Heterogeneidad tumoral

Observación de la diversidad de células tumorales

La heterogeneidad tumoral describe la observación de que diferentes células tumorales pueden mostrar perfiles morfológicos y fenotípicos distintos, incluyendo morfología celular, expresión génica, metabolismo, motilidad, proliferación y potencial metastásico. ^[1] Este fenómeno ocurre tanto entre tumores (heterogeneidad intertumoral) como dentro de los tumores (heterogeneidad intratumoral). Un nivel mínimo de heterogeneidad intratumoral es una consecuencia simple de la imperfección de la replicación del ADN : siempre que una célula (normal o cancerosa) se divide, se adquieren algunas mutaciones ^[2] , lo que conduce a una población diversa de células cancerosas. ^[3] La heterogeneidad de las células cancerosas presenta desafíos significativos en el diseño de estrategias de tratamiento efectivas. Sin embargo, la investigación para comprender y caracterizar la heterogeneidad puede permitir una mejor comprensión de las causas y la progresión de la enfermedad. A su vez, esto tiene el potencial de guiar la creación de estrategias de tratamiento más refinadas que incorporen el conocimiento de la heterogeneidad para lograr una mayor eficacia. ^[4]

Se ha observado heterogeneidad tumoral en leucemias , ^[5] mama , ^[6] próstata , ^{[7] [8] [9]} colon , ^{[10] [11] [12]} cerebro , ^[13] esófago , ^[14] cabeza y cuello , ^[15] vejiga ^[16] y carcinomas ginecológicos , ^[17] liposarcoma , ^[18] y mieloma múltiple . ^[19]

Modelos de heterogeneidad

Existen dos modelos que se utilizan para explicar la heterogeneidad de las células tumorales: el modelo de células madre cancerosas y el modelo de evolución clonal . Estos modelos no son mutuamente excluyentes y se cree que ambos contribuyen a la heterogeneidad en diferentes grados en los diferentes tipos de tumores. ^[20]

Capacidad de las células cancerosas para formar tumores según los modelos de heterogeneidad de células madre cancerosas y evolución clonal.

Células madre cancerosas

El modelo de células madre cancerosas afirma que dentro de una población de células tumorales, solo hay un pequeño subconjunto de células que son tumorígenas (capaces de formar tumores). Estas células se denominan células madre cancerosas ( CSC ) y se caracterizan por la capacidad de autorenovarse y diferenciarse en progenie no tumorígena. El modelo CSC postula que la heterogeneidad observada entre las células tumorales es el resultado de diferencias en las células madre de las que se originaron. La variabilidad de las células madre a menudo es causada por cambios epigenéticos , pero también puede ser resultado de la evolución clonal de la población de CSC, donde las mutaciones genéticas ventajosas pueden acumularse en las CSC y su progenie (ver más abajo). ^[20]

Se ha demostrado evidencia del modelo de células madre cancerosas en múltiples tipos de tumores, incluidas leucemias , ^{[21] [22]} glioblastoma , ^[23] cáncer de mama , ^[24] y cáncer de próstata . ^[25]

Sin embargo, la existencia de las CSC todavía es objeto de debate. Una de las razones es que los marcadores de las CSC han sido difíciles de reproducir en múltiples tumores. Además, los métodos para determinar el potencial tumorigénico utilizan modelos de xenoinjerto . Estos métodos sufren limitaciones inherentes, como la necesidad de controlar la respuesta inmunitaria en el animal trasplantado y la diferencia significativa en las condiciones ambientales entre el sitio del tumor primario y el sitio del xenoinjerto ( por ejemplo, ausencia de moléculas exógenas o cofactores requeridos). ^[26] Esto ha provocado algunas dudas sobre la precisión de los resultados de las CSC y las conclusiones sobre qué células tienen potencial tumorigénico. ^{[ cita requerida ]}

Evolución clonal

El modelo de evolución clonal fue propuesto por primera vez en 1976 por Peter Nowell . ^[27] En este modelo, los tumores surgen de una sola célula mutada, que acumula mutaciones adicionales a medida que progresa. Estos cambios dan lugar a subpoblaciones adicionales, y cada una de estas subpoblaciones tiene la capacidad de dividirse y mutar aún más. Esta heterogeneidad puede dar lugar a subclones que poseen una ventaja evolutiva sobre los demás dentro del entorno del tumor , y estos subclones pueden volverse dominantes en el tumor con el tiempo. ^{[28] [29]} Cuando se propuso, este modelo permitió la comprensión del crecimiento del tumor, el fracaso del tratamiento y la agresión tumoral que ocurre durante el proceso natural de formación del tumor. ^[28]

Es más probable que la evolución ramificada contribuya a la heterogeneidad del tumor.

