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Adaptación a la gran altitud en los humanos

La adaptación a las grandes altitudes en los seres humanos es un ejemplo de modificación evolutiva en ciertas poblaciones humanas, incluidas las del Tíbet en Asia, los Andes en América y Etiopía en África, que han adquirido la capacidad de sobrevivir a altitudes superiores a los 2.500 metros (8.200 pies). [1] Esta adaptación implica respuestas fisiológicas irreversibles y de largo plazo a entornos de gran altitud asociadas con cambios genéticos y de comportamiento hereditarios . Mientras que el resto de la población humana sufriría graves consecuencias para la salud en grandes altitudes, los habitantes indígenas de estas regiones prosperan en las partes más altas del mundo. Estos seres humanos han experimentado amplios cambios fisiológicos y genéticos, en particular en los sistemas reguladores de la respiración de oxígeno y la circulación sanguínea en comparación con la población general de las tierras bajas. [2] [3]

Alrededor de 81,6 millones de humanos (aproximadamente el 1,1% de la población humana mundial) viven permanentemente en altitudes superiores a los 2.500 metros (8.200 pies), [4] lo que parecería poner a estas poblaciones en riesgo de sufrir mal crónico de montaña (CMS) . [1] Sin embargo, las poblaciones de gran altitud en América del Sur, África Oriental y el sur de Asia han vivido allí durante milenios sin complicaciones aparentes. [5] Esta adaptación especial ahora se reconoce como un ejemplo de selección natural en acción. [6] La adaptación de los tibetanos es el ejemplo más rápido conocido de evolución humana , ya que se estima que ocurrió entre el 1.000 a. C. [7] [8] [9] y el 7.000 a. C. [10] [11]

Origen y base

Himalaya, en el borde sur de la meseta tibetana

Los seres humanos están generalmente adaptados a entornos de tierras bajas donde el oxígeno es abundante. [12] A altitudes superiores a los 2500 metros (8200 pies), estos humanos experimentan el mal de altura , que es un tipo de hipoxia , un síndrome clínico de falta grave de oxígeno. Algunos humanos desarrollan la enfermedad a partir de los 1500 metros (5000 pies) [13] Los síntomas incluyen fatiga , mareos , falta de aliento , dolores de cabeza , insomnio , malestar , náuseas , vómitos , dolor corporal , pérdida de apetito , zumbido de oídos , ampollas y coloración violácea de las manos y los pies , y vasos sanguíneos dilatados [14] [15] [16]

La enfermedad se ve agravada por síntomas relacionados, como edema cerebral (hinchazón del cerebro) y edema pulmonar (acumulación de líquido en los pulmones) . [17] [18] En un lapso de varios días, las personas que experimentan los efectos de la hipoxia a gran altitud demuestran una actividad respiratoria aumentada y condiciones metabólicas elevadas que persisten durante los períodos de descanso. Posteriormente, las personas afectadas experimentarán una disminución lenta de la frecuencia cardíaca. La hipoxia es un contribuyente principal a las fatalidades dentro de los grupos de montañismo, lo que la convierte en un factor de riesgo significativo dentro de los desafíos relacionados con la gran altitud. [19] [20] En las mujeres, el embarazo puede verse gravemente afectado, como el desarrollo de preeclampsia , que causa parto prematuro , bajo peso al nacer de los bebés y, a menudo, se complica con sangrado profuso , convulsiones o muerte de la madre . [2] [21]

Se estima que 81,6 millones de humanos viven a una altitud superior a los 2.500 metros (8.200 pies) sobre el nivel del mar, de los cuales 21,7 millones residen en Etiopía , 12,5 millones en China , 11,7 millones en Colombia , 7,8 millones en Perú y 6,2 millones en Bolivia . [4] Ciertos nativos del Tíbet, Etiopía y los Andes han estado viviendo a estas grandes altitudes durante generaciones y son resistentes a la hipoxia como consecuencia de la adaptación genética. [5] [14] Se estima que a 4.000 metros (13.000 pies) de altitud, cada pulmón lleno de aire tiene aproximadamente el 60% de las moléculas de oxígeno que se encuentran en un pulmón lleno de aire a nivel del mar. [22] Por lo tanto, los habitantes de las montañas están constantemente expuestos a un entorno con bajo nivel de oxígeno, pero viven sin problemas debilitantes. [23]

