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Punto final sustituto

En los ensayos clínicos , un criterio de valoración sustituto (o marcador sustituto ) es una medida del efecto de un tratamiento específico que puede correlacionarse con un criterio de valoración clínico real , pero no necesariamente tiene una relación garantizada. Los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.) definen el criterio de valoración sustituto como "un biomarcador destinado a sustituir a un criterio de valoración clínico". [1] [2]

Los marcadores sustitutos se utilizan cuando el criterio de valoración principal no es el deseado (por ejemplo, la muerte) o cuando el número de eventos es muy pequeño, lo que hace que no sea práctico realizar un ensayo clínico para reunir un número estadísticamente significativo de criterios de valoración. La FDA y otras agencias reguladoras suelen aceptar pruebas de ensayos clínicos que demuestren un beneficio clínico directo de los marcadores sustitutos. [3]

Los puntos finales sustitutos pueden obtenerse a partir de diferentes modalidades, como puntuaciones conductuales o cognitivas, o biomarcadores de electroencefalografía ( qEEG ), resonancia magnética , tomografía por emisión de positrones o biomarcadores bioquímicos.

Un correlato no constituye un sustituto. Es un error común pensar que si un resultado es un correlato (es decir, está correlacionado con el resultado clínico real), puede utilizarse como un punto final sustituto válido (es decir, un reemplazo del resultado clínico real). Sin embargo, la justificación adecuada para dicho reemplazo requiere que el efecto de la intervención en el punto final sustituto prediga el efecto en el resultado clínico: una condición mucho más sólida que la correlación. [4] [5] En este contexto, se utiliza el término criterios de Prentice . [6]

El término "sustituto" no debe utilizarse para describir los criterios de valoración. En cambio, las descripciones de los resultados y las interpretaciones deben formularse en términos que designen la naturaleza y la categoría específicas de la variable evaluada. [7]

Un criterio de valoración sustituto de un ensayo clínico es una medición de laboratorio o un signo físico utilizado como sustituto de un criterio de valoración clínicamente significativo que mide directamente cómo se siente, funciona o sobrevive un paciente. Se espera que los cambios inducidos por una terapia en un criterio de valoración sustituto reflejen cambios en un criterio de valoración clínicamente significativo. [8]

Ejemplos

Enfermedad cardiovascular

Un ejemplo de uso común es el colesterol . Si bien los niveles elevados de colesterol aumentan la probabilidad de enfermedad cardíaca , la relación no es lineal: muchas personas con colesterol normal desarrollan enfermedad cardíaca y muchas con colesterol alto no. "Muerte por enfermedad cardíaca" es el punto final de interés, pero "colesterol" es el marcador sustituto. Un ensayo clínico puede mostrar que un medicamento en particular (por ejemplo, simvastatina [Zocor]) es eficaz para reducir el colesterol, sin demostrar directamente que la simvastatina previene la muerte. La prueba de la eficacia de Zocor para reducir la enfermedad cardiovascular solo se presentó cinco años después de su introducción original, y entonces solo para prevención secundaria . [9] En otro caso, AstraZeneca fue acusada de comercializar rosuvastatina (Crestor) sin proporcionar datos de puntos finales concretos, basándose en cambio en puntos finales sustitutos. La empresa respondió que la rosuvastatina se había probado en grupos más grandes de pacientes que cualquier otro medicamento de la clase, y que sus efectos deberían ser comparables a los de las otras estatinas. [10]

Cáncer

La supervivencia libre de progresión es un ejemplo destacado en el contexto oncológico . Hay ejemplos de fármacos contra el cáncer aprobados sobre la base de la supervivencia libre de progresión que no han mostrado mejoras posteriores en la supervivencia general en estudios posteriores. En el cáncer de mama, Bevacizumab (Avastin) obtuvo inicialmente la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos , pero posteriormente se le revocó su licencia. [11] [12] Los criterios de valoración indirectos más centrados en el paciente pueden ofrecer una alternativa más significativa, como la utilidad general del tratamiento. [13] [14]

Enfermedad infecciosa

En la medicina del VIH/SIDA, los recuentos de CD4 y las cargas virales se utilizan como marcadores sustitutos para la aprobación de medicamentos para ensayos clínicos. [15]

En el tratamiento de la hepatitis C, el criterio de valoración indirecto "respuesta virológica sostenida" se ha utilizado para la aprobación de medicamentos costosos conocidos como antivirales de acción directa. Se ha cuestionado la validez de este criterio de valoración indirecto para predecir los resultados clínicos. [16] [17]

En el caso de varias vacunas (ántrax, hepatitis A, etc.), la inducción de anticuerpos detectables en la sangre se utiliza como marcador sustituto de la eficacia de la vacuna, ya que la exposición de las personas a un patógeno real se considera poco ética. [18]

Enfermedad de Alzheimer

Un estudio reciente [19] demostró que los biomarcadores plasmáticos tienen el potencial de ser utilizados como biomarcadores sustitutos en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer (EA). Más específicamente, este estudio demostró que la p-tau181 plasmática podría potencialmente usarse para monitorear intervenciones poblacionales a gran escala dirigidas a individuos con EA preclínica.