La evolución de la célula tumoral inicial puede ocurrir por dos métodos:

Expansión lineal

Las mutaciones ordenadas secuencialmente se acumulan en los genes impulsores, los genes supresores de tumores y las enzimas reparadoras del ADN , lo que da lugar a una expansión clonal de las células tumorales. Es menos probable que la expansión lineal refleje el punto final de un tumor maligno ^[30] porque la acumulación de mutaciones es estocástica en los tumores heterogéneos.

Expansión ramificada

La expansión en múltiples poblaciones subclonales se produce a través de un mecanismo de división. ^[28] Este método está más asociado con la heterogeneidad tumoral que la expansión lineal. La adquisición de mutaciones es aleatoria como resultado de una mayor inestabilidad genómica con cada generación sucesiva. La acumulación de mutaciones a largo plazo puede proporcionar una ventaja selectiva durante ciertas etapas de la progresión tumoral. El microambiente tumoral también puede contribuir a la expansión tumoral, ya que es capaz de alterar las presiones selectivas a las que están expuestas las células tumorales. ^[30]

Tipos y causas de la heterogeneidad

Se han observado múltiples tipos de heterogeneidad entre las células tumorales, que se deben tanto a variabilidad genética como no genética. ^[31]

Heterogeneidad genética

La heterogeneidad genética es una característica común de los genomas tumorales y puede surgir de múltiples fuentes. Algunos cánceres se inician cuando factores exógenos introducen mutaciones, como la radiación ultravioleta (cánceres de piel) y el tabaco (cáncer de pulmón). Una fuente más común es la inestabilidad genómica, que a menudo surge cuando se interrumpen las vías reguladoras clave en las células. Algunos ejemplos incluyen mecanismos de reparación del ADN deteriorados que pueden conducir a un aumento de errores de replicación y defectos en la maquinaria de mitosis que permiten la ganancia o pérdida a gran escala de cromosomas enteros . ^[32] Además, es posible que la variabilidad genética aumente aún más con algunas terapias contra el cáncer ( por ejemplo, el tratamiento con temozolomida y otros medicamentos de quimioterapia ). ^{[33] [34]}

La heterogeneidad mutacional de los tumores se refiere a las variaciones en la frecuencia de mutación en diferentes genes y muestras y se puede explorar mediante MutSig Archivado el 3 de octubre de 2017 en Wayback Machine . La etiología de los procesos mutacionales puede variar considerablemente entre muestras tumorales del mismo tipo de cáncer o de diferentes tipos de cáncer y se puede manifestar en diferentes perfiles mutacionales dependientes del contexto. Se puede explorar mediante las firmas mutacionales de COSMIC o MutaGene.

Otra heterogeneidad

Las células tumorales también pueden mostrar heterogeneidad entre sus perfiles de expresión. Esto suele deberse a cambios epigenéticos subyacentes . ^[31] Se han detectado variaciones en las firmas de expresión en diferentes regiones de muestras tumorales dentro de un individuo. Los investigadores han demostrado que las mutaciones convergentes que afectan a la metiltransferasa H3K36 SETD2 y a la desmetilasa de la histona H3K4 KDM5C surgieron en secciones tumorales separadas espacialmente. De manera similar, se ha demostrado que MTOR , un gen que codifica una quinasa reguladora celular , es constitutivamente activo, lo que aumenta la fosforilación de S6 . Esta fosforilación activa puede servir como biomarcador en el carcinoma de células claras. ^[30]