Uno de los efectos mejor documentados de la gran altitud en mujeres no adaptadas es una reducción progresiva del peso al nacer . En cambio, se sabe que las mujeres de poblaciones de gran altitud que residen desde hace mucho tiempo dan a luz bebés de mayor peso que las mujeres de las tierras bajas. Esto es particularmente cierto entre los bebés tibetanos, cuyo peso medio al nacer es de 294 a 650 g (~470) g más pesado que la población china circundante , y su nivel de oxígeno en sangre es considerablemente más alto. [24]

La investigación científica de la adaptación a las grandes altitudes fue iniciada por A. Roberto Frisancho de la Universidad de Michigan a fines de la década de 1960 entre el pueblo quechua de Perú. [25] [26] Paul T. Baker del Departamento de Antropología de la Universidad Estatal de Pensilvania también realizó una cantidad considerable de investigaciones sobre la adaptación humana a las grandes altitudes y fue mentor de estudiantes que continuaron con esta investigación. [27] Una de estos estudiantes, la antropóloga Cynthia Beall de la Universidad Case Western Reserve , comenzó a realizar investigaciones de décadas de duración sobre la adaptación a las grandes altitudes entre los tibetanos a principios de la década de 1980. [28]

Base fisiológica

Entre las distintas poblaciones nativas de las tierras altas, las respuestas fisiológicas subyacentes a la adaptación difieren. Por ejemplo, entre cuatro características cuantitativas, como la ventilación en reposo, la respuesta ventilatoria hipóxica, la saturación de oxígeno y la concentración de hemoglobina, los niveles de variación son significativamente diferentes entre los tibetanos y los aymaras . [29] La metilación también influye en la oxigenación. [30]

tibetanos

Una familia sherpa

A principios del siglo XX, los investigadores observaron las impresionantes capacidades físicas de los tibetanos durante las expediciones de escalada del Himalaya. Consideraron la posibilidad de que estas habilidades fueran el resultado de una adaptación genética evolutiva a las condiciones de gran altitud. [31] La meseta tibetana tiene una elevación media de 4.000 metros (13.000 pies) sobre el nivel del mar y cubre más de 2,5 millones de km2 ; es la meseta más alta y más grande del mundo. En 1990, se estimó que 4.594.188 tibetanos viven en la meseta, y el 53% vive a una altitud superior a los 3.500 metros (11.500 pies). Un número bastante grande (aproximadamente 600.000) vive a una altitud superior a los 4.500 metros (14.800 pies) en el área de Chantong-Qingnan. [32]

Los tibetanos que han vivido en la zona de Chantong-Qingnan durante 3.000 años no presentan las mismas concentraciones elevadas de hemoglobina para hacer frente a la deficiencia de oxígeno que se observan en otras poblaciones que se han trasladado temporal o permanentemente a grandes altitudes. En cambio, los tibetanos inhalan más aire con cada respiración y respiran más rápidamente que las poblaciones del nivel del mar o los andinos. Los tibetanos tienen una mejor oxigenación al nacer, volúmenes pulmonares agrandados a lo largo de la vida y una mayor capacidad para el ejercicio . Muestran un aumento sostenido del flujo sanguíneo cerebral , una menor concentración de hemoglobina y una menor susceptibilidad al mal de montaña crónico que otras poblaciones debido a su historia más larga de habitación a gran altitud. [33] [34]

Con la preparación física adecuada, las personas pueden desarrollar una tolerancia a corto plazo a las condiciones de gran altitud. Sin embargo, estos cambios biológicos son temporales y se revertirán al regresar a elevaciones más bajas. [35] Además, mientras que las personas de las tierras bajas suelen experimentar un aumento de la respiración durante solo unos días después de entrar en grandes altitudes, los tibetanos mantienen esta respiración rápida y una capacidad pulmonar elevada durante toda su vida. [36] Esto les permite inhalar grandes cantidades de aire por unidad de tiempo para compensar los bajos niveles de oxígeno. Además, los tibetanos suelen tener niveles significativamente más altos de óxido nítrico en la sangre, a menudo el doble que los de las personas de las tierras bajas. Esto probablemente contribuye a una mejor circulación sanguínea al promover la vasodilatación . [37]

