El metoxiflurano , que se comercializa bajo la marca Penthrox , entre otras, es un medicamento inhalado que se utiliza principalmente para reducir el dolor después de un traumatismo. [5] [6] También se puede utilizar para episodios breves de dolor como resultado de procedimientos médicos. [4] El inicio del alivio del dolor es rápido y de corta duración. [4] Su uso solo se recomienda con supervisión médica directa. [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen ansiedad , dolor de cabeza, somnolencia , tos y náuseas. [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas renales , problemas hepáticos , presión arterial baja e hipertermia maligna . [5] [4] No está claro si es seguro durante el embarazo o la lactancia . [5] Solo se recomienda en aquellas personas que tienen un nivel normal de conciencia y presión arterial y frecuencia cardíaca estables. [4] Se clasifica como un anestésico volátil . [4]
Fue fabricado por primera vez en 1948 por William T. Miller y entró en uso médico en la década de 1960. [7] Se utilizó como anestésico general desde su introducción en 1960 hasta finales de la década de 1970. [8] En 1999, el fabricante suspendió el metoxiflurano en los Estados Unidos y en 2005 la Administración de Alimentos y Medicamentos lo retiró del mercado. [8] Todavía se utiliza en Nueva Zelanda, Australia, Irlanda y el Reino Unido para el dolor. [9] [4] [10] [5] [11]
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El metoxiflurano se utiliza para aliviar el dolor moderado o intenso como resultado de un traumatismo. [6] [5] También puede utilizarse para episodios cortos de dolor como resultado de procedimientos. [4]
Cada dosis dura aproximadamente 30 minutos. [12] El alivio del dolor comienza después de 6 a 8 respiraciones y continúa durante varios minutos después de detener la inhalación. [13] La dosis máxima recomendada es de 6 mililitros por día o 15 mililitros por semana debido al riesgo de problemas renales, y no se recomienda su uso en días consecutivos. [4] A pesar del potencial de problemas renales cuando se usa en dosis anestésicas, no se han reportado efectos adversos significativos cuando se usa en las dosis más bajas (hasta 6 mililitros) utilizadas para aliviar el dolor. [14] [15] [16] Debido al riesgo de toxicidad renal, el metoxiflurano está contraindicado en personas con enfermedad renal preexistente o diabetes mellitus , y no se recomienda administrarlo junto con tetraciclinas u otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos o inductores de enzimas . [15]
Se autoadministra a niños y adultos mediante un dispositivo inhalador portátil. [17] [14] [18] [15] Una alternativa no opioide a la morfina , también es más fácil de usar que el óxido nitroso . [4] Un dispositivo inhalador portátil, desechable y de un solo uso, junto con un solo vial de vidrio marrón de 3 mililitros de metoxiflurano permite que las personas conscientes y hemodinámicamente estables (incluidos los niños mayores de 5 años) se autoadministren el medicamento, bajo supervisión. [4]
En la atención prehospitalaria, Penthrox ofrece una alternativa a Entonox , siendo más pequeño, más liviano y no está contraindicado en lesiones torácicas. [19]
El consenso es que el uso de metoxiflurano debe restringirse sólo a individuos sanos, en situaciones en las que ofrece ventajas específicas e incluso entonces, sólo en dosis inferiores a 2,5 horas MAC. [20] [21] El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional mantiene un límite de exposición recomendado para el metoxiflurano como gas anestésico residual de 2 ppm (13,5 mg/m 3 ) durante 60 minutos. [22]
El primer informe de nefrotoxicidad apareció en 1964, cuando Paddock y colegas informaron tres casos de lesión renal aguda , dos de los cuales tenían cristales de oxalato de calcio en los túbulos renales en la autopsia. [23] En 1966, Crandell y colegas informaron una serie en la que 17/95 (18%) de los pacientes desarrollaron un tipo inusual de nefropatía después de operaciones en las que se utilizó metoxiflurano como anestésico general. Este tipo particular de enfermedad renal crónica se caracterizaba por insuficiencia renal de alto gasto resistente a la vasopresina (producción de grandes volúmenes de orina poco concentrada) con un balance hídrico negativo, pérdida de peso pronunciada, elevación del sodio sérico, cloruro, osmolalidad y nitrógeno ureico en sangre. La orina de estos pacientes tenía una gravedad específica relativamente fija y una osmolalidad muy similar a la del suero. Además, el alto gasto urinario persistió en una prueba de provocación de privación de líquidos. La mayoría de los casos se resolvieron en 2 a 3 semanas, pero la evidencia de disfunción renal persistió durante más de un año en 3 de estos 17 casos (18%) y más de dos años en un caso (6%). [24]
En comparación con el halotano , el metoxiflurano produce anomalías dependientes de la dosis en la función renal . Los autores demostraron que se produjo nefrotoxicidad subclínica después de la administración de metoxiflurano a una concentración alveolar mínima (CAM) durante 2,5 a 3 horas (2,5 a 3 horas CAM), mientras que la toxicidad manifiesta estuvo presente en todos los pacientes con dosis superiores a cinco horas CAM. [20] Este estudio proporcionó un modelo que se utilizaría para la evaluación de la nefrotoxicidad de los anestésicos volátiles durante las próximas dos décadas. [25] Además, se ha informado que el uso concomitante de tetraciclinas y metoxiflurano produce toxicidad renal mortal. [26]
En 1966 empezaron a aparecer informes de hepatotoxicidad grave e incluso mortal relacionada con el uso de metoxiflurano.
