabilidad de parto prematuro. [144] Además, estos bebés a menudo requieren menos tratamiento para el síndrome de abstinencia neonatal y tienen madres que tienen más probabilidades de comenzar el tratamiento más temprano en el embarazo, lo que da lugar a gestaciones más prolongadas y bebés más grandes. [145]
Terapia conductual
Paralelamente a la variedad de tratamientos médicos, existen muchas formas de psicoterapia y apoyo comunitario para tratar el TUD. Las principales psicoterapias basadas en evidencia incluyen la terapia cognitivo-conductual (TCC), la terapia de mejora motivacional (TEM), la gestión de contingencias (MC) y los programas de doce pasos. El apoyo comunitario, como los grupos de apoyo (p. ej., Narcóticos Anónimos ) y las viviendas terapéuticas para las personas con TUD, también es un aspecto importante de la curación. [146] [147]
Terapia cognitivo conductual
La terapia cognitivo-conductual (TCC) es una forma de intervención psicosocial que evalúa sistemáticamente los pensamientos, sentimientos y comportamientos sobre un problema y trabaja para desarrollar estrategias de afrontamiento para resolver esos problemas. [148] Esta intervención ha demostrado ser exitosa en muchas afecciones psiquiátricas (p. ej., depresión) y trastornos por consumo de sustancias (p. ej., tabaco). [149] Pero el uso de la TCC sola para el TUD ha disminuido debido a la falta de eficacia, y muchos dependen de la terapia con medicamentos o la terapia con medicamentos con TCC, ya que se encontró que ambas eran más eficaces que la TCC sola. [89] Se ha demostrado que la TCC tiene más éxito en la prevención de recaídas que el tratamiento del consumo continuo de drogas. [146] Es particularmente conocida por su durabilidad. [150]
Terapia de mejora motivacional
La terapia de mejora de la motivación (TEM) es la forma manualizada de la entrevista motivacional (EM). La EM aprovecha la motivación intrínseca de la persona para recuperarse a través de la educación, la formulación de estrategias de prevención de recaídas, la recompensa por la adherencia a las pautas de tratamiento y el pensamiento positivo para mantener alta la motivación, que se basan en el estado socioeconómico, el género, la raza, la etnia, la orientación sexual y la disposición a recuperarse de la persona. [89] [151] [152] Al igual que la TCC, la TEM por sí sola no ha demostrado una eficacia convincente para el TUD. Existe un mayor respaldo a la combinación con otras terapias. [150]
Terapia de manejo de contingencias
La terapia de manejo de contingencias (CMT) emplea principios similares al condicionamiento conductual operante , como el uso de incentivos para alcanzar ciertas metas (por ejemplo, abstinencia verificada, generalmente en forma de pruebas de detección de drogas en orina). [146] Esta forma de psicoterapia tiene el respaldo empírico más sólido y sólido para el tratamiento de la adicción a las drogas. [146] [150] [153] Se ha demostrado que los clientes ambulatorios tienen un mejor cumplimiento de la medicación, la retención y la abstinencia cuando utilizan incentivos basados en cupones. [146] [150] Una forma de implementar esto es ofrecer privilegios para llevar a casa para los programas de metadona. A pesar de su eficacia durante el tratamiento, los efectos tienden a disminuir una vez finalizado. Además, la barrera del costo limita su aplicación en la comunidad clínica. [146]
Programas de doce pasos
Si bien el tratamiento médico puede ayudar con los síntomas iniciales de la abstinencia de opioides, una vez que se superan las primeras etapas de la abstinencia, un método de atención preventiva a largo plazo es la asistencia a grupos de 12 pasos como Narcóticos Anónimos (NA). [154] El proceso de 12 pasos de NA se basa en la facilitación de 12 pasos de Alcohólicos Anónimos (AA) y se centra en el apoyo de pares, la autoayuda y la conexión espiritual. Algunas evidencias también respaldan el uso de estos programas para adolescentes. [155] Múltiples estudios han demostrado una mayor abstinencia para aquellos en NA en comparación con los que no lo son. [11] [156] [157] [158] Los miembros informan una duración media de abstinencia de 5 años. [158]
Nuevos tratamientos experimentales