La heterogeneidad mecanoquímica es un sello distintivo de las células eucariotas vivas . Tiene un impacto en la regulación de genes epigenéticos . Los procesos mecanoquímicos dinámicos heterogéneos regulan las interrelaciones dentro del grupo de superficies celulares a través de la adhesión . ^[35] El desarrollo y la propagación del tumor se acompañan de un cambio en la dinámica caótica heterogénea del proceso de interacción mecanoquímica en las células del grupo, incluidas las células dentro del tumor, y es jerárquico para el anfitrión de los pacientes con cáncer. ^[36] Los fenómenos biológicos de la heterogeneidad mecanoquímica pueden usarse para el diagnóstico diferencial del cáncer gástrico contra pacientes con inflamación de la mucosa gástrica ^[37] y para aumentar la actividad antimetastásica de las células dendríticas basadas en vacunas cuando se utilizan micropartículas mecánicamente heterogeneizadas de células tumorales para su carga. ^[38] También existe un posible enfoque metódico basado en las técnicas de diagnóstico y terapia de imágenes por ultrasonido simultáneas, con respecto al efecto mecanoquímico sobre los conglomerados de nanoburbujas con medicamentos en el tumor. ^{[ cita requerida ]}

Microambiente tumoral

La heterogeneidad entre las células tumorales puede aumentar aún más debido a la heterogeneidad en el microambiente tumoral . Las diferencias regionales en el tumor ( por ejemplo, la disponibilidad de oxígeno) imponen diferentes presiones selectivas sobre las células tumorales, lo que conduce a un espectro más amplio de subclones dominantes en diferentes regiones espaciales del tumor. La influencia del microambiente en la dominancia clonal también es una razón probable para la heterogeneidad entre tumores primarios y metastásicos observada en muchos pacientes, así como la heterogeneidad intertumoral observada entre pacientes con el mismo tipo de tumor. ^[39]

Implicaciones y desafíos

Resistencia al tratamiento

Los tumores heterogéneos pueden mostrar diferentes sensibilidades a los fármacos citotóxicos entre las distintas poblaciones clonales. Esto se atribuye a interacciones clonales que pueden inhibir o alterar la eficacia terapéutica, lo que plantea un desafío para las terapias exitosas en tumores heterogéneos (y sus metástasis heterogéneas). ^[1]

La administración de fármacos en tumores heterogéneos rara vez mata todas las células tumorales. La población tumoral heterogénea inicial puede crear un cuello de botella , de modo que pocas células resistentes a los fármacos (si es que hay alguna) sobrevivirán. Esto permite que las poblaciones tumorales resistentes se repliquen y generen un nuevo tumor a través del mecanismo de evolución ramificada (véase más arriba). El tumor repoblado resultante es heterogéneo y resistente a la terapia farmacológica inicial utilizada. El tumor repoblado también puede volver a aparecer de forma más agresiva. ^{[ cita requerida ]}

La administración de fármacos citotóxicos suele provocar una reducción inicial del tamaño del tumor, lo que supone la destrucción de las poblaciones subclonales no resistentes iniciales dentro de un tumor heterogéneo, dejando solo clones resistentes. Estos clones resistentes ahora contienen una ventaja selectiva y pueden replicarse para repoblar el tumor. La replicación probablemente se producirá mediante la evolución de la ramificación, lo que contribuye a la heterogeneidad del tumor. El tumor repoblado puede parecer más agresivo, lo que se atribuye a la ventaja selectiva de resistencia a los fármacos de las células tumorales. ^{[ cita requerida ]}

El tratamiento farmacológico induce un efecto de cuello de botella, donde los subclones resistentes sobrevivirán y se propagarán para volver a formar un tumor heterogéneo.