Crítica

Ha habido varios casos en los que se han utilizado estudios que utilizan marcadores sustitutos para demostrar los beneficios de un tratamiento en particular, pero luego, un estudio repetido que analizaba los criterios de valoración no ha demostrado ningún beneficio, o incluso ha demostrado algún daño. [20] En 2021, la FDA fue objeto de fuertes críticas por la aprobación de un medicamento contra el Alzheimer llamado Aduhelm basándose en un criterio de valoración sustituto que luego se demostró que se basaba en datos fraudulentos. [21] [22]

Directrices para la presentación de informes

La notificación de criterios de valoración indirectos en ensayos controlados aleatorizados es una nueva fuente de preocupación para los médicos y epidemiólogos . Esta cuestión se ha abordado en dos directrices de notificación denominadas CONSORT y SPIRIT, [23] [24] que ayudarán a los investigadores a notificar criterios de valoración indirectos en ensayos controlados aleatorizados .

Véase también

Referencias

  1. ^ De Gruttola, Victor G; Clax, Pamela; DeMets, David L ; Downing, Gregory J; Ellenberg, Susan S; Friedman, Lawrence; Gail, Mitchell H; Prentice, Ross ; Wittes, Janet ; Zeger, Scott L (2001). "Consideraciones en la evaluación de criterios de valoración sustitutos en ensayos clínicos". Ensayos clínicos controlados . 22 (5): 485–502. doi :10.1016/S0197-2456(01)00153-2. ISSN  0197-2456. PMID  11578783.
  2. ^ Cohn JN (2004). "Introducción a los marcadores sustitutos". Circulation . 109 (25 Suppl 1): IV20–1. doi : 10.1161/01.CIR.0000133441.05780.1d . PMID  15226247.
  3. ^ Alexandra Goho, "Un sustituto imperfecto", CR Magazine, primavera de 2009
  4. ^ Fleming, Thomas R. (1996). "Puntos finales sustitutos en ensayos clínicos: ¿Nos están engañando?". Annals of Internal Medicine . 125 (7): 605–613. doi :10.7326/0003-4819-125-7-199610010-00011. PMID  8815760. S2CID  12267404.
  5. ^ Prentice, Ross L. (1989). "Puntos finales sustitutos en ensayos clínicos: Definición y criterios operativos". Estadísticas en Medicina . 8 (4): 431–440. doi :10.1002/sim.4780080407. PMID  2727467.
  6. ^ O'Quigley, John; Flandre, Philippe (marzo de 2006). "Cuantificación de los criterios de Prentice para criterios de valoración sustitutos". Biometrics . 62 (1): 297–300. doi :10.1111/j.1541-0420.2006.00538.x. PMID  16542258. S2CID  19927364.
  7. ^ Sobel, Burton E.; Furberg, Curt D. (1997). "Sustitutos, semántica y políticas públicas sensatas". Circulation . 95 (6): 1661–1663. doi :10.1161/01.CIR.95.6.1661. PMID  9118540.
  8. ^ Temple RJ. La opinión de una autoridad reguladora sobre los criterios de valoración indirectos. Medición clínica en la evaluación de fármacos. Editado por Nimmo WS, Tucker GT. Nueva York: Wiley; 1995.
  9. ^ Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. (1998). "Cambios en las lipoproteínas y reducción de la incidencia de eventos de enfermedad coronaria mayor en el Estudio Escandinavo de Supervivencia con Simvastatina (4S)". Circulation . 97 (15): 1453–1460. doi : 10.1161/01.cir.97.15.1453 . PMID  9576425.
  10. ^ Horton, Richard (25 de octubre de 2003). "Las guerras de las estatinas: por qué AstraZeneca debe retirarse". Lancet . 362 (9393): 1341. doi : 10.1016/S0140-6736(03)14669-7 . PMID  14585629. S2CID  39528790.
    McKillop T (1 de noviembre de 2003). "Las guerras de las estatinas". Lancet . 362 (9394): 1498. doi : 10.1016/S0140-6736(03)14698-3 . PMID  14602449. S2CID  5300990.
  11. ^ d'Agostino, Ralph B. (2011). "Cambio de criterios de valoración en la aprobación de fármacos contra el cáncer de mama: la historia de Avastin". NEJM . 365 (2): e2. doi :10.1056/NEJMp1106984. PMID  21707384.