Aunque los medicamentos y los tratamientos conductuales son formas efectivas para tratar el TUD, la recaída sigue siendo un problema común. La comunidad médica ha buscado nuevas tecnologías y medicinas alternativas tradicionales para encontrar nuevas formas de abordar los problemas de los antojos continuos y el deterioro del funcionamiento ejecutivo. Si bien no se ha llegado a un consenso sobre su eficacia, varias revisiones han mostrado resultados prometedores para el uso de estimulación cerebral no invasiva (NIBS) para reducir los antojos en el TUD. [159] [160] Estos resultados son consistentes con el uso de NIBS para reducir los antojos de otras sustancias. Además, las investigaciones sobre la evidencia anecdótica de psicodélicos como la ibogaína también han demostrado la posibilidad de una disminución de los antojos y los síntomas de abstinencia. [161] La ibogaína es ilegal en los EE. UU., pero no está regulada en México, Costa Rica y Nueva Zelanda, donde muchas clínicas la usan para el tratamiento de la adicción. [162] La investigación ha demostrado un riesgo de mortalidad menor debido a sus efectos cardiotóxicos y neurotóxicos. [161]
En 2024, la FDA aprobó el dispositivo NET (terapia neuroeléctrica), que reduce los síntomas de abstinencia mediante neuroestimulación . Utilizado durante tres a cinco días de tratamiento continuo, el NET administra corriente alterna a través de electrodos de superficie colocados transcranealmente en la base del cráneo a cada lado de la cabeza. [163] [164]
Desafíos del tratamiento
El estigma que rodea a la adicción puede influir en gran medida en que los adictos a los opioides no busquen ayuda. Muchas personas ven la adicción como un defecto moral en lugar de una condición médica, lo que puede generar sentimientos de vergüenza y aislamiento. Este estigma también puede afectar a los miembros de la familia, lo que les dificulta apoyar a sus seres queridos de manera efectiva. [165]
El acceso al tratamiento adecuado suele ser un obstáculo importante. Entre los factores que lo impiden se incluyen los siguientes: [166]
Disponibilidad de servicios: En muchas áreas, especialmente en las regiones rurales, hay una falta de centros de tratamiento o proveedores de atención médica calificados que se especialicen en el trastorno por uso de opioides.
Cobertura de seguro: Las personas que no tienen seguro o aquellos cuyos planes no cubren el tratamiento del trastorno por uso de sustancias pueden tener dificultades para encontrar atención asequible.
Transporte: Para muchos, llegar a los centros de tratamiento puede ser un desafío debido a la falta de opciones de transporte.
Estigma público: muchas comunidades pueden abogar contra el establecimiento de programas de tratamiento en su área debido al estigma y las percepciones de las personas con trastornos por consumo de sustancias.
En 2016 se aprobó la Ley Integral de Adicción y Recuperación (CARA, por sus siglas en inglés), con el objetivo de eliminar las barreras de tratamiento mediante la asignación de fondos federales para aumentar la accesibilidad al tratamiento del trastorno por consumo de opioides en las zonas rurales. La telesalud podría ser una alternativa de tratamiento beneficiosa, especialmente para las personas en zonas rurales con acceso limitado al tratamiento del trastorno por consumo de opioides. [167]
La variedad de modalidades de tratamiento disponibles para el trastorno por consumo de alcohol (como el tratamiento asistido con medicamentos , el asesoramiento y los programas residenciales) puede ser abrumadora. Los pacientes pueden tener dificultades para entender qué opción es la más adecuada para ellos, lo que genera confusión y un posible desapego del proceso de tratamiento. Los síntomas de abstinencia pueden ser graves e incómodos, lo que lleva a muchas personas a recaer antes de completar la desintoxicación o participar plenamente en los programas de recuperación. El miedo a la abstinencia a menudo impide que las personas busquen ayuda por completo. [168]
A nivel mundial, el número de personas con dependencia de opioides aumentó de 10,4 millones en 1990 a 15,5 millones en 2010. [7] En 2016, las cifras aumentaron a 27 millones de personas que experimentaron este trastorno. [170] Los trastornos por consumo de opioides provocaron 122.000 muertes en todo el mundo en 2015, [171] frente a las 18.000 muertes en 1990. [172] Las muertes por todas las causas aumentaron de 47,5 millones en 1990 a 55,8 millones en 2013. [172] [171]
Estados Unidos
Tres oleadas de muertes por sobredosis de opioides en EE. UU.