Además, su nivel de hemoglobina no es significativamente diferente (un promedio de 15,6 g/dl en hombres y 14,2 g/dl en mujeres) [38] del de los humanos que viven a baja altitud. Esto se evidencia por el hecho de que los montañeros experimentaron un aumento de más de 2 g/dl en los niveles de hemoglobina en dos semanas en el campamento base del Monte Everest. [39] En consecuencia, los tibetanos demuestran la capacidad de mitigar los efectos de la hipoxia y el mal de montaña a lo largo de sus vidas. Incluso cuando ascienden a picos extraordinariamente altos como el Monte Everest, exhiben un consumo de oxígeno constante, una ventilación aumentada, respuestas ventilatorias hipóxicas aumentadas, volúmenes pulmonares expandidos, mayores capacidades de difusión, peso corporal estable y mejor calidad del sueño en comparación con las poblaciones de las tierras bajas. [40]

Andinos

A diferencia de los tibetanos, los habitantes de las tierras altas de los Andes muestran diferentes patrones de adaptación de la hemoglobina. Su concentración de hemoglobina es más alta que la de la población de las tierras bajas, lo que también les sucede a los habitantes de las tierras bajas que se mudan a grandes altitudes. Cuando pasan algunas semanas en las tierras bajas, su hemoglobina cae a los mismos niveles que los humanos de las tierras bajas. Sin embargo, a diferencia de los humanos de las tierras bajas, tienen mayores niveles de oxígeno en su hemoglobina; es decir, más oxígeno por volumen sanguíneo. Esto les confiere la capacidad de transportar más oxígeno en cada glóbulo rojo, lo que significa un transporte más efectivo de oxígeno por todo el cuerpo. [36] Esto permite a los andinos superar la hipoxia y reproducirse normalmente sin riesgo de muerte para la madre o el bebé. Tienen un volumen pulmonar residual agrandado adquirido durante el desarrollo y un aumento asociado en el área alveolar , que se complementan con un mayor grosor del tejido y un aumento moderado de los glóbulos rojos . Aunque los niños de las tierras altas de los Andes muestran un crecimiento corporal retrasado , el cambio en el volumen pulmonar se acelera. [41]

Mujer quechua con llamas

Entre los quechuas del Altiplano , existe una variación significativa en NOS3 (el gen que codifica la sintetasa de óxido nítrico endotelial , eNOS), que se asocia con niveles más altos de óxido nítrico a gran altitud. [42] Los niños Nuñoa de ascendencia quechua exhiben un mayor contenido de oxígeno en sangre (91,3) y una frecuencia cardíaca más baja (84,8) que sus pares de diferentes etnias, que tienen un promedio de 89,9 de oxígeno en sangre y una frecuencia cardíaca de 88-91. [43] Las mujeres quechuas tienen un volumen pulmonar comparativamente agrandado para una mayor respiración. [44]

Ceremonia aymara

Las comparaciones del perfil sanguíneo muestran que entre los andinos, los aymaras de las tierras altas están mejor adaptados a las tierras altas que los quechuas. [45] [46] Entre el pueblo aymara boliviano , la ventilación en reposo y la respuesta ventilatoria hipóxica fueron bastante bajas (aproximadamente 1,5 veces más bajas) en comparación con las de los tibetanos. La variación genética intrapoblacional fue relativamente menor entre el pueblo aymara. [47] [48] Además, en comparación con los tibetanos, los niveles de hemoglobina en sangre a grandes altitudes entre los aymaras son notablemente más altos, con un promedio de 19,2 g/dl para los hombres y 17,8 g/dl para las mujeres. [38]

Etíopes

Los habitantes de las tierras altas de Etiopía también viven a altitudes extremadamente altas, alrededor de 3.000 metros (9.800 pies) a 3.500 metros (11.500 pies). Los etíopes de las tierras altas exhiben niveles elevados de hemoglobina, como los andinos y los humanos de las tierras bajas en altitudes elevadas, pero no exhiben el aumento del contenido de oxígeno de la hemoglobina de los andinos. [49] Entre los individuos sanos, las concentraciones promedio de hemoglobina son 15,9 y 15,0 g/dl para hombres y mujeres, respectivamente (lo cual es más bajo de lo normal, similar a los tibetanos), y una saturación promedio de oxígeno de la hemoglobina es del 95,3% (que es más alta que el promedio, como los andinos). [50] Además, los habitantes de las tierras altas de Etiopía no exhiben ningún cambio significativo en la circulación sanguínea del cerebro, lo que se ha observado entre los habitantes de las tierras altas peruanas y se ha atribuido a sus frecuentes enfermedades relacionadas con la altitud. [51] Sin embargo, al igual que los andinos y los tibetanos, los habitantes de las tierras altas de Etiopía son inmunes a los peligros extremos que plantea el entorno de gran altitud, y su patrón de adaptación es único en comparación con el de otros pueblos de las tierras altas. [22]