Pronóstico en el mieloma múltiple

En el mieloma múltiple, los análisis genéticos del tumor se utilizan para detectar marcadores de riesgo como mutaciones específicas, deleciones, inserciones, etc., lo que ayuda a evaluar el pronóstico del paciente. Pero existe una discrepancia entre los pacientes: algunos pacientes asociados con un buen riesgo sufrirán una recaída antes de lo esperado. Además, en algunos pacientes, la anomalía de riesgo solo se observará en la recaída. Un estudio de 2023 ^[40] que utilizó células individuales mostró que los subclones con marcadores de riesgo están presentes en algunos pacientes desde el diagnóstico, pero con una frecuencia tan baja que no son detectables mediante la evaluación genética de rutina estándar. Además, este estudio indicó que los pacientes con marcadores de riesgo detectables solo en la recaída están asociados de hecho con un mal pronóstico. Con alguna anomalía de riesgo, no hay diferencia en la esperanza de vida ( supervivencia general ) entre los pacientes con la anomalía detectada desde el diagnóstico y aquellos con la anomalía solo detectada en la recaída. Queda abierta la pregunta sobre el efecto del tratamiento en la selección clonal. La implicación terapéutica de este resultado se desarrolla ampliamente en un artículo: "Por lo tanto, se requieren enfoques de detección sensibles para detectar estos subclones en el momento del diagnóstico junto con estrategias de tratamiento innovadoras para erradicar los subclones de baja frecuencia y alto riesgo y evitar que se vuelvan dominantes. [...] Finalmente, es muy poco probable que el fenómeno descrito se restrinja al MM" ^[41] (Mieloma Múltiple).

Descubrimiento de biomarcadores

Debido a las diferencias genéticas dentro de los tumores y entre ellos, los biomarcadores que pueden predecir la respuesta al tratamiento o el pronóstico pueden no ser ampliamente aplicables. Sin embargo, se ha sugerido que el nivel de heterogeneidad puede usarse como biomarcador, ya que los tumores más heterogéneos pueden tener más probabilidades de contener subclones resistentes al tratamiento. ^[31] Aún se están realizando más investigaciones para desarrollar biomarcadores que tengan en cuenta la heterogeneidad.

Sistemas modelo

Los sistemas de modelos actuales suelen carecer de la heterogeneidad observada en los cánceres humanos. ^[42] Para estudiar con precisión la heterogeneidad tumoral, debemos desarrollar modelos preclínicos más precisos. Uno de estos modelos, el xenoinjerto tumoral derivado del paciente , ha demostrado una excelente utilidad para preservar la heterogeneidad tumoral al tiempo que permite un estudio detallado de los impulsores de la aptitud clonal. ^[43] Sin embargo, incluso este modelo no puede capturar la complejidad total del cáncer.

Estrategias actuales

Si bien el problema de identificar, caracterizar y tratar la heterogeneidad tumoral aún es objeto de investigación activa, se han propuesto algunas estrategias efectivas, incluidas soluciones tanto experimentales como computacionales. ^{[ cita requerida ]}

