Un inhibidor mitótico , inhibidor de microtúbulos o inhibidor de tubulina es un fármaco que inhibe la mitosis o división celular y se utiliza en el tratamiento del cáncer , la gota y los hongos en las uñas . Estos fármacos alteran los microtúbulos , que son estructuras que separan los cromosomas cuando una célula se divide. Los inhibidores mitóticos se utilizan en el tratamiento del cáncer , porque las células cancerosas pueden crecer a través de una división continua que finalmente se propaga por el cuerpo ( hacen metástasis ). Por lo tanto, las células cancerosas son más sensibles a la inhibición de la mitosis que las células normales. Los inhibidores mitóticos también se utilizan en citogenética (el estudio de los cromosomas), donde detienen la división celular en una etapa en la que los cromosomas se pueden examinar fácilmente. [1]
Los inhibidores mitóticos se derivan de sustancias naturales como los alcaloides vegetales y evitan que las células experimenten mitosis al interrumpir la polimerización de los microtúbulos, previniendo así el crecimiento canceroso. Los microtúbulos son proteínas largas, similares a cuerdas, que se extienden a través de la célula y mueven los componentes celulares. Los microtúbulos son polímeros largos hechos de unidades más pequeñas ( monómeros ) de la proteína tubulina . Los microtúbulos se crean durante las funciones celulares normales al ensamblar (polimerizar) los componentes de la tubulina y se desmontan cuando ya no son necesarios. Una de las funciones importantes de los microtúbulos es mover y separar los cromosomas y otros componentes de la célula para la división celular ( mitosis ). Los inhibidores mitóticos interfieren con el ensamblaje y desensamblaje de la tubulina en polímeros de microtúbulos. Esto interrumpe la división celular, generalmente durante la fase de mitosis (M) del ciclo celular cuando se supone que dos conjuntos de cromosomas completamente formados se separan en células hijas. [2] [3] Las moléculas que se unen a la tubulina han generado un interés significativo después de la introducción de los taxanos en la oncología clínica y el uso general de los alcaloides de la vinca .
Los ejemplos de inhibidores mitóticos utilizados con frecuencia en el tratamiento del cáncer incluyen paclitaxel , docetaxel , vinblastina , vincristina y vinorelbina . [1] La colchicina y la griseofulvina son inhibidores mitóticos utilizados en el tratamiento de la gota y los hongos en las uñas, respectivamente.
Los microtúbulos son componentes clave del citoesqueleto de las células eucariotas y tienen un papel importante en varias funciones celulares, como la migración y el transporte intracelular, el mantenimiento de la forma celular, la polaridad, la señalización celular y la mitosis. [4] Desempeñan un papel fundamental en la división celular al participar en el movimiento y la unión de los cromosomas durante varias etapas de la mitosis. Por lo tanto, la dinámica de los microtúbulos es un objetivo importante para el desarrollo de fármacos contra el cáncer . [5]
Los microtúbulos están compuestos por dos subunidades proteicas globulares , la α-tubulina y la β-tubulina. Estas dos subunidades se combinan para formar un heterodímero α,β- que luego se ensambla en una estructura filamentosa con forma de tubo. Los heterodímeros de tubulina se organizan de manera que la subunidad α de un dímero entra en contacto con la subunidad β del otro. Esta disposición da como resultado la formación de largas fibras proteicas llamadas protofilamentos.
