Agrecano

El agrecano (ACAN) , también conocido como proteína del núcleo del proteoglicano específico del cartílago (CSPCP) o proteoglicano de sulfato de condroitina 1 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ACAN . ^[5] Este gen es miembro de la familia de los lecticanos ( proteoglicanos de sulfato de condroitina ). La proteína codificada es una parte integral de la matriz extracelular en el tejido cartilaginoso y resiste la compresión en el cartílago .

El agrecano es un proteoglicano o una proteína modificada con carbohidratos grandes ; la forma humana de la proteína tiene 2316 aminoácidos de longitud y se puede expresar en múltiples isoformas debido al empalme alternativo . ^[5] El agrecano recibió su nombre por su capacidad de formar grandes agregados en el tejido del cartílago (un gran proteoglicano agregante). ^{[6] [7]}

Estructura

El agrecano es un proteoglicano de alto peso molecular (1x10 ⁶ < M < 3x10 ⁶ ). Presenta una estructura en cepillo de botella, en la que las cadenas de sulfato de condroitina y sulfato de queratán glicosaminoglicano (GAG) están unidas a un núcleo proteico extendido. ^[8]

El agrecano tiene una masa molecular >2500 kDa . [ ^9] La proteína central (~300 kDa ^[10] ) tiene alrededor de 100 cadenas GAG unidas a ella. ^[11]

El agrecano consta de dos dominios estructurales globulares (G1 y G2) en el extremo N-terminal y un dominio globular (G3) en el extremo C-terminal , separados por un gran dominio extendido (CS) muy modificado con GAG . (N-G1-G2-CS-G3-C) Las dos fracciones modificadoras principales están organizadas en regiones distintas, una región de sulfato de condroitina y una región de sulfato de queratán .

Los tres dominios globulares, G1, G2 y G3, están involucrados en la agregación, la unión de hialuronano , la adhesión celular y la apoptosis de los condrocitos .

Recientes simulaciones moleculares y experimentos de dispersión de neutrones sugirieron que el agrecano en soluciones acuosas forma agregados bidimensionales que se asemejan a formas laminares. ^[7]

Junto con el colágeno tipo II , el agrecano forma un componente estructural importante del cartílago , particularmente del cartílago articular .

La familia de los agrecanos incluye otros miembros importantes como el versicano , también llamado PG-M, el neurocano , el brevicano y el receptor de HA de la superficie celular CD44 . Son proteoglicanos modulares que contienen combinaciones de motivos estructurales, como dominios similares a EGF , dominios de reconocimiento de carbohidratos (CRD), dominios similares a la proteína de unión al complemento (CBP), pliegues de inmunoglobulina y repeticiones en tándem de proteoglicanos.

Función

El agrecano es un componente fundamental para la estructura del cartílago y la función de las articulaciones.

Funcionalmente, el dominio G1 interactúa con el ácido hialurónico y la proteína de enlace, formando complejos ternarios estables en la matriz extracelular. G2 es homólogo a las repeticiones en tándem de G1 y de la proteína de enlace y está involucrado en el procesamiento del producto. G3 constituye el extremo carboxilo terminal de la proteína central. Mejora la modificación de glicosaminoglicanos y la secreción del producto. El agrecano juega un papel importante en la mediación de las interacciones condrocito-condrocito y condrocito-matriz a través de su capacidad para unirse al hialuronano. ^[11]

El agrecano proporciona al disco intervertebral y al cartílago la capacidad de resistir cargas compresivas. Las altas concentraciones localizadas de agrecano proporcionan las propiedades osmóticas necesarias para el funcionamiento normal del tejido, y los GAG producen la presión de hinchamiento que contrarresta las cargas compresivas sobre el tejido. Esta capacidad funcional depende de que haya una alta concentración de GAG/agrecano en la matriz extracelular del tejido. ^[12] En el disco, las concentraciones de agrecano alcanzan su punto máximo a los veinte años y luego disminuyen, y los productos de degradación del agrecano se acumulan lentamente durante las décadas siguientes. ^[13] Esto hace que los discos se vuelvan más rígidos y menos resistentes con la edad.

El agrecano también juega un papel importante en la organización de los espacios extracelulares entre las neuronas del cerebro . ^[14] A través de interacciones con la proteína de enlace y las tenascinas , el agrecano se une al hialuronano , formando grandes complejos agregados en la superficie celular .

Importancia clínica

Se están investigando la síntesis y degradación del agrecano por sus funciones en el deterioro del cartílago durante las lesiones articulares, las enfermedades y el envejecimiento.