La biodegradación del metoxiflurano comienza inmediatamente. La toxicidad renal y hepática observada después de las dosis anestésicas es atribuible a uno o más metabolitos producidos por la O- desmetilación del metoxiflurano. Los productos de este proceso catabólico incluyen ácido metoxifluoroacético (MFAA), ácido dicloroacético (DCAA) y fluoruro inorgánico. [21] La nefrotoxicidad del metoxiflurano depende de la dosis [24] [27] [28] e irreversible, y resulta de la O-desmetilación del metoxiflurano a fluoruro y DCAA. [4] No está del todo claro si el fluoruro en sí es tóxico; puede ser simplemente una medida sustitutiva de algún otro metabolito tóxico . [29] La formación simultánea de fluoruro inorgánico y DCAA es exclusiva de la biotransformación del metoxiflurano en comparación con otros anestésicos volátiles, y esta combinación es más tóxica que el fluoruro solo. Esto puede explicar por qué la formación de fluoruro a partir del metoxiflurano está asociada con la nefrotoxicidad, mientras que la formación de fluoruro a partir de otros anestésicos volátiles (como el enflurano y el sevoflurano ) no lo está. [30]
El metoxiflurano tiene una solubilidad lipídica muy alta ( coeficiente de partición aceite:gas de alrededor de 950), lo que le da una farmacocinética muy lenta [ cita requerida ] (características de inducción y emergencia); esto es indeseable para la aplicación rutinaria en el ámbito clínico. Los estudios iniciales realizados en 1961 revelaron que en individuos sanos no premedicados , la inducción de la anestesia general con metoxiflurano- oxígeno solo o con óxido nitroso era difícil o incluso imposible utilizando los vaporizadores disponibles en ese momento. Se encontró que era necesario administrar un agente anestésico intravenoso como tiopental sódico para asegurar una inducción suave y rápida. Se encontró además que después de la inducción con tiopental, era necesario administrar óxido nitroso durante al menos diez minutos antes de que una cantidad suficiente de metoxiflurano pudiera acumularse en el torrente sanguíneo para asegurar un nivel adecuado de anestesia. Esto ocurrió a pesar de utilizar un alto flujo (litros/minuto) de óxido nitroso y oxígeno, y con los vaporizadores suministrando la máxima concentración posible de metoxiflurano. [31]
De manera similar a su farmacocinética de inducción, el metoxiflurano tiene características de emergencia muy lentas y algo impredecibles. Durante los estudios clínicos iniciales en 1961, el tiempo promedio hasta la emergencia después de la interrupción del metoxiflurano fue de 59 minutos después de la administración de metoxiflurano durante una duración promedio de 87 minutos. El tiempo más largo hasta la emergencia fue de 285 minutos, después de 165 minutos de administración de metoxiflurano. [31]
Los efectos del metoxiflurano en el sistema circulatorio se parecen a los del éter dietílico. [32] En perros, la anestesia con metoxiflurano causa una disminución moderada de la presión arterial con cambios mínimos en la frecuencia cardíaca y ningún efecto significativo en el azúcar en sangre , la epinefrina o la norepinefrina . El sangrado y el aumento de la presión parcial arterial de dióxido de carbono (PaCO 2 ) inducen disminuciones adicionales de la presión arterial, así como aumentos de la glucosa en sangre, la epinefrina y la norepinefrina. [33] En humanos, el metoxiflurano produce cierta disminución de la presión arterial, pero el gasto cardíaco , el volumen sistólico y la resistencia periférica total solo se deprimen mínimamente. Su efecto sobre la circulación pulmonar es insignificante y no predispone al corazón a arritmias cardíacas . [31] [34] [35] [36]
A diferencia del éter dietílico, el metoxiflurano es un depresor respiratorio significativo. En perros, el metoxiflurano causa una disminución dependiente de la dosis en la frecuencia respiratoria y una marcada disminución en el volumen respiratorio por minuto , con una disminución relativamente leve en el volumen corriente . En humanos, el metoxiflurano causa una disminución dependiente de la dosis en el volumen corriente y el volumen minuto, con una frecuencia respiratoria relativamente constante. [32] El efecto neto de estos cambios es una depresión respiratoria profunda, como lo demuestra la retención de CO2 con una disminución concomitante en el pH arterial (esto se conoce como acidosis respiratoria ) cuando se permite a los sujetos anestesiados respirar espontáneamente durante cualquier período de tiempo. [31]