Estos protofilamentos forman la columna vertebral del microtúbulo cilíndrico hueco que tiene aproximadamente 25 nanómetros de diámetro y varía de 200 nanómetros a 25 micrómetros de longitud. Aproximadamente 12 a 13 protofilamentos se organizan en paralelo para formar una lámina de proteína en forma de C, que luego se enrosca para dar una estructura similar a una tubería llamada microtúbulo. La disposición de cabeza a cola de los heterodímeros le da polaridad al microtúbulo resultante, que tiene una subunidad α en un extremo y una subunidad β en el otro extremo. El extremo α-tubulina tiene cargas negativas (–) mientras que el extremo β-tubulina tiene cargas positivas (+). [4] El microtúbulo crece a partir de sitios de ensamblaje discretos en las células llamados centros organizadores de microtúbulos (MTOC), que son una red de proteínas asociadas a microtúbulos (MAP). [6] [7]
Dos moléculas de guanosín trifosfato (GTP) ricas en energía también son componentes importantes de la estructura del microtúbulo. Una molécula de GTP está fuertemente unida a la α-tubulina y no es intercambiable, mientras que la otra molécula de GTP está unida a la β-tubulina y puede intercambiarse fácilmente con guanosín difosfato (GDP). La estabilidad del microtúbulo dependerá de si el extremo β está ocupado por GTP o GDP. Un microtúbulo que tenga una molécula de GTP en el extremo β será estable y continuará creciendo, mientras que un microtúbulo que tenga una molécula de GDP en el extremo β será inestable y se despolimerizará rápidamente. [6] [7]
Los microtúbulos no son estáticos , sino que son polímeros altamente dinámicos y exhiben dos tipos de comportamientos dinámicos: " inestabilidad dinámica " y " cinta de correr ". La inestabilidad dinámica es un proceso en el que los extremos de los microtúbulos cambian entre períodos de crecimiento y acortamiento. Los dos extremos no son iguales, el extremo anillado (-) de la α-tubulina es menos dinámico, mientras que el extremo anillado (+) de la β-tubulina, más dinámico, crece y se acorta más rápidamente. Los microtúbulos experimentan largos períodos de alargamiento lento, breves períodos de acortamiento rápido y también una pausa en la que no hay ni crecimiento ni acortamiento. [4] [7] [8] La inestabilidad dinámica se caracteriza por cuatro variables: la tasa de crecimiento de los microtúbulos; la tasa de acortamiento; la frecuencia de transición del estado de crecimiento o pausa al acortamiento (llamado " catástrofe ") y la frecuencia de transición del acortamiento al crecimiento o pausa (llamado " rescate ").
El otro comportamiento dinámico, denominado «ejercicio de cinta rodante», es el crecimiento neto del microtúbulo en un extremo y el acortamiento neto en el otro extremo. Implica el flujo intrínseco de las subunidades de tubulina desde el extremo positivo al extremo negativo. Ambos comportamientos dinámicos son importantes y un microtúbulo en particular puede exhibir principalmente inestabilidad dinámica, «ejercicio de cinta rodante» o una mezcla de ambas. [8] [9]
Los agentes que actúan como inhibidores de la tubulina también actúan como inhibidores de la división celular. Un microtúbulo existe en un estado dinámico continuo de crecimiento y acortamiento mediante la asociación y disociación reversible de heterodímeros de α/β-tubulina en ambos extremos. Este comportamiento dinámico y el control resultante sobre la longitud del microtúbulo son vitales para el funcionamiento adecuado del huso mitótico en la mitosis, es decir, la división celular.
Los microtúbulos intervienen en diferentes etapas del ciclo celular . Durante la primera etapa o profase , los microtúbulos necesarios para la división celular comienzan a formarse y a crecer hacia los cromosomas recién formados formando un haz de microtúbulos llamado huso mitótico . Durante la prometafase y la metafase, este huso se adhiere a los cromosomas en un punto particular llamado cinetocoro y experimenta varios períodos de crecimiento y acortamiento en sintonía con las oscilaciones de ida y vuelta de los cromosomas. También en la anafase , los microtúbulos unidos a los cromosomas mantienen un proceso de acortamiento y alargamiento cuidadosamente regulado. Por lo tanto, la presencia de un fármaco que pueda suprimir la dinámica de los microtúbulos es suficiente para bloquear el ciclo celular y provocar la muerte de las células por apoptosis . [5] [10] [11]
Los inhibidores de la tubulina actúan interfiriendo en la dinámica de los microtúbulos, es decir, en su crecimiento ( polimerización ) y acortamiento (despolimerización). Una clase de inhibidores actúa inhibiendo la polimerización de la tubulina para formar microtúbulos y se denominan inhibidores de la polimerización, como los análogos de la colchicina y los alcaloides de la vinca . Disminuyen la masa de polímero de los microtúbulos en las células a altas concentraciones y actúan como agentes desestabilizadores de los microtúbulos. La otra clase de inhibidores actúa inhibiendo la despolimerización de la tubulina polimerizada y aumenta la masa de polímero de los microtúbulos en las células. Actúan como agentes estabilizadores de los microtúbulos y se denominan inhibidores de la despolimerización, como los análogos del paclitaxel . [4] Estas tres clases de fármacos parecen funcionar mediante un mecanismo ligeramente diferente .
