El ácido hialurónico ( / ˌh aɪ.əljʊəˈrɒnɪk / ; [1] [ 2 ] abreviado HA ; base conjugada hialuronato ), también llamado hialuronano, es un glicosaminoglicano aniónico, no sulfatado distribuido ampliamente en los tejidos conectivos, epiteliales y neurales . Es único entre los glicosaminoglicanos , ya que no está sulfatado , se forma en la membrana plasmática en lugar del aparato de Golgi y puede ser muy grande: el HA sinovial humano tiene un promedio de aproximadamente7 MDa por molécula, o alrededor de 20.000 monómeros de disacáridos , [3] mientras que otras fuentes mencionan3–4 MDa . [4]
Médicamente, el ácido hialurónico se utiliza para tratar la osteoartritis de la rodilla, el ojo seco, para reparar heridas y como relleno cosmético. [5]
Una persona promedio de 70 kg (150 lb) tiene aproximadamente 15 gramos de hialuronano en el cuerpo, un tercio del cual se renueva (es decir, se degrada y sintetiza) por día. [6]
Como uno de los principales componentes de la matriz extracelular , contribuye significativamente a la proliferación y migración celular , y está involucrado en la progresión de muchos tumores malignos . [7] [8] El ácido hialurónico también es un componente de la cápsula extracelular del estreptococo del grupo A , [9] y se cree que juega un papel en la virulencia . [10] [11] [12]
Hasta finales de la década de 1970, el ácido hialurónico se describía como una molécula "pegajosa", un polímero de carbohidratos ubicuo que forma parte de la matriz extracelular. [13] Por ejemplo, el ácido hialurónico es un componente importante del líquido sinovial y se descubrió que aumenta la viscosidad del líquido. Junto con la lubricina , es uno de los principales componentes lubricantes del líquido.
El ácido hialurónico es un componente importante del cartílago articular , donde está presente como una capa alrededor de cada célula ( condrocito ). Cuando los monómeros de agrecano se unen al hialuronano en presencia de HAPLN1 (proteína de enlace de proteoglicano y ácido hialurónico 1), se forman agregados grandes y altamente cargados negativamente. Estos agregados absorben agua y son responsables de la resiliencia del cartílago (su resistencia a la compresión). El peso molecular (tamaño) del hialuronano en el cartílago disminuye con la edad, pero la cantidad aumenta. [14]
Se ha sugerido que el ácido hialurónico tiene un papel lubricante en los tejidos conectivos musculares para mejorar el deslizamiento entre capas de tejido adyacentes. Se ha propuesto que un tipo particular de fibroblastos , incrustados en los tejidos fasciales densos, son células especializadas en la biosíntesis de la matriz rica en ácido hialurónico. Su actividad relacionada podría estar involucrada en la regulación de la capacidad de deslizamiento entre los tejidos conectivos musculares adyacentes. [15]
El ácido hialurónico también es un componente importante de la piel, donde participa en la reparación de tejidos. Cuando la piel se expone a rayos UVB excesivos , se inflama ( quemaduras solares ) y las células de la dermis dejan de producir tanto hialuronano y aumentan la velocidad de su degradación. Los productos de degradación del hialuronano se acumulan en la piel después de la exposición a los rayos UV . [16]
Si bien es abundante en matrices extracelulares , el hialuronano también contribuye a la hidrodinámica tisular, el movimiento y la proliferación de células y participa en una serie de interacciones con receptores de la superficie celular , en particular las que incluyen sus receptores primarios, CD44 y RHAMM . La regulación positiva del CD44 en sí es ampliamente aceptada como un marcador de activación celular en linfocitos . La contribución del hialuronano al crecimiento tumoral puede deberse a su interacción con CD44. El receptor CD44 participa en las interacciones de adhesión celular requeridas por las células tumorales.
Aunque el hialuronano se une al receptor CD44, hay evidencia de que los productos de degradación del hialuronano transducen su señal inflamatoria a través del receptor tipo Toll 2 ( TLR2 ), TLR4 o ambos TLR2 y TLR4 en macrófagos y células dendríticas . El TLR y el hialuronano desempeñan un papel en la inmunidad innata .