Aunque la alta solubilidad sanguínea del metoxiflurano es a menudo indeseable, esta propiedad lo hace útil en ciertas situaciones: persiste en el compartimento lipídico del cuerpo durante mucho tiempo, proporcionando sedación y analgesia hasta bien entrado el período postoperatorio. [37] [32] Hay datos sustanciales que indican que el metoxiflurano es un agente analgésico y sedante eficaz en dosis subanestésicas. [17] [14] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45 ] [46] [47] [48] La autoadministración supervisada de metoxiflurano en niños y adultos puede conducir brevemente a una sedación profunda, [14] y se ha utilizado como analgésico controlado por el paciente para procedimientos dolorosos en niños en los departamentos de emergencia de los hospitales . [18] Durante el parto , la administración de metoxiflurano produce una analgesia significativamente mejor, menos agitación psicomotora y sólo ligeramente más somnolencia que el tricloroetileno. [40]
Penthrox, conocido comúnmente como el "silbato verde", se ha ofrecido en hospitales a mujeres para procedimientos dolorosos con dispositivos intrauterinos (inserción y extracción). [49]
Al igual que otros anestésicos inhalatorios , el mecanismo de acción exacto no está claramente definido y probablemente involucra múltiples objetivos moleculares en el cerebro y la médula espinal. [50] [51] El metoxiflurano es un modulador alostérico positivo de los receptores GABA A y glicina como se ha demostrado en estudios de electrofisiología . [52] [53] Este mecanismo es compartido con los alcoholes que producen anestesia general . [54]
Con una fórmula molecular de C 3 H 4 Cl 2 F 2 O y una fórmula estructural condensada de CHCl 2 CF 2 OCH 3 , el nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) para el metoxiflurano es 2,2-dicloro-1,1-difluoro-1-metoxietano. Es un éter halogenado en forma de un líquido transparente e incoloro , y su vapor tiene un fuerte aroma afrutado. Es miscible con etanol , acetona , cloroformo , éter dietílico y aceites fijos . Es soluble en caucho . [12]
Con una concentración alveolar mínima (CAM) de 0,16%, [55] el metoxiflurano es un agente anestésico extremadamente potente. Es un poderoso agente analgésico en concentraciones muy por debajo de las anestésicas completas. [18] [56] [57] [58] [37] Debido a su baja volatilidad y punto de ebullición muy alto (104,8 °C a 1 atmósfera), el metoxiflurano tiene una baja presión de vapor a temperatura ambiente y presión atmosférica . Por lo tanto, es bastante difícil vaporizar metoxiflurano utilizando vaporizadores anestésicos convencionales .
El enlace carbono-flúor, un componente de todos los compuestos organofluorados, es el enlace químico más fuerte en la química orgánica. [60] Además, este enlace se vuelve más corto y más fuerte a medida que se agregan más átomos de flúor al mismo carbono en una molécula dada. Debido a esto, los fluoroalcanos son algunos de los compuestos orgánicos químicamente más estables .
El metoxiflurano se ha utilizado desde la década de 1970 en Australia como analgésico de emergencia para uso a corto plazo por parte de la Fuerza de Defensa de Australia y la Fuerza de Defensa de Nueva Zelanda [17] , los servicios de ambulancia australianos [ 14] [38] [39] y tanto St John Ambulance [61] como Wellington Free Ambulance [62] en Nueva Zelanda. Desde 2018, también lo han utilizado algunos servicios médicos de emergencia en Alemania [63] . Los inhaladores de metoxiflurano reciben el apodo de "silbatos verdes" debido al color verde de su carcasa. [64]
Todos los agentes anestésicos volátiles utilizados actualmente son compuestos organofluorados . Aparte de la síntesis de freón ( Thomas Midgley Jr. y Charles F. Kettering , 1928) [65] y el descubrimiento del teflón ( Roy J. Plunkett , 1938), [66] el campo de la química organofluorada no había atraído mucha atención hasta 1940 debido a la extrema reactividad del flúor elemental , que tenía que producirse in situ para su uso en reacciones químicas. El desarrollo de la química organofluorada fue un derivado del Proyecto Manhattan nuclear de la Segunda Guerra Mundial , durante el cual se produjo flúor elemental a escala industrial por primera vez.