La actual epidemia de abuso de opioides es la epidemia de drogas más letal en la historia de Estados Unidos. [20] La crisis se puede distinguir por las olas de muertes por sobredosis de opioides, como lo describen los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. [173] La primera ola comenzó en la década de 1990, relacionada con el aumento de las prescripciones de opioides naturales (como la codeína y la morfina), opioides semisintéticos (oxicodona, hidrocodona, hidromorfona y oximorfona) y opioides sintéticos como la metadona. [174] [173] En los EE. UU., "la tasa de mortalidad por intoxicación por drogas ajustada por edad que involucra analgésicos opioides aumentó de 1,4 a 5,4 muertes por cada 100 000 habitantes entre 1999 y 2010. [175] La segunda ola data de alrededor de 2010 con el rápido aumento de las sobredosis de opioides debido a la heroína. [174] En ese momento, ya había cuatro veces más muertes por sobredosis que en 1999. [175] La tasa de mortalidad por intoxicación por drogas ajustada por edad que involucra heroína se duplicó de 0,7 a 1,4 muertes por cada 100 000 personas entre 1999 y 2011 y luego continuó aumentando a 4,1 en 2015. [176] La tercera ola de muertes por sobredosis comenzó en 2013, relacionada con opioides sintéticos, particularmente fentanilo producido ilícitamente. [174] Si bien la El mercado ilícito de fentanilo ha cambiado continuamente, la droga generalmente se vende como adulterante de la heroína. Las investigaciones sugieren que el rápido aumento del fentanilo en el mercado ilícito de opioides ha sido impulsado en gran medida por el lado de la oferta y se remonta a 2006. La disminución de la pureza de la heroína, la competencia por un mayor acceso a medicamentos recetados y la difusión del "Método Siegfried" (un método relativamente simple y rentable de producción de fentanilo) fueron factores importantes en la inclusión del fentanilo en sus productos por parte de los proveedores callejeros. [177] [178] La cuarta ola actual, que comenzó en 2016, se ha caracterizado por sobredosis de múltiples sustancias debido a opioides sintéticos como el fentanilo mezclado con estimulantes como la metanfetamina o la cocaína. [179] [180] En 2010, alrededor del 0,5% de las muertes relacionadas con los opioides se atribuyeron a la mezcla con estimulantes. Esta cifra aumentó más de 50 veces en 2021, cuando aproximadamente un tercio de las muertes relacionadas con opioides, o 34.000, involucraron el uso de estimulantes. [180]
En 2017, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. (HHS) anunció una emergencia de salud pública debido a un aumento en el uso indebido de opioides. [181] La administración introdujo un marco estratégico llamado Estrategia de cinco puntos sobre opioides, que incluye brindar acceso a servicios de recuperación, aumentar la disponibilidad de agentes para revertir la sobredosis, financiar el uso indebido de opioides y la investigación del dolor, cambiar los tratamientos de las personas que controlan el dolor y actualizar los informes de salud pública relacionados con la lucha contra el uso indebido de opioides. [181] [182]
La epidemia estadounidense de la década de 2000 está relacionada con varios factores. [15] Las tasas de consumo y dependencia de opioides varían según la edad, el sexo, la raza y el nivel socioeconómico. [15] Con respecto a la raza, se cree que la discrepancia en las muertes se debe a una interacción entre la prescripción médica y la falta de acceso a la atención médica y a ciertos medicamentos recetados. [15] Los hombres tienen un mayor riesgo de consumo y dependencia de opioides que las mujeres, [183] [184] y los hombres también son responsables de más sobredosis de opioides que las mujeres, aunque esta brecha se está cerrando. [183] Las mujeres tienen más probabilidades de que se les receten analgésicos, se les administren dosis más altas, los usen durante períodos más prolongados y se vuelvan dependientes de ellos más rápidamente. [185]