Existen limitaciones, incluida la pérdida in vivo de este compuesto, que limita la duración del efecto. [17]
Como componente principal de la matriz extracelular , el ácido hialurónico tiene un papel clave en la regeneración tisular , la respuesta inflamatoria y la angiogénesis , que son fases de la reparación de heridas . [18] Sin embargo, a partir de 2023, las revisiones de su efecto en la curación de heridas crónicas, incluidas las quemaduras , las úlceras del pie diabético o las reparaciones quirúrgicas de la piel, muestran evidencia insuficiente o solo evidencia de investigación clínica positiva limitada. [18] [19] También hay alguna evidencia limitada que sugiere que el ácido hialurónico puede ser beneficioso para la curación de úlceras y puede ayudar en un pequeño grado con el control del dolor. [19] El ácido hialurónico se combina con agua y se hincha para formar un gel , lo que lo hace útil en tratamientos de la piel como relleno dérmico para arrugas faciales ; su efecto dura aproximadamente de 6 a 12 meses y el tratamiento cuenta con la aprobación regulatoria de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . [20]
El tejido de granulación es el tejido conectivo fibroso perfundido que reemplaza un coágulo de fibrina en las heridas en proceso de curación. Por lo general, crece desde la base de una herida y puede rellenar heridas de casi cualquier tamaño que cicatrice. El HA es abundante en la matriz del tejido de granulación. Una variedad de funciones celulares que son esenciales para la reparación del tejido pueden atribuirse a esta red rica en HA. Estas funciones incluyen la facilitación de la migración celular a la matriz provisional de la herida, la proliferación celular y la organización de la matriz del tejido de granulación. El inicio de la inflamación es crucial para la formación del tejido de granulación; por lo tanto, el papel proinflamatorio del HA, como se mencionó anteriormente, también contribuye a esta etapa de la curación de la herida.
La migración celular es esencial para la formación de tejido de granulación. [21] La etapa temprana del tejido de granulación está dominada por una matriz extracelular rica en HA, que se considera un entorno propicio para la migración de células hacia esta matriz de herida temporal. [21] El HA proporciona una matriz hidratada abierta que facilita la migración celular, mientras que, en el último escenario, la migración dirigida y el control de los mecanismos celulares relacionados están mediados por la interacción celular específica entre el HA y los receptores de HA de la superficie celular. [21] Forma enlaces con varias proteínas quinasas asociadas con la locomoción celular, por ejemplo, la quinasa regulada por señales extracelulares , la quinasa de adhesión focal y otras quinasas de tirosina no receptoras . [21] Durante el desarrollo fetal, la ruta de migración a través de la cual migran las células de la cresta neural es rica en HA. El HA está estrechamente asociado con el proceso de migración celular en la matriz del tejido de granulación, y los estudios muestran que el movimiento celular puede inhibirse, al menos parcialmente, mediante la degradación del HA o el bloqueo de la ocupación del receptor de HA. [21]
Se ha demostrado que la síntesis de HA también se asocia con la migración celular, ya que proporciona fuerza dinámica a la célula. [21] Básicamente, el HA se sintetiza en la membrana plasmática y se libera directamente en el entorno extracelular. [21] Esto puede contribuir al microambiente hidratado en los sitios de síntesis y es esencial para la migración celular al facilitar el desprendimiento celular. [21]
El HA desempeña un papel importante en la epidermis normal . El HA también tiene funciones cruciales en el proceso de reepitelización debido a varias de sus propiedades. Estas incluyen ser una parte integral de la matriz extracelular de los queratinocitos basales , que son los principales componentes de la epidermis; su función de eliminación de radicales libres y su papel en la proliferación y migración de los queratinocitos.
En la piel normal, el HA se encuentra en concentraciones relativamente altas en la capa basal de la epidermis, donde se encuentran los queratinocitos proliferantes. [22] El CD44 se encuentra junto con el HA en la capa basal de la epidermis, donde además se ha demostrado que se expresa preferentemente en la membrana plasmática que da a las bolsas de la matriz ricas en HA. [23] Mantener el espacio extracelular y proporcionar una estructura abierta, así como hidratada, para el paso de nutrientes son las principales funciones del HA en la epidermis. Un informe encontró que el contenido de HA aumenta en presencia de ácido retinoico (vitamina A). [22] Los efectos propuestos del ácido retinoico contra el fotodaño y el fotoenvejecimiento de la piel pueden estar correlacionados, al menos en parte, con un aumento del contenido de HA en la piel, lo que da lugar a una mayor hidratación del tejido. Se ha sugerido que la propiedad de eliminación de radicales libres del HA contribuye a la protección contra la radiación solar, lo que respalda el papel del CD44 que actúa como receptor de HA en la epidermis.
El HA epidérmico también funciona como manipulador en el proceso de proliferación de queratinocitos, que es esencial para el funcionamiento normal de la epidermis, así como durante la reepitelización en la reparación tisular. En el proceso de cicatrización de heridas, el HA se expresa en el margen de la herida, en la matriz del tejido conectivo y se coloca junto con la expresión de CD44 en los queratinocitos migrantes.