Los análogos de la colchicina bloquean la división celular al interrumpir el microtúbulo. Se ha informado que la subunidad β de la tubulina está involucrada en la unión de la colchicina. Se une a la tubulina soluble para formar el complejo colchicina-tubulina. Este complejo, junto con las tubulinas normales, luego sufre una polimerización para formar el microtúbulo. Sin embargo, la presencia de este complejo TC evita una mayor polimerización del microtúbulo. Este complejo produce un cambio conformacional que bloquea la adición de dímeros de tubulina y, por lo tanto, evita el crecimiento del microtúbulo. A medida que el complejo TC ralentiza la adición de nuevos dímeros, el microtúbulo se desmonta debido al desequilibrio estructural o la inestabilidad durante la metafase de la mitosis. [13]
Los alcaloides de la vinca se unen a la subunidad β de los dímeros de tubulina en una región específica llamada dominio de unión a la vinca. Se unen a la tubulina rápidamente, y esta unión es reversible e independiente de la temperatura (entre 0 °C y 37 °C). A diferencia de la colchicina, los alcaloides de la vinca se unen al microtúbulo directamente. No forman primero un complejo con la tubulina soluble ni se copolimerizan para formar el microtúbulo, sin embargo son capaces de provocar un cambio conformacional en la tubulina en relación con la autoasociación de la tubulina. [8] Los alcaloides de la vinca se unen a la tubulina con alta afinidad en los extremos de los microtúbulos, pero con baja afinidad en los sitios de tubulina presentes a lo largo de los lados del cilindro de los microtúbulos. La unión de estos fármacos en los sitios de alta afinidad da como resultado una fuerte supresión cinética del intercambio de tubulina incluso a baja concentración de fármaco, mientras que su unión a los sitios de baja afinidad en concentraciones de fármaco relativamente altas despolimeriza los microtúbulos. [5]
A diferencia de la colchicina y los alcaloides de la vinca, el paclitaxel mejora la polimerización de los microtúbulos promoviendo tanto las fases de nucleación como de elongación de la reacción de polimerización , y reduce la concentración crítica de la subunidad de tubulina (es decir, la concentración de tubulina soluble en estado estacionario). Los microtúbulos polimerizados en presencia de paclitaxel son extremadamente estables. [5] El mecanismo de unión del paclitaxel imita al del nucleótido GTP junto con algunas diferencias importantes. El GTP se une a un extremo del dímero de tubulina manteniendo contacto con el siguiente dímero a lo largo de cada uno de los protofilamentos, mientras que el paclitaxel se une a un lado de la β-tubulina manteniendo contacto con el siguiente protofilamento. El GTP se une a los dímeros de tubulina no ensamblados, mientras que los sitios de unión del paclitaxel se encuentran solo en la tubulina ensamblada. La hidrólisis del GTP permite el desmontaje y la regulación del sistema de microtúbulos; Sin embargo, la activación de la tubulina por el paclitaxel produce una estabilización permanente del microtúbulo. Por lo tanto, se ha descrito que la supresión de la dinámica de los microtúbulos es la principal causa de la inhibición de la división celular y de la muerte de las células tumorales en las células tratadas con paclitaxel. [14]
La colchicina es uno de los fármacos antimitóticos más antiguos conocidos y en los últimos años [¿ cuándo? ] se han realizado muchas investigaciones para aislar o desarrollar compuestos que tengan una estructura similar pero una alta actividad y menos toxicidad . Esto dio como resultado el descubrimiento de una serie de análogos de la colchicina. La estructura de la colchicina está formada por tres anillos, un anillo de trimetoxi benceno (anillo A), un anillo de metoxi tropona (anillo C) y un anillo de siete miembros (anillo B) con un grupo acetamido ubicado en su posición C-7. El grupo trimetoxi fenilo de la colchicina no solo ayuda a estabilizar el complejo tubulina-colchicina, sino que también es importante para la actividad antitubulina junto con el anillo C. El grupo 3-metoxi aumentó la capacidad de unión, mientras que el grupo 1-metoxi ayudó a lograr la conformación correcta de la molécula. La estabilidad del anillo de tropona y la posición del grupo metoxi y carbonilo son cruciales para la capacidad de unión del compuesto. El grupo 10-metoxi puede ser reemplazado por grupos halógeno, alquilo, alcoxi o amino sin afectar la afinidad de unión a la tubulina, mientras que los sustituyentes voluminosos reducen la actividad. El anillo B, cuando se expandió, mostró una actividad reducida; sin embargo, se cree que el anillo y su cadena lateral C-7 afectan la conformación de los análogos de la colchicina en lugar de su capacidad de unión a la tubulina. La sustitución en C-5 resultó en la pérdida de actividad, mientras que la unión de sistemas de anillos heterocíclicos anillados al anillo B resultó en un compuesto altamente potente . [13]