  12. ^ Lenzer, J. (2011). "El comité de la FDA vota a favor de retirar el bevacizumab para el cáncer de mama". BMJ . 343 : d4244. doi :10.1136/bmj.d4244. PMID  21729988. S2CID  206893438.
  13. ^ Handforth C, Hall PS, Marshall HC, Collinson M, Jones M, Seymour MT (2013). "Utilidad general del tratamiento: una nueva medida de resultados que refleja el equilibrio entre los beneficios y los daños de la terapia contra el cáncer". Revista Europea del Cáncer . 49 (S2): 346.
  14. ^ Hall PS, Lord SR, Collinson M, Marshall H, Jones M, Lowe C, Howard H, Swinson D, Velikova G, Anthoney A, Roy R, Seymour M (2017). "Un ensayo aleatorizado de fase II y un estudio de viabilidad de la quimioterapia paliativa en pacientes frágiles o ancianos con cáncer gastroesofágico avanzado (321GO)". British Journal of Cancer . 116 (4): 472–478. doi :10.1038/bjc.2016.442. PMC 5318975 . PMID  28095397. 
  15. ^ Epstien, Stephen (1998). Ciencia impura: sida, activismo y la política del conocimiento . Berkeley: University of California Press. pp. 270–276. ISBN 0-520-20233-3.
  16. ^ Koretz, Ronald (13 de enero de 2015). "¿Está justificada la detección generalizada de la hepatitis C?". British Medical Journal . 350 : g7809. doi :10.1136/bmj.g7809. PMID  25587052. S2CID  36816304.
  17. ^ "Experto: La RVS no equivale a una cura para el VHC". Helio .
  18. ^ "Tabla de criterios de valoración sustitutos que sirvieron de base para la aprobación o autorización de medicamentos". Administración de Alimentos y Medicamentos. 28 de febrero de 2022.
  19. ^ Ferreira PL, Ferrari-Souza JP, Tissot C, Bellaver B, Leffa D, Lussier FZ, et al. (marzo de 2023). "Utilidad potencial de la p-tau plasmática y la cadena ligera de neurofilamentos como biomarcadores sustitutos para ensayos clínicos preventivos". Neurología . 101 (1): 38–45. doi :10.1212/WNL.0000000000207115. PMC 10351303 . PMID  36878697. 
  20. ^ Psaty BM, Weiss NS, Furberg CD, et al. (1999). "Puntos finales sustitutos, resultados de salud y el proceso de aprobación de medicamentos para el tratamiento de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular". JAMA . 282 (8): 786–790. doi :10.1001/jama.282.8.786. PMID  10463718. S2CID  16582482.
  21. ^ "Tres asesores de la FDA dimiten tras la aprobación de un fármaco contra el Alzheimer por parte de la agencia". New York Times . 2 de septiembre de 2021.
  22. ^ Glenza, Jessica (23 de julio de 2022). "Elementos críticos de un estudio líder sobre el Alzheimer posiblemente fraudulento". The Guardian .
  23. ^ Manyara AM, Davies P, Stewart D, Weir CJ, Young AE, Blazeby J, Butcher NJ, Bujkiewicz S, Chan AW, Dawoud D, Offringa M, Ouwens M, Hróbjartssson A, Amstutz A, Bertolaccini L, Bruno VD, Devane D, Faria CDCM, Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross JS, Taylor RS, Ciani O (2024). "Informe de criterios de valoración sustitutos en informes de ensayos controlados aleatorios (CONSORT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración". BMJ . 386 : e078524. doi :10.1136/bmj-2023-078524. PMC 11231881. PMID  38981645 . 
  24. ^ Manyara AM, Davies P, Stewart D, Weir CJ, Young AE, Blazeby J, Butcher NJ, Bujkiewicz S, Chan AW, Dawoud D, Offringa M, Ouwens M, Hróbjartssson A, Amstutz A, Bertolaccini L, Bruno VD, Devane D, Faria CDCM, Gilbert PB, Harris R, Lassere M, Marinelli L, Markham S, Powers JH, Rezaei Y, Richert L, Schwendicke F, Tereshchenko LG, Thoma A, Turan A, Worrall A, Christensen R, Collins GS, Ross JS, Taylor RS, Ciani O (2024). "Informe de criterios de valoración sustitutos en protocolos de ensayos controlados aleatorios (SPIRIT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración". BMJ . 386 : e078525. doi :10.1136/bmj-2023-078525. PMC 11231880. PMID  38981624 .