La FDA ha aprobado el ácido hialurónico para tratar la osteoartritis de rodilla mediante inyección intraarticular . [24] Una revisión de 2012 mostró que la calidad de los estudios que respaldaban este uso era en su mayoría deficiente, con una ausencia general de beneficios significativos, y que la inyección intraarticular de HA podría posiblemente causar efectos adversos . [25] Un metanálisis de 2020 encontró que la inyección intraarticular de HA de alto peso molecular mejoraba tanto el dolor como la función en personas con osteoartritis de rodilla. [26]
El ácido hialurónico se ha utilizado para tratar el ojo seco . [27] El ácido hialurónico es un ingrediente común en productos para el cuidado de la piel . El ácido hialurónico se utiliza como relleno dérmico en cirugía estética. [28] Normalmente se inyecta utilizando una aguja hipodérmica afilada clásica o una microcánula . Algunos estudios han sugerido que el uso de microcánulas puede reducir significativamente las embolias vasculares durante las inyecciones. [29] [30] Actualmente, el ácido hialurónico se utiliza como relleno de tejidos blandos debido a su biocompatibilidad y posible reversibilidad utilizando hialuronidasa . [31] [29] Las complicaciones incluyen el corte de nervios y microvasos , dolor y hematomas . Algunos efectos secundarios también pueden aparecer en forma de eritema, picazón y oclusión vascular; la oclusión vascular es el efecto secundario más preocupante debido a la posibilidad de necrosis de la piel o incluso ceguera en un paciente. [32] [33] [34] [35] [29] En algunos casos, los rellenos de ácido hialurónico pueden provocar una reacción granulomatosa a cuerpo extraño . [36]
El ácido hialurónico se utiliza para desplazar tejidos que van a ser sometidos a radiación, por ejemplo en una opción de tratamiento para algunos cánceres de próstata. [37]
El ácido hialurónico se produce a gran escala mediante extracción de tejidos animales, como la cresta de pollo , y de estreptococos . [38]
El ácido hialurónico es un polímero de disacáridos , que se componen de ácido D -glucurónico y N -acetil- D -glucosamina , unidos a través de enlaces glucosídicos β-(1→4) y β-(1→3) alternados . El ácido hialurónico puede tener una longitud de 25.000 repeticiones de disacáridos. Los polímeros de ácido hialurónico pueden variar en tamaño de 5.000 a 20.000.000 Da in vivo . El peso molecular promedio en el líquido sinovial humano es de 3-4 millones de Da, y el ácido hialurónico purificado del cordón umbilical humano es de 3.140.000 Da; [4] otras fuentes mencionan un peso molecular promedio de 7 millones de Da para el líquido sinovial. [3] El ácido hialurónico también contiene silicio , que varía de 350 a 1.900 μg/g según la ubicación en el organismo. [39]
El ácido hialurónico es energéticamente estable, en parte debido a la estereoquímica de los disacáridos que lo componen. [ cita requerida ] Los grupos voluminosos en cada molécula de azúcar están en posiciones estéricamente favorecidas, mientras que los hidrógenos más pequeños asumen las posiciones axiales menos favorables. [ cita requerida ]
El ácido hialurónico en soluciones acuosas se autoasocia para formar grupos transitorios en solución. [40] Si bien se considera una cadena de polímero polielectrolítico, el ácido hialurónico no exhibe el pico de polielectrolito, lo que sugiere la ausencia de una escala de longitud característica entre las moléculas de ácido hialurónico y la aparición de un agrupamiento fractal, que se debe a la fuerte solvatación de estas moléculas. [40]
El ácido hialurónico es sintetizado por una clase de proteínas integrales de membrana llamadas hialuronano sintetasas , de las cuales los vertebrados tienen tres tipos: HAS1 , HAS2 y HAS3 . Estas enzimas alargan el hialuronano añadiendo repetidamente ácido D -glucurónico y N -acetil- D -glucosamina al polisacárido naciente a medida que se extruye mediante el transportador ABC a través de la membrana celular hacia el espacio extracelular. [41] El término fasciacito fue acuñado para describir células similares a fibroblastos que sintetizan HA. [42] [43]
Se ha demostrado que la síntesis de ácido hialurónico es inhibida por la 4-metilumbeliferona ( himecromona ), un derivado de la 7-hidroxi-4-metilcumarina. [44] Esta inhibición selectiva (sin inhibir otros glicosaminoglicanos ) puede resultar útil para prevenir la metástasis de células tumorales malignas. [45] Existe una inhibición por retroalimentación de la síntesis de hialuronano por hialuronano de bajo peso molecular (<500 kDa) a altas concentraciones, pero hay estimulación por hialuronano de alto peso molecular (>500 kDa) cuando se prueba en fibroblastos sinoviales humanos cultivados. [46]
Recientemente, Bacillus subtilis ha sido modificado genéticamente para cultivar una fórmula patentada para producir hialuronanos, [47] en un proceso patentado que produce un producto de calidad humana.