El paclitaxel ha logrado un gran éxito como fármaco contra el cáncer, pero ha habido un esfuerzo continuo para mejorar su eficacia y desarrollar análogos que sean más activos y tengan mayor biodisponibilidad y especificidad . La importancia de la cadena lateral de fenilisoserina sustituida en C-13 para la bioactividad del paclitaxel se conoce desde hace mucho tiempo. Se han probado varias sustituciones en la sustitución C-3'. La sustitución del grupo fenilo C-3' con grupos alquilo o alquinilo mejoró en gran medida la actividad, y con el grupo CF3 en esa posición en combinación con la modificación del 10-Ac con otros grupos acilo aumentó la actividad varias veces. También se encontró que otra modificación de C-3' con grupos ciclopropano y epóxido era potente. Se encontró que la mayoría de los análogos sin anillo A eran mucho menos activos que el propio paclitaxel. Los análogos con cadena lateral amida en C-13 son menos activos que su contraparte éster. También la desoxigenación en la posición 1 mostró una actividad reducida. La preparación de epóxido de 10-α-espiro y su éter 7-MOM dio compuestos con una citotoxicidad y una actividad de ensamblaje de tubulina comparables a las del paclitaxel. La sustitución con C-6-α-OH y C-6-β-OH dio lugar a análogos que eran equipotentes al paclitaxel en el ensayo de ensamblaje de tubulina. Por último, se descubrió que el anillo de oxetano desempeña un papel importante durante la interacción con la tubulina. [15]
La vinblastina es un fármaco muy potente que también tiene efectos secundarios graves, especialmente en el sistema neurológico. Por lo tanto, se desarrollaron nuevos análogos sintéticos con el objetivo de obtener fármacos más eficaces y menos tóxicos. Las configuraciones estereoquímicas en C-20', C-16' y C-14' en la porción de velbanamina son críticas y la inversión conduce a la pérdida de actividad. El grupo carboximetilo C-16' es importante para la actividad ya que el dímero descarboxilado es inactivo. La variación estructural en C-15'- C-20' en el anillo de velbanamina es bien tolerada. La modificación esquelética superior de la vinblastina dio vinorelbina, que muestra una actividad comparable a la de la vinblastina. Otro análogo preparado fue el derivado difluoro de la vinorelbina, que mostró una actividad antitumoral in vivo mejorada. Se descubrió que la fluoración en la posición C-19' de la vinorelbina aumentó drásticamente la actividad in vivo . La mayoría de los estudios SAR involucran la porción vindolina de los alcaloides bis-indólicos porque la modificación en C-16 y C-17 ofrece buenas oportunidades para desarrollar nuevos análogos. La sustitución del grupo éster por un grupo amida en C-16 resultó en el desarrollo de la vindesina. De manera similar, la sustitución del grupo acetilo en C-16 por L-trp-OC2H5 , d-Ala(P)-(OC2H5)2, L-Ala(P)-(OC2H5 ) 2 e I - Vla ( P ) - ( OC2H5 ) 2 dio lugar a nuevos análogos con actividad antitubulina. También se encontró que el grupo metilo indólico de la vindolina es una posición útil para funcionalizar potencialmente y desarrollar nuevos y potentes derivados de la vinblastina. Una nueva serie de C-16 -espiro-oxazolidina-1,3-dionas semisintéticas preparadas a partir de 17-desacetil vinblastina mostró una buena actividad antitubulina y una menor citotoxicidad. El vinglicinato, un profármaco de glicinato derivado del grupo C-17-OH de la vinblastina, mostró una actividad antitumoral y una toxicidad similares a las de la vinblastina. [16]
La citogenética , el estudio del material cromosómico mediante el análisis de cromosomas con bandas G, utiliza ampliamente los inhibidores mitóticos. Para preparar una preparación para el estudio citogenético, se agrega un inhibidor mitótico a las células que se están estudiando. Esto detiene las células durante la mitosis, mientras que los cromosomas aún son visibles. Una vez que las células se centrifugan y se colocan en una solución hipotónica , se hinchan, esparciendo los cromosomas. Después de la preparación, los cromosomas de las células se pueden observar bajo un microscopio para examinar los patrones de bandas de los cromosomas. Este experimento es crucial para muchas formas de investigación del cáncer.