Experimental

• Enfoque focalizado: análisis de un locus genético específico o un conjunto de loci. Esto puede ocurrir mediante la detección de desequilibrios alélicos (el ADN del tumor se compara con el ADN de la línea germinal), la amplificación de regiones cromosómicas ( FISH ) y/o la secuenciación de genes específicos. Este método se utiliza para rastrear la evolución de una mutación específica de interés o para confirmar una mutación que los investigadores puedan sospechar en un tumor. ^[1]
  • Ventaja: permite el análisis de genes específicos ( p. ej ., genes impulsores, supresores de tumores). El proceso es simple y la interpretación de los resultados es sencilla. La hibridación in situ con fluorescencia y la inmunofluorescencia permiten centrarse en los subtipos de células tumorales. ^[1]
  • Desventaja: Un análisis limitado no detectará mutaciones importantes adicionales ni patrones de expansión clonal. Los desequilibrios alélicos pueden ser difíciles de verificar utilizando marcadores microsatélites, por lo que se requiere una verificación mediante una técnica independiente ( es decir, FISH). La FISH requiere una gran cantidad de células y es una técnica laboriosa. ^[1]
• Enfoque de todo el genoma: análisis del genoma completo en muestras tumorales. Esto se puede hacer mediante cariotipo o hibridación genómica comparativa (CGH) para detectar anomalías cromosómicas. La secuenciación de biopsias tumorales es cada vez más común. ^[1]
  • Ventaja: No depende de conocimientos previos para identificar variantes. El cariotipo identifica regiones con grandes anomalías cromosómicas. El CGH proporciona una cobertura imparcial y permite detectar desequilibrios alélicos a pequeña escala (matrices de SNP) . La secuenciación identificará cualquier variante que contribuya a la heterogeneidad tumoral. ^[1]
  • Desventaja: Es difícil determinar el impacto funcional de las variantes ( es decir , neutrales o patógenas). Resolución limitada. El cariotipo de células cultivadas puede estar sesgado hacia el crecimiento preferencial de subpoblaciones de células tumorales seleccionadas. Resolución limitada en ambos métodos. ^[1] El enfoque del genoma completo puede generar grandes cantidades de datos y ser difícil de interpretar.
• Estrategia de muestreo multirregional: generalmente requiere múltiples muestras tumorales posquirúrgicas de regiones separadas de un tumor microdiseccionado. Es importante evitar la contaminación de células no malignas para garantizar una representación precisa de la expresión génica y la composición genética observada solo dentro de las células tumorales. El análisis del ADN tumoral dentro de las regiones separadas espacialmente permite la construcción de un modelo evolutivo tridimensional de la heterogeneidad tumoral. ^[1] El muestreo multirregional se utiliza a menudo en combinación con el enfoque de todo el genoma para establecer este modelo de expansión de heterogeneidad tridimensional.
• Muestreo longitudinal: a lo largo de la progresión del tumor o de la progresión del tratamiento, en algunos casos se ha utilizado la obtención de muestras tumorales durante múltiples puntos en el tiempo. Se ha sugerido que este es un método confiable para rastrear la evolución clonal. ^{[34] [44] [45]} Sin embargo, esta técnica resulta desafiante en la práctica porque requiere una biopsia invasiva periódica. Una nueva investigación sobre el uso de ADN tumoral libre de células circulantes en la sangre puede proporcionar una forma no invasiva de identificar biomarcadores a lo largo del tratamiento. ^[46] El muestreo longitudinal utilizado en combinación con el enfoque de todo el genoma permitirá la identificación de las mutaciones de células tumorales acumuladas a lo largo del tiempo. Esto, a su vez, puede identificar las mutaciones impulsoras clave (observadas en las muestras tumorales iniciales).
• La terapia adaptativa puede utilizarse para prevenir un mayor crecimiento del tumor ajustando la dosis del fármaco y el momento de su administración en función de la respuesta del tumor. Se supone que esta estrategia evita que las variantes resistentes dominen el tumor. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar su aplicabilidad. ^[47]