Base genética

En los últimos años se ha estudiado la evolución molecular subyacente de la adaptación a las grandes altitudes. [23] Dependiendo de las presiones geográficas y ambientales, la adaptación a las grandes altitudes implica diferentes patrones genéticos, algunos de los cuales han evolucionado no hace mucho tiempo. Por ejemplo, las adaptaciones tibetanas se hicieron frecuentes en los últimos 3000 años, un ejemplo de rápida evolución humana reciente . A principios del siglo XXI, se informó que la composición genética de los componentes respiratorios de las poblaciones tibetana y etíope eran significativamente diferentes. [29]

tibetanos

Evidencia sustancial de los montañeses tibetanos sugiere que la variación en los niveles de hemoglobina y oxígeno en sangre son adaptativos como la aptitud darwiniana. Se ha documentado que las mujeres tibetanas con una alta probabilidad de poseer uno o dos alelos para un alto contenido de oxígeno en sangre (lo cual es raro en otras mujeres) tuvieron más hijos sobrevivientes; cuanto mayor sea la capacidad de oxígeno, menor será la mortalidad infantil. [52] En 2010, por primera vez, se identificaron los genes responsables de los rasgos adaptativos únicos después de la secuenciación del genoma de 50 tibetanos y 40 chinos han de Beijing . Inicialmente, la señal más fuerte de selección natural fue un factor de transcripción involucrado en la respuesta a la hipoxia, llamado proteína 1 del dominio endotelial Per-Arnt-Sim (PAS) ( EPAS1 ). Se encontró que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en EPAS1 muestra una diferencia de frecuencia del 78% entre las muestras tibetanas y chinas continentales, lo que representa el cambio genético más rápido observado en cualquier gen humano hasta la fecha. Por lo tanto, la adaptación tibetana a la gran altitud se reconoce como uno de los procesos más rápidos de evolución fenotípicamente observable en humanos, [53] que se estima que ocurrió hace unos miles de años, cuando los tibetanos se separaron de la población de China continental. El momento de la divergencia genética se ha estimado de diversas formas en 2.750 (estimación original), [9] 4.725, [11] 8.000, [54] o 9.000 [10] años atrás.

Las mutaciones en EPAS1 se producen con mayor frecuencia en los tibetanos que en sus vecinos Han y se correlacionan con concentraciones reducidas de hemoglobina entre los tibetanos. Esto se conoce como el sello distintivo de su adaptación a la hipoxia. Simultáneamente, dos genes, egl nine homolog 1 ( EGLN1 ), que inhibe la producción de hemoglobina en altas concentraciones de oxígeno, y el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas ( PPARA ), también se identificaron como seleccionados positivamente para los niveles reducidos de hemoglobina en los tibetanos. [55]

De manera similar, los sherpas , conocidos por su resistencia al Himalaya, exhiben patrones similares en el gen EPAS1 , lo que es una prueba más de que el gen está bajo presión de selección para la adaptación a la vida de gran altitud de los tibetanos. [56] Un estudio de 2014 indica que el gen mutante EPAS1 podría haber sido heredado de los homínidos arcaicos , los denisovanos . [57] Se cree que EPAS1 y EGLN1 son genes importantes para rasgos adaptativos únicos en comparación con los de los chinos y japoneses. [58] El análisis comparativo del genoma en 2014 reveló que los tibetanos heredaron una mezcla igual de genomas de los sherpas nepaleses y los hans, y que adquirieron genes adaptativos del linaje sherpa. Además, se estimó que la división de la población ocurrió hace unos 20.000 a 40.000 años, un rango respaldado por evidencia arqueológica, de ADN mitocondrial y del cromosoma Y para una colonización inicial de la meseta tibetana hace unos 30.000 años. [59]

Los genes EPAS1 , EGLN1 y PPARA funcionan en conjunto con otro gen llamado factores inducibles por hipoxia ( HIF ), que a su vez es un regulador principal de la producción de glóbulos rojos ( eritropoyesis ) en respuesta al metabolismo del oxígeno. [60] [61] [62] Los genes están asociados no solo con la disminución de los niveles de hemoglobina, sino también con la regulación del metabolismo. EPAS1 está significativamente asociado con el aumento de la concentración de lactato, un producto de la glucólisis anaeróbica , y PPARA se correlaciona con la disminución de la actividad de oxidación de ácidos grasos . [63] EGLN1 codifica una enzima, la prolil hidroxilasa 2 (PHD2), involucrada en la eritropoyesis.