Un fasciacito es un tipo de célula biológica que produce una matriz extracelular rica en hialuronano y modula el deslizamiento de las fascias musculares . [42]
Los fasciocitos son células similares a fibroblastos que se encuentran en las fascias. Tienen forma redondeada, núcleos más redondeados y procesos celulares menos alargados que los fibroblastos. Los fasciocitos se agrupan a lo largo de las superficies superior e inferior de una capa fascial.
Los fasciocitos producen hialuronano, que regula el deslizamiento fascial. [42]
El ácido hialurónico (AH) es un glicosaminoglicano lineal (GAG), un polímero aniónico, similar a un gel, que se encuentra en la matriz extracelular de los tejidos epiteliales y conectivos de los vertebrados. Forma parte de una familia de polisacáridos aniónicos lineales, estructuralmente complejos. [8] Los grupos carboxilato presentes en la molécula le confieren una carga negativa, lo que permite una unión exitosa al agua y la hace valiosa para productos cosméticos y farmacéuticos. [48]
El HA consiste en la repetición de disacáridos de ácido β4-glucurónico (GlcUA)-β3- N -acetilglucosamina (GlcNAc), y es sintetizado por hialuronano sintasas (HAS), una clase de proteínas integrales de membrana que producen las longitudes de cadena uniformes y bien definidas características del HA. [48] Existen tres tipos de HAS en vertebrados: HAS1, HAS2, HAS3; cada uno de estos contribuye a la elongación del polímero de HA. [8] Para que se cree una cápsula de HA, esta enzima debe estar presente porque polimeriza los precursores de UDP-azúcar en HA. Los precursores de HA se sintetizan primero fosforilando la glucosa por hexoquinasa, produciendo glucosa-6-fosfato, que es el principal precursor de HA. [49] Luego, se toman dos rutas para sintetizar UDP-n-acetilglucosamina y UDP-ácido glucurónico que reaccionan para formar HA. La glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato con hasE (fosfoglucoisomerasa) o glucosa-1-fosfato con pgm (α-fosfoglucomutasa), donde ambas experimentan diferentes conjuntos de reacciones. [49]
El ácido UDP-glucurónico y la UDP-n-acetilglucosamina se unen para formar HA a través de hasA (HA sintasa). [48]
El ácido UDP-glucurónico se forma a partir de hasC (UDP-glucosa pirofosforilasa) que convierte la glucosa-1-P en UDP-glucosa, que luego reacciona con hasB (UDP-glucosa deshidrogenasa) para formar ácido UDP-glucurónico. [48]
El camino a seguir desde la fructosa-6-P utiliza glmS (amidotransferasa) para formar glucosamina-6-P. Luego, glmM (mutasa) reacciona con este producto para formar glucosamina-1-P. hasD (acetiltransferasa) la convierte en n-acetilglucosamina-1-P y, finalmente, hasD (pirofosforilasa) convierte este producto en UDP-n-acetilglucosamina. [49]
El ácido UDP-glucurónico y la UDP-n-acetilglucosamina se unen para formar HA a través de hasA (HA sintasa), completando la síntesis. [49]
El ácido hialurónico puede degradarse por una familia de enzimas llamadas hialuronidasas . En los seres humanos, existen al menos siete tipos de enzimas similares a las hialuronidasas, varias de las cuales son supresoras de tumores . Los productos de degradación del hialuronano, los oligosacáridos y el hialuronano de peso molecular muy bajo, exhiben propiedades proangiogénicas . [50] Además, estudios recientes mostraron que los fragmentos de hialuronano, no la molécula nativa de alto peso molecular, pueden inducir respuestas inflamatorias en macrófagos y células dendríticas en lesiones tisulares y en trasplantes de piel. [51] [52]
El ácido hialurónico también puede degradarse mediante reacciones no enzimáticas, como la hidrólisis ácida y alcalina , la desintegración ultrasónica , la descomposición térmica y la degradación por oxidantes . [53]
El ácido hialurónico se deriva de hyalos (del griego vítreo, que significa 'similar al vidrio') y ácido urónico [54] porque se aisló por primera vez del humor vítreo y posee un alto contenido de ácido urónico. El término hialuronato se refiere a la base conjugada del ácido hialurónico. Dado que la molécula normalmente existe in vivo en su forma polianiónica , se la conoce más comúnmente como hialuronano .