Secuenciación

• Se puede utilizar la secuenciación tumoral masiva , en la que se extrae ADN de una mezcla de células tumorales y se analiza todo a la vez. La presencia de poblaciones tumorales heterogéneas (subclones) presenta desafíos adicionales, como:
  • La incapacidad de detectar mutaciones en subclones raros. Dado que estas mutaciones se producirán con baja frecuencia en la muestra agrupada, pueden ser indistinguibles del ruido de fondo. Sin embargo, se están desarrollando activamente muchos detectores de variantes que están diseñados específicamente para datos de cáncer y tienen como objetivo identificar variantes raras presentes en poblaciones subclonales más pequeñas. ^{[48] [49] [50] [51]} Estos suelen utilizar ADN normal emparejado como un medio para distinguir la variación somática verdadera de la variación de la línea germinal y el error de secuenciación de fondo.
  • La imposibilidad de determinar qué subclones contienen cada mutación. Dado que los datos están agrupados, no está claro qué mutaciones se dan simultáneamente y de qué poblaciones proceden. Se están desarrollando nuevas herramientas que intentan resolver la estructura clonal utilizando frecuencias alélicas para las mutaciones observadas. ^[52]
• La secuenciación de células individuales es una nueva técnica valiosa para evaluar la heterogeneidad tumoral intratumoral, que se considera crucial para desarrollar terapias oncológicas personalizadas y eficaces, ya que puede caracterizar células tumorales individuales. Esto significa que se puede determinar sin ambigüedad el perfil mutacional completo de múltiples células distintas. Comprender mejor la heterogeneidad intratumoral permitirá prevenir mejor las recaídas después del tratamiento, ya que los tratamientos oncológicos actuales se dirigen principalmente al subclón dominante, lo que permite que los subclones secundarios se expandan después del tratamiento. ^[53] Si bien con la tecnología actual es difícil evaluar cantidades suficientemente grandes de células individuales para obtener potencia estadística, los datos tumorales de células individuales tienen múltiples ventajas, entre ellas:
  • La capacidad de construir un árbol filogenético que muestre la evolución de las poblaciones tumorales. Utilizando secuencias de genoma completo o pseudosecuencias basadas en SNP de células individuales, se puede estimar la evolución de los subclones. Esto permite la identificación de poblaciones que han persistido en el tiempo y puede reducir la lista de mutaciones que potencialmente confieren una ventaja de crecimiento o resistencia al tratamiento en subclones específicos. ^[54] Los algoritmos para inferir una filogenia tumoral a partir de datos de secuenciación de ADN de células individuales incluyen SCITE, ^[55] OncoNEM, ^[56] SiFit, ^[57] SiCloneFit, ^[58] PhISCS, ^[59] y PhISCS-BnB. ^[60] Las metodologías actuales enfrentan desafíos al analizar conjuntos de datos a gran escala. Los enfoques basados ​​en optimización combinatoria experimentan un crecimiento exponencial en el tiempo de ejecución con el aumento de células (m) y mutaciones (n). ^[61] Resolver el problema de reconstrucción del árbol de progresión tumoral es NP-hard, ^[62] lo que indica que encontrar una solución en tiempo polinomial es improbable. Los enfoques de reconstrucción de filogenia perfecta estándar no han sido aplicables debido a las altas tasas de error en experimentos de células individuales. ^[63] Se ha descubierto que los enfoques probabilísticos son un método alternativo para tratar con datos inconsistentes. Estos enfoques bayesianos hacen uso de heurísticas de muestreo de Monte Carlo de cadena de Markov (MCMC), que operan en tiempo polinomial para explorar el vasto espacio de búsqueda de posibles historias de progresión tumoral. Al aprovechar toda la información contenida en los datos, estos enfoques ofrecen una solución prometedora al problema de los datos inconsistentes. ^[64] Para comprender la efectividad de los métodos MCMC del árbol de mutación y sus tiempos de ejecución requeridos, es crucial comprender qué tan rápido la distribución empírica de la MCMC converge a la distribución posterior . La cuantificación de la exploración posterior se investiga activamente en este dominio. Recientemente, la novedosa aplicación de los diagnósticos de convergencia establecidos en el espacio continuo al espacio discreto de los árboles a través de similitudes entre árboles ha llevado a resultados prometedores ^[65] y también, en particular, para los árboles de mutación. ^[66]

• La secuenciación de secciones se puede realizar en múltiples porciones de un único tumor sólido y se puede analizar la variación en las frecuencias de mutación en las secciones para inferir la estructura clonal. Las ventajas de este enfoque sobre la secuenciación única incluyen mayor potencia estadística y disponibilidad de información más precisa sobre la posición espacial de las muestras. Esta última se puede utilizar para inferir la frecuencia de clones en secciones y brindar información sobre cómo evoluciona un tumor en el espacio. Para inferir los genotipos de clones y árboles filogenéticos que modelan la evolución de un tumor en el tiempo, se desarrollaron varios métodos computacionales ^{[67] [68] [69]} incluyendo Clomial, ^[70] cloneHD, ^[71] PhyloWGS, [72 ^] PyClone, ^[73] Cloe, ^[74] phyC, ^[75] Canopy, ^[76] TargetClone, ddClone, [ ^77] PASTRI, ^[78] GLClone, ^[79] TRaIT, ^[80] WSCUnmix, ^[81] B-SCITE., ^[82] ThetA, ^[83] SIFA, ^[84] Sclust, ^[85] SeqClone, ^[86] CALDER, ^[87] BAMSE, ^[88] Meltos, ^[89] SubMARine, ^[90] RNDCLONE, ^[91] Conifer, ^[92] DEVOLUTION, ^[93] y RDAClone. ^[94]

Véase también

• Modelos de ratón de metástasis de cáncer de mama

Referencias

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