La necesidad de flúor surgió de la necesidad de separar el isótopo uranio-235 ( 235 U) del uranio-238 ( 238 U) porque el primero, presente en el uranio natural en una concentración de menos del 1% es fisible (capaz de sostener una reacción nuclear en cadena de fisión nuclear con neutrones térmicos ), [67] mientras que el segundo no lo es. Los miembros del Comité MAUD (especialmente Francis Simon y Nicholas Kurti ) propusieron el uso de la difusión gaseosa para la separación de isótopos, ya que, según la ley de Graham, la velocidad de difusión es inversamente proporcional a la masa molecular. [68] Después de una búsqueda exhaustiva, se determinó que el hexafluoruro de uranio (UF 6 ) era el compuesto de uranio más adecuado para ser utilizado en el proceso de difusión gaseosa. [69] El flúor elemental es necesario en la producción de UF 6 .
Se tuvieron que superar obstáculos en el manejo tanto del flúor como del UF6 . Antes de que se pudiera construir la planta de enriquecimiento por difusión gaseosa K-25 , primero fue necesario desarrollar compuestos químicos no reactivos que pudieran usarse como recubrimientos , lubricantes y juntas para las superficies que entrarían en contacto con el gas UF6 (una sustancia altamente reactiva y corrosiva ) . William T. Miller, [70] profesor de química orgánica en la Universidad de Cornell , fue cooptado para desarrollar dichos materiales, debido a su experiencia en la química de organofluorados. Miller y su equipo desarrollaron varios polímeros clorofluorocarbonados no reactivos novedosos que se usaron en esta aplicación.
Miller y su equipo continuaron desarrollando la química del organofluorado después del final de la Segunda Guerra Mundial y el metoxiflurano se fabricó en 1948. [71]
En 1968, Robert Wexler de Abbott Laboratories desarrolló el Analgizer, un inhalador desechable que permitía la autoadministración de vapor de metoxiflurano en el aire para analgesia . [72] El Analgizer consistía en un cilindro de polietileno de 5 pulgadas de largo y 1 pulgada de diámetro con una boquilla de 1 pulgada de largo. El dispositivo contenía una mecha enrollada de fieltro de polipropileno que contenía 15 mililitros de metoxiflurano. Debido a la simplicidad del Analgizer y las características farmacológicas del metoxiflurano, era fácil para los pacientes autoadministrarse el fármaco y alcanzar rápidamente un nivel de analgesia consciente que podía mantenerse y ajustarse según fuera necesario durante un período de tiempo que duraba desde unos pocos minutos hasta varias horas. El suministro de 15 mililitros de metoxiflurano normalmente duraba de dos a tres horas, tiempo durante el cual el usuario a menudo estaría parcialmente amnésico a la sensación de dolor; el dispositivo podía rellenarse si era necesario. [43] Se encontró que el Analgizer era seguro, efectivo y simple de administrar en pacientes obstétricas durante el parto, así como para pacientes con fracturas óseas y dislocaciones articulares , [43] y para cambios de apósitos en pacientes con quemaduras . [42] Cuando se usa para analgesia del parto, el Analgizer permite que el parto progrese normalmente y sin efectos adversos aparentes en las puntuaciones de Apgar . [43] Todos los signos vitales permanecen normales en pacientes obstétricas, recién nacidos y pacientes lesionados. [43] El Analgizer se utilizó ampliamente para analgesia y sedación hasta principios de la década de 1970, de una manera que presagiaba las bombas de infusión de analgesia controladas por el paciente de la actualidad. [40] [41] [44] [45] El inhalador Analgizer se retiró en 1974, pero el uso de metoxiflurano como sedante y analgésico continúa en Australia y Nueva Zelanda en forma de inhalador Penthrox. [17] [14] [18] [15] Durante 2020 se llevaron a cabo en el Reino Unido ensayos de metoxiflurano como analgésico en medicina de urgencias. [73]
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