El ácido hialurónico fue obtenido por primera vez por Karl Meyer y John Palmer en 1934 a partir del cuerpo vítreo del ojo de una vaca. [55] El primer producto biomédico de hialuronano, Healon, fue desarrollado en los años 1970 y 1980 por Pharmacia , [56] y aprobado para su uso en cirugía ocular (es decir, trasplante de córnea , cirugía de cataratas, cirugía de glaucoma y cirugía para reparar desprendimiento de retina ). Otras empresas biomédicas también producen marcas de hialuronano para cirugía oftálmica . [57]
El ácido hialurónico nativo tiene una vida media relativamente corta (como se muestra en conejos) [58], por lo que se han implementado varias técnicas de fabricación para extender la longitud de la cadena y estabilizar la molécula para su uso en aplicaciones médicas. La introducción de enlaces cruzados basados en proteínas, [59] la introducción de moléculas depuradora de radicales libres como el sorbitol [60] y la estabilización mínima de las cadenas de HA a través de agentes químicos como NASHA (ácido hialurónico estabilizado sin animales) [61] son todas técnicas que se han utilizado para preservar su vida útil. [62]
A finales de los años 1970, la implantación de lentes intraoculares solía ir seguida de un edema corneal grave , debido al daño de las células endoteliales durante la cirugía. Era evidente que se necesitaba un lubricante fisiológico, viscoso y transparente para evitar dicho raspado de las células endoteliales. [63] [64]
El nombre "hialuronano" también se utiliza para una sal. [65]
El hialuronano se utiliza en el tratamiento de trastornos articulares en caballos , en particular en aquellos que compiten o realizan trabajos pesados. Está indicado para disfunciones de las articulaciones del carpo y del menudillo , pero no cuando se sospecha sepsis o fractura articular. Se utiliza especialmente para la sinovitis asociada con la osteoartritis equina. Se puede inyectar directamente en una articulación afectada o por vía intravenosa para trastornos menos localizados. Puede causar un calentamiento leve de la articulación si se inyecta directamente, pero esto no afecta el resultado clínico. El medicamento administrado intraarticularmente se metaboliza completamente en menos de una semana. [66]
Según la normativa canadiense, el hialuronano en preparación HY-50 no debe administrarse a animales que se van a sacrificar para obtener carne de caballo . [67] Sin embargo, en Europa, no se considera que la misma preparación tenga tal efecto y la comestibilidad de la carne de caballo no se ve afectada. [68]
Debido a su acumulación en las células epiteliales de las vías respiratorias en diversas enfermedades respiratorias , como COVID-19 , fibrosis quística , influenza y sepsis , el ácido hialurónico está en estudio como posible mediador de los mecanismos inflamatorios pulmonares , a partir de 2022. [69]
La alta biocompatibilidad del ácido hialurónico y su presencia común en la matriz extracelular de los tejidos indican su posible uso como un andamio de biomaterial en la ingeniería de tejidos . [70] En particular, los grupos de investigación han descubierto que las propiedades del hialuronano para la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa pueden mejorarse con la reticulación, produciendo un hidrogel. La reticulación puede permitir una forma deseada, así como administrar moléculas terapéuticas a un huésped. [71] El hialuronano se puede reticular uniendo tioles (ver tiómeros ) (nombres comerciales: Extracel, HyStem), [72] hexadecilamidas (nombre comercial: Hymovis), [73] y tiraminas (nombre comercial: Corgel). [74] El hialuronano también se puede reticular directamente con formaldehído (nombre comercial: Hylan-A) o con divinilsulfona (nombre comercial: Hylan-B). [75]
Debido a su capacidad para regular la angiogénesis estimulando la proliferación de células endoteliales in vitro, el hialuronano se puede utilizar para crear hidrogeles para estudiar la morfogénesis vascular. [76]
Las investigaciones muestran que el metabolismo anormal del ácido hialurónico (AH) es un factor importante en la progresión tumoral. [77] [78] El AH y la interacción entre el fragmento de AH y la célula tumoral podrían activar las vías de señalización descendentes, promoviendo la proliferación , adhesión , migración e invasión celular e induciendo angiogénesis , linfangiogénesis , transición epitelial-mesenquimal, propiedades similares a las de las células madre y quimiorradiorresistencia en los cánceres digestivos. [79]