Entre los tibetanos, una mutación en EGLN1 (específicamente en la posición 12, donde la citosina se reemplaza con guanina; y en 380, donde G se reemplaza con C) resulta en PHD2 mutante (el ácido aspártico en la posición 4 se convierte en glutamina, y la cisteína en 127 se convierte en serina) y esta mutación inhibe la eritropoyesis. Se estima que esta mutación ocurrió hace aproximadamente 8.000 años. [64] Además, los tibetanos están enriquecidos con genes en la clase de enfermedad de la reproducción humana (como genes de los grupos de genes DAZ , BPY2 , CDY y HLA-DQ y HLA-DR ) y categorías de procesos biológicos de respuesta al estímulo del daño del ADN y reparación del ADN (como RAD51 , RAD52 y MRE11A ), que están relacionados con los rasgos adaptativos de alto peso al nacer y tono de piel más oscuro y probablemente se deben a una adaptación local reciente. [65]

Andinos

Los patrones de adaptación genética entre los andinos son en gran medida distintos de los de los tibetanos, y ambas poblaciones muestran evidencia de selección natural positiva en diferentes genes o regiones genéticas. En el caso de los genes de la vía HIF, EGLN1 es el único caso en el que se observa evidencia de selección positiva tanto en tibetanos como en andinos. [66] Incluso entonces, el patrón de variación de este gen difiere entre las dos poblaciones. [6] Además, no existen asociaciones significativas entre los genotipos de SNP EPAS1 o EGLN1 y la concentración de hemoglobina entre los andinos, lo que es característico de los tibetanos. [67]

El patrón andino de adaptación se caracteriza por la selección en una serie de genes implicados en el desarrollo y la función cardiovascular (como BRINP3 , EDNRA , NOS2A ). [68] [69] Esto sugiere que la selección en los andinos, en lugar de apuntar a la vía HIF como en los tibetanos, se centró en las adaptaciones del sistema cardiovascular para combatir las enfermedades crónicas a gran altitud. El análisis de los genomas andinos antiguos, algunos de los cuales datan de hace 7.000 años, descubrió la selección en DST , un gen implicado en la función cardiovascular. [70] Las secuencias completas del genoma de 20 andinos (la mitad de ellos con mal de montaña crónico) revelaron que dos genes, SENP1 (un regulador de la eritropoyesis) y ANP32D (un oncogén) juegan un papel vital en su débil adaptación a la hipoxia. [71]

Etíopes

El mecanismo de adaptación de los habitantes de las tierras altas de Etiopía difiere de los de los tibetanos y andinos debido al hecho de que su migración a las tierras altas fue relativamente temprana. Por ejemplo, los amhara han habitado altitudes superiores a los 2500 metros (8200 pies) durante al menos 5000 años y altitudes de alrededor de 2000 metros (6600 pies) a 2400 metros (7900 pies) durante más de 70 000 años. [72] El análisis genómico de dos grupos étnicos, amhara y oromo , ha revelado que las variaciones genéticas asociadas con la diferencia de hemoglobina entre los tibetanos u otras variantes en la ubicación exacta del gen no influyen en la adaptación en los etíopes. [73] Se han identificado varios genes candidatos como posibles explicaciones para la adaptación de los etíopes, incluidos CBARA1 , VAV3 , ARNT2 y THRB . Se sabe que dos de estos genes ( THRB y ARNT2 ) desempeñan un papel en la vía HIF-1 , una vía implicada en trabajos previos informados en estudios tibetanos y andinos. Esto respalda la hipótesis de que la adaptación a la gran altitud surgió de forma independiente entre diferentes poblaciones de las tierras altas como resultado de la evolución convergente . [74]

Véase también

Referencias

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