Las moléculas que se unen a la tubulina se diferencian de otros fármacos contra el cáncer en su modo de acción porque se dirigen al huso mitótico y no al ADN. Los fármacos que se unen a la tubulina se han clasificado en función de su modo de acción y sitio de unión [6] [17] [18] como:
a) Ligandos del sitio de paclitaxel , incluye paclitaxel, epotilona, docetaxel, discodermolida, etc.
a) Sitio de unión de la colchicina, incluye la colchicina, combrestatina, 2-metoxiestradiol, metoxi bencenosulfonamidas (E7010), etc.
b) Sitio de unión de los alcaloides de la vinca, [19] incluye vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinflunina, dolastatinas, halicondrinas, hemiasterlinas, criptofisina 52, etc.
Los taxanos son terpenos complejos producidos por las plantas del género Taxus (tejos). Originalmente derivados del tejo del Pacífico , ahora se sintetizan artificialmente. Su mecanismo principal es la interrupción de la función de los microtúbulos de la célula mediante la estabilización de la formación de microtúbulos. Los microtúbulos son esenciales para la reproducción mitótica , por lo que a través de la inactivación de la función de los microtúbulos de una célula, los taxanos inhiben la división celular.
Los alcaloides de la vinca son aminas producidas por la planta alucinógena Catharanthus roseus (vincapervinca de Madagascar). Los alcaloides de la vinca inhiben la polimerización de los microtúbulos .
La colchicina es un alcaloide derivado del azafrán ( Colchicum autumnale ). Inhibe la mitosis al inhibir la polimerización de los microtúbulos. Si bien la colchicina no se utiliza para tratar el cáncer en humanos, se utiliza comúnmente para tratar ataques agudos de gota . [26]
La colchicina es un fármaco antiinflamatorio que se ha utilizado de forma continua durante más de 3000 años. Es un fármaco oral que se utiliza para tratar la gota aguda y prevenir los ataques agudos de fiebre mediterránea familiar (FMF). Sin embargo, su uso está limitado por su alta toxicidad en otras terapias. Se sabe que la colchicina inhibe la división y la proliferación celular. Los primeros estudios demostraron que la colchicina altera el huso mitótico. Posteriormente se demostró que la disolución de los microtúbulos era responsable del efecto de la colchicina sobre el huso mitótico y la proliferación celular. [27]
La podofilotoxina, derivada de la planta de manzano silvestre , se utiliza para tratar infecciones virales de la piel y los análogos sintéticos de la molécula se utilizan para tratar ciertos tipos de cáncer.
La griseofulvina , derivada de una especie de Penicillium , es un inhibidor mitótico que se utiliza como fármaco antimicótico. Inhibe el ensamblaje de los microtúbulos fúngicos .