Las muertes por consumo de opioides también tienden a inclinarse hacia edades más avanzadas que las muertes por consumo de otras drogas ilícitas. [184] [186] [187] Esto no refleja el consumo de opioides en su conjunto, que incluye a personas más jóvenes. Las sobredosis de opioides son más altas entre las personas de entre 40 y 50 años, [187] en contraste con las sobredosis de heroína, que son más altas entre las personas de entre 20 y 30 años. [186] Los jóvenes de entre 21 y 35 años representan el 77% de las personas que ingresan al tratamiento por trastorno por consumo de opioides, [188] pero la edad promedio del primer uso de analgésicos recetados fue de 21,2 años en 2013. [189] Entre la clase media, los medios para adquirir fondos incluyen el abuso financiero de los ancianos y los traficantes internacionales que notan una falta de cumplimiento en sus estafas de transacciones en todo el Caribe. [190]
Desde 2018, con la aprobación por parte del gobierno federal de la Ley SUPPORT (Ley de Prevención de Trastornos por Uso de Sustancias que Promociona la Recuperación y el Tratamiento de Opiáceos para Pacientes y Comunidades), se han levantado las restricciones federales al uso de metadona para pacientes que reciben Medicare. [191] Desde marzo de 2020, como resultado de la pandemia de COVID-19 , la buprenorfina se puede dispensar a través de telemedicina en los EE. UU. [192] [193]
En octubre de 2021, la gobernadora de Nueva York, Kathy Hochul, firmó una ley para combatir la crisis de los opioides. Esta ley incluía el establecimiento de un programa para el uso de tratamientos para el trastorno por consumo de sustancias asistidos con medicamentos para personas encarceladas en centros penitenciarios estatales y locales, la despenalización de la posesión y venta de agujas y jeringas hipodérmicas, el establecimiento de un directorio en línea para distribuidores de antagonistas opioides y la ampliación del número de delitos elegibles cometidos por personas con un trastorno por consumo de sustancias que pueden considerarse para su derivación a un programa de tratamiento por consumo de sustancias. [194] Hasta que se firmaron estas leyes, los neoyorquinos encarcelados no tenían acceso confiable a tratamientos asistidos con medicamentos y la posesión de jeringas seguía siendo un delito menor de clase A a pesar de que Nueva York autorizaba y financiaba programas de intercambio y acceso a jeringas. [195] Esta legislación reconoce las formas en que las leyes del estado de Nueva York han contribuido a las muertes por opioides: en 2020, más de 5112 personas murieron por sobredosis en el estado de Nueva York, con 2192 muertes en la ciudad de Nueva York. [196]
A partir de 2023, la Ley de Eliminación de Exenciones (MAT Act), como parte de la Sección 1262 de la Ley de Asignaciones Consolidadas de 2023 (o "Proyecto de Ley Ómnibus"), eliminó el requisito federal de que los proveedores médicos obtuvieran una exención para recetar buprenorfina, en un intento de aumentar el acceso al tratamiento del TUD. [106] Antes de este proyecto de ley, los profesionales debían recibir una exención de la Ley de Tratamiento de la Adicción a las Drogas de 2000 (DATA), también conocida como "exención x", antes de recetar buprenorfina. Ahora tampoco existe ningún límite para la cantidad de pacientes a los que un proveedor puede recetar buprenorfina para el TUD. [106]
Gráficos de muertes relacionadas con opioides específicos y clases de opioides - Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas de EE. UU.