El dominio de enlace entre los dominios globulares N-terminales, llamado dominio interglobular, es altamente sensible a la proteólisis . Dicha degradación se ha asociado con el desarrollo de artritis . Las proteasas capaces de degradar agrecanos se denominan agrecanasas y son miembros de la familia de proteínas ADAM (A Disintegrin And Metalloprotease ). ^[15]

La enfermedad articular degenerativa es una de las principales causas de morbilidad y tiene un impacto social y económico significativo. La osteoartritis se caracteriza por el deterioro progresivo y lento del cartílago articular y la fibrosis de la membrana sinovial y la cápsula articular . El cartílago articular contiene hasta un 10 % de proteoglicano en peso, la mayor parte del cual es agrecano, y su pérdida es un signo temprano de la enfermedad.

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000157766 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030607 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. Doege KJ, Sasaki M, Kimura T, Yamada Y (enero de 1991). "Secuencia de codificación completa y estructura primaria deducida del gran proteoglicano de agregación del cartílago humano, agrecano. Repeticiones específicas humanas y formas adicionales empalmadas alternativamente". J. Biol. Chem . 266 (2): 894–902. doi : 10.1016/S0021-9258(17)35257-2 . PMID  1985970.
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7. Chremos A, Horkay F (septiembre de 2023). "Coexistencia de conformaciones de láminas planas y arrugadas en redes de polímeros bidimensionales: una comprensión del autoensamblaje de agrecanos". Physical Review Letters . 131 (13): 138101. Bibcode :2023PhRvL.131m8101C. doi :10.1103/PhysRevLett.131.138101. PMID  37832020. S2CID  263252529.
8. Nap RJ, Szleifer I (noviembre de 2008). "Estructura e interacciones de los agrecanos: enfoque termodinámico estadístico". Biophys. J . 95 (10): 4570–83. Bibcode :2008BpJ....95.4570N. doi :10.1529/biophysj.108.133801. PMC 2576360 . PMID  18689463. 
9. Hascall VC, Sajdera SW (10 de octubre de 1970). "Propiedades físicas y polidispersión del proteoglicano del cartílago nasal bovino". The Journal of Biological Chemistry . 245 (19): 4920–30. doi : 10.1016/S0021-9258(18)62796-6 . PMID  5506265.
10. Chandran PL, Horkay F (enero de 2012). "Agrecano, un polielectrolito inusual: revisión del comportamiento de la solución y las implicaciones fisiológicas". Acta Biomaterialia . 8 (1): 3–12. doi :10.1016/j.actbio.2011.08.011. PMC 3226867 . PMID  21884828. 
11. Kiani C, Chen L, Wu YJ, Yee AJ, Yang BB (marzo de 2002). "Estructura y función del agrecano". Cell Res . 12 (1): 19–32. doi : 10.1038/sj.cr.7290106 . PMID  11942407.
12. Roughley P, Martens D, Rantakokko J, Alini M, Mwale F, Antoniou J (2006). "La participación del polimorfismo agrecano en la degeneración del disco intervertebral humano y el cartílago articular". Eur Cell Mater . 11 : 1–7, discusión 7. doi : 10.22203/eCM.v011a01 . PMID  16425147.
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15. East CJ, Stanton H, Golub SB, Rogerson FM, Fosang AJ (2007). "La deficiencia de ADAMTS-5 no bloquea la agrecanolisis en los sitios de escisión preferidos en la región rica en sulfato de condroitina del agrecano". J. Biol. Chem . 282 (12): 8632–40. doi : 10.1074/jbc.M605750200 . PMID  17255106.

Lectura adicional

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• Sandy JD, Flannery CR, Neame PJ, Lohmander LS (1992). "La estructura de los fragmentos de agrecano en el líquido sinovial humano. Evidencia de la participación en la osteoartritis de una nueva proteinasa que escinde el enlace Glu 373-Ala 374 del dominio interglobular". J. Clin. Invest . 89 (5): 1512–6. doi :10.1172/JCI115742. PMC  443022 . PMID  1569188.
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• "Agrecano". Centro de aprendizaje . Sigma-Aldrich Company . Consultado el 24 de octubre de 2011 .

Enlaces externos

• Aggrecan en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Página de detalles del gen ACAN y ubicación del genoma humano en el navegador de genoma UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P16112 (proteína central del agrecano humano) en PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P07897 (proteína del núcleo del agrecano de rata) en el PDBe-KB .