Las limitaciones en la terapia contra el cáncer se deben principalmente a dos razones: al organismo del paciente o a alteraciones genéticas específicas en las células tumorales. En el caso del paciente, la terapia está limitada por la mala absorción de un fármaco, lo que puede provocar una baja concentración del agente activo en la sangre y una pequeña cantidad de suministro al tumor. El bajo nivel sérico de un fármaco también puede deberse a un metabolismo y una excreción rápidos asociados con la afinidad por el citocromo P450 intestinal o hepático . Otra razón es la inestabilidad y degradación de los fármacos en el entorno gastrointestinal. Otro problema grave es la variabilidad entre pacientes, que provoca una biodisponibilidad diferente después de la administración de una dosis igual de un fármaco y una tolerancia diferente al efecto de los agentes de quimioterapia. El segundo problema es especialmente importante en el tratamiento de personas mayores. Su cuerpo es más débil y necesita aplicar dosis más bajas, a menudo por debajo del nivel terapéutico. Otro problema con los agentes anticancerígenos es su limitada solubilidad en agua, lo que reduce sustancialmente la absorción de un fármaco. Los problemas con la administración de fármacos al tumor también se producen cuando el agente activo tiene un peso molecular alto que limita la penetración en el tejido o el tumor tiene un gran volumen que impide la penetración. [4] [33]
La resistencia a múltiples fármacos es la limitación más importante en la terapia contra el cáncer. Puede desarrollarse en muchos compuestos químicamente distintos. Hasta ahora, se conocen varios mecanismos para desarrollar la resistencia. El más común es la producción de las llamadas "bombas de eflujo". Las bombas eliminan los fármacos de las células tumorales, lo que conduce a una baja concentración del fármaco en el objetivo, por debajo del nivel terapéutico. El eflujo es causado por la P-glicoproteína , también llamada transportador de múltiples fármacos. Esta proteína es un producto del gen de resistencia a múltiples fármacos MDR1 y un miembro de la familia de transportadores dependientes de ATP ( casete de unión a ATP ). La P-glicoproteína se encuentra en todos los organismos y sirve para proteger al cuerpo de xenobióticos y está involucrada en el movimiento de nutrientes y otros compuestos biológicamente importantes dentro de una célula o entre células. La P-glicoproteína detecta sustratos cuando entran en la membrana plasmática y los une, lo que provoca la activación de uno de los dominios de unión de ATP. El siguiente paso es la hidrólisis del ATP, que conduce a un cambio en la forma de P-gp y abre un canal a través del cual el fármaco es bombeado fuera de la célula. La hidrólisis de una segunda molécula de ATP produce el cierre del canal y el ciclo se repite. La glicoproteína P tiene afinidad por los fármacos hidrófobos con carga positiva o eléctricamente neutros y, a menudo, se sobreexpresa en muchos cánceres humanos. Algunos tumores, por ejemplo, el cáncer de pulmón, no sobreexpresan este transportador, pero también pueden desarrollar resistencia. Se descubrió que otro transportador, el MRP1, también funciona como bomba de eflujo, pero en este caso los sustratos son compuestos naturales con carga negativa o fármacos modificados por glutatión, conjugación, glicosilación, sulfatación y glucuronilación. Los fármacos pueden entrar en una célula de varias formas. Las principales son: difusión a través de la membrana plasmática, a través de receptores o transportadores o mediante el proceso de endocitosis . El cáncer puede desarrollar resistencia mediante mutaciones en sus células que dan lugar a alteraciones en la superficie de las células o a una endocitosis alterada. La mutación puede eliminar o cambiar los transportadores o receptores que permiten que los fármacos entren en la célula tumoral. Otra causa de resistencia a los fármacos es una mutación en la β tubulina que provoca alteraciones en los sitios de unión y un fármaco determinado no puede unirse a su diana. Los tumores también cambian las isoformas de expresión de la tubulina por aquellas que no son dianas de los fármacos antimitóticos, por ejemplo, sobreexpresan la βIII-tubulina. Además, las células tumorales expresan otros tipos de proteínas y cambian la dinámica de los microtúbulos para contrarrestar el efecto de los fármacos anticáncer. La resistencia a los fármacos también puede desarrollarse debido a la interrupción de la terapia. [4] [7] [8] [33]
El primer compuesto conocido que se une a la tubulina fue la colchicina, que se aisló del azafrán de otoño , Colchicum autumnale , pero no se ha utilizado para el tratamiento del cáncer. Los primeros fármacos contra el cáncer aprobados para uso clínico fueron los alcaloides de la vinca, la vinblastina y la vincristina, en la década de 1960.
Se aislaron de extractos de hojas de la planta Catharanthus roseus ( Vinca rosea ) en la Universidad de Western Ontario en 1958. [5] El primer fármaco pertenece a los taxanos y paclitaxel , descubierto en extractos de la corteza del tejo, Taxus brevifolia , en 1967 por Monroe Wall y Mansukh Wani pero, su actividad de inhibición de la tubulina no se conoció hasta 1979.
Los tejos son una fuente pobre de agentes activos, lo que limitó el desarrollo de taxanos durante más de 20 años hasta que se descubrió la forma de síntesis. [5] En diciembre de 1992, se aprobó el uso de paclitaxel en quimioterapia. [37]
Debido a los numerosos efectos adversos y limitaciones en su uso, se necesitan nuevos fármacos con mejores propiedades. Se desean, en particular, mejoras en la actividad antitumoral, el perfil de toxicidad, la formulación del fármaco y la farmacología. [35] En la actualidad, se han sugerido algunos enfoques para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos con mejores propiedades.