Muertes anuales en Estados Unidos por todos los fármacos opioides. En esta cifra se incluyen los analgésicos opioides, junto con la heroína y los opioides sintéticos ilícitos. [197]
Muertes anuales en EE. UU. por categoría de fármaco [197]
Muertes anuales por sobredosis de opioides en Estados Unidos relacionadas con opioides recetados. Los sintéticos sin metadona son una categoría dominada por el fentanilo adquirido ilegalmente y han sido excluidos. [198]
Muertes anuales por sobredosis de opioides que involucran heroína en EE. UU. [198]
Muertes anuales por sobredosis de opioides en EE. UU. que involucran psicoestimulantes (principalmente metanfetamina) [198]
Efectos de la COVID-19 en la sobredosis de opioides y el tratamiento mediante telemedicina
La investigación epidemiológica ha demostrado que la pandemia de COVID-19 aceleró la crisis de los opioides. [178] [199] [200] La tendencia general de los datos de sobredosis de opioides ha mostrado una meseta en las muertes alrededor de 2017-18, con un aumento repentino y agudo en 2019 atribuido principalmente a opioides sintéticos como el fentanilo. [198] En 2020, hubo 93.400 sobredosis de drogas en los EE. UU. con >73% (aproximadamente 69.000) debido a sobredosis de opioides. [201] Una revisión de JAMA por Gomes et al. mostró que los años estimados de pérdida de vida (YLL) debido a la toxicidad de los opioides en los EE. UU. aumentaron en un 276%. Este aumento se sintió particularmente en las personas de 15 a 19 años, cuyos YLL se aumentaron casi al triple. Los adultos varones más jóvenes tuvieron el mayor tamaño del efecto. [200] Otras revisiones de datos sobre opioides de EE. UU. y Canadá que coincidieron con el inicio de la COVID-19 sugirieron aumentos significativos en el uso de medicamentos de emergencia relacionados con opioides, mayor positividad para opioides y, sorprendentemente, ningún cambio o disminución en la dispensación de naloxona. [202]
La telesalud ha desempeñado un papel importante en el acceso al tratamiento del TUD, y la legislación al respecto sigue evolucionando. Un estudio de beneficiarios de Medicare con TUD de reciente aparición mostró que quienes recibieron servicios de telesalud tenían un riesgo 33% menor de muerte por sobredosis. [203] También se ha demostrado que los grupos minoritarios, como los afroamericanos y los hispanoamericanos, se benefician del mayor acceso debido a los programas de telesalud introducidos durante la pandemia, a pesar de las crecientes brechas de disparidad en otros resultados relacionados con el TUD. [204] La DEA y el HHS han ampliado la flexibilidad de la telemedicina con respecto a la prescripción de sustancias controladas como la buprenorfina para el TUD hasta el 31 de diciembre de 2024. [205]
Historia
Estructura 2D del opiáceo semisintético buprenorfina .
El abuso de opiáceos se ha registrado al menos desde el año 300 a. C. La mitología griega describe a Nepenthe (del griego “libre de dolor”) y cómo lo utilizó el héroe de la Odisea. Los opiáceos se han utilizado en Oriente Próximo durante siglos. La purificación y el aislamiento de los opiáceos se produjo a principios del siglo XIX. [28] La buprenorfina fue uno de los primeros fármacos aprobados para la dependencia de opiáceos que se introdujeron en los EE. UU. a principios de la década de 2000 para combatir el abuso de opiáceos. Este descubrimiento se produjo después de décadas de investigación y condujo al desarrollo de otros fármacos para combatir los trastornos por consumo de opiáceos. [206]
El levacetilmetadol se utilizaba anteriormente para tratar la dependencia de opiáceos. En 2003, el fabricante del fármaco interrumpió su producción. No existen versiones genéricas disponibles. El LAAM produjo efectos duraderos, lo que permitió que la persona que recibía tratamiento visitara una clínica solo tres veces por semana, en lugar de diariamente como con la metadona. [207] En 2001, el levacetilmetadol fue retirado del mercado europeo debido a informes de trastornos del ritmo ventricular potencialmente mortales . [208] En 2003, Roxane Laboratories, Inc. suspendió Orlaam en los EE. UU. [209]
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Enlaces externos
Información sobre la heroína del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas
Tratamiento y pautas para la dependencia de opioides
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![Muertes anuales en Estados Unidos por todos los fármacos opioides. En esta cifra se incluyen los analgésicos opioides, junto con la heroína y los opioides sintéticos ilícitos.[197]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/cb/NIDA_overdose_deaths.png/1280px-NIDA_overdose_deaths.png)
![Muertes anuales en EE. UU. por categoría de fármaco[197]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/84/NIDA_overdose_all.png/1280px-NIDA_overdose_all.png)
![Muertes anuales por sobredosis de opioides en Estados Unidos relacionadas con opioides recetados. Los sintéticos sin metadona son una categoría dominada por el fentanilo adquirido ilegalmente y han sido excluidos.[198]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b3/NIDA_overdose_prescription.png/1280px-NIDA_overdose_prescription.png)
![Muertes anuales por sobredosis de opioides que involucran heroína en EE. UU.[198]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/92/NIDA_overdose_heroin.png/1280px-NIDA_overdose_heroin.png)
![Muertes anuales en EE. UU. por sobredosis de opioides que involucran psicoestimulantes (principalmente metanfetamina)[198]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/78/NIDA_overdose_stimulants.png/1280px-NIDA_overdose_stimulants.png)
