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Proteína tau

Las proteínas tau (abreviadas de tubulina asociada a unidad [ 5 ] ) forman un grupo de seis isoformas proteicas altamente solubles producidas por empalme alternativo a partir del gen MAPT ( proteína tau asociada a microtúbulos ). [6] [7] Tienen funciones principalmente en el mantenimiento de la estabilidad de los microtúbulos en los axones y son abundantes en las neuronas del sistema nervioso central (SNC), donde la corteza cerebral tiene la mayor abundancia. [8] Son menos comunes en otros lugares, pero también se expresan en niveles muy bajos en astrocitos y oligodendrocitos del SNC . [9]

Patologías y demencias del sistema nervioso como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [10] están asociadas con proteínas tau que se han convertido en agregados insolubles hiperfosforilados llamados ovillos neurofibrilares . Las proteínas tau fueron identificadas en 1975 como proteínas termoestables esenciales para el ensamblaje de microtúbulos, [5] [11] y desde entonces se han caracterizado como proteínas intrínsecamente desordenadas . [12]

Las neuronas se cultivaron en un cultivo de tejidos y se tiñeron con anticuerpo contra la proteína MAP2 en verde y MAP tau en rojo utilizando la técnica de inmunofluorescencia . MAP2 se encuentra solo en las dendritas y el pericario, mientras que tau se encuentra no solo en las dendritas y el pericario sino también en los axones. Como resultado, los axones aparecen en rojo mientras que las dendritas y el pericario aparecen en amarillo, debido a la superposición de las señales roja y verde. El ADN se muestra en azul utilizando la tinción DAPI que resalta los núcleos. Imagen cortesía de EnCor Biotechnology Inc.

Función

Estabilización de microtúbulos

Las proteínas tau se encuentran con mayor frecuencia en las neuronas que en las células no neuronales de los seres humanos. Una de las principales funciones de la proteína tau es modular la estabilidad de los microtúbulos axónicos . [11] [13] Otras proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP) del sistema nervioso pueden realizar funciones similares, como lo sugieren los ratones knock out de tau que no mostraron anomalías en el desarrollo cerebral, posiblemente debido a la compensación de la deficiencia de tau por otras MAP. [14] [15] [16]

Aunque la proteína tau está presente en las dendritas en niveles bajos, donde participa en el andamiaje postsináptico, [17] está activa principalmente en las porciones distales de los axones , donde proporciona estabilización de los microtúbulos pero también flexibilidad según sea necesario. Las proteínas tau interactúan con la tubulina para estabilizar los microtúbulos y promover el ensamblaje de la tubulina en microtúbulos. [11] La proteína tau tiene dos formas de controlar la estabilidad de los microtúbulos: isoformas y fosforilación .

Además de su función estabilizadora de microtúbulos, también se ha descubierto que Tau recluta proteínas de señalización y regula el transporte axonal mediado por microtúbulos . [18]

traducción de ARNm

Tau es un regulador negativo de la traducción del ARNm en cerebros de Drosophila , [13] ratones, [19] y humanos [20] , a través de su unión a los ribosomas , lo que resulta en una función ribosómica deteriorada, [21] reducción de la síntesis de proteínas y función sináptica alterada. [13] [20] Tau interactúa específicamente con varias proteínas ribosómicas , incluido el regulador crucial de la traducción rpS6 . [22]

Comportamiento

Las principales funciones no celulares de la proteína tau son regular negativamente la memoria a largo plazo [13] y facilitar la habituación (una forma de aprendizaje no asociativo), [13] dos funciones fisiológicas superiores e integradas. Dado que la regulación de la proteína tau es fundamental para la memoria, esto podría explicar el vínculo entre las tauopatías y el deterioro cognitivo.

En ratones, mientras que las cepas knockout de tau reportadas no presentan un fenotipo evidente cuando son jóvenes, [14] [23] [24] cuando envejecen, muestran cierta debilidad muscular, hiperactividad y deterioro del condicionamiento del miedo . [25] Sin embargo, ni el aprendizaje espacial en ratones, [25] [26] [27] ni la memoria a corto plazo (aprendizaje) en Drosophila [13] parecen verse afectados por la ausencia de tau.

Además, los ratones knock-out de tau tienen un ciclo sueño-vigilia anormal , con períodos de vigilia aumentados y un tiempo de sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM) disminuido . [28]

Otras funciones

Otras funciones típicas de tau incluyen la señalización celular , el desarrollo neuronal , la neuroprotección y la apoptosis . [15] También se están investigando actualmente funciones atípicas y no estándar de tau [29] , como su participación en la estabilidad cromosómica , su interacción con el transcriptoma celular , su interacción con otras proteínas citoesqueléticas o sinápticas, su participación en la mielinización o en la señalización de insulina cerebral , su papel en la exposición al estrés crónico y en la depresión , etc.

Genética

En los seres humanos, el gen MAPT para codificar la proteína tau se encuentra en el cromosoma 17q 21, que contiene 16 exones . [30] La principal proteína tau en el cerebro humano está codificada por 11 exones. Los exones 2, 3 y 10 se empalman alternativamente , lo que conduce a la formación de seis isoformas tau. [31] En el cerebro humano, las proteínas tau constituyen una familia de seis isoformas con un rango de 352 a 441 aminoácidos. Las isoformas tau se diferencian en que tienen cero, uno o dos insertos de 29 aminoácidos en la parte N-terminal (exones 2 y 3) y tres o cuatro regiones repetidas en la parte C-terminal (exón 10). Así, la isoforma más larga del SNC tiene cuatro repeticiones (R1, R2, R3 y R4) y dos inserciones (441 aminoácidos en total), mientras que la isoforma más corta tiene tres repeticiones (R1, R3 y R4) y ninguna inserción (352 aminoácidos en total).

El gen MAPT tiene dos haplogrupos , H1 y H2, en los que el gen aparece en orientaciones invertidas. El haplogrupo H2 es común solo en Europa y en personas con ascendencia europea. El haplogrupo H1 parece estar asociado con una mayor probabilidad de ciertas demencias, como la enfermedad de Alzheimer. La presencia de ambos haplogrupos en Europa significa que la recombinación entre haplotipos invertidos puede resultar en la falta de una de las copias funcionales del gen, lo que resulta en defectos congénitos. [32] [33] [34] [35]

Estructura

Existen seis isoformas de tau en el tejido cerebral humano, y se distinguen por su número de dominios de unión . Tres isoformas tienen tres dominios de unión y las otras tres tienen cuatro dominios de unión. Los dominios de unión se encuentran en el extremo carboxilo terminal de la proteína y están cargados positivamente (lo que le permite unirse al microtúbulo cargado negativamente). Las isoformas con cuatro dominios de unión son mejores para estabilizar los microtúbulos que aquellas con tres dominios de unión. Tau es una fosfoproteína con 79 sitios potenciales de fosforilación de serina (Ser) y treonina (Thr) en la isoforma tau más larga. Se ha informado de fosforilación en aproximadamente 30 de estos sitios en proteínas tau normales. [36]

La fosforilación de tau está regulada por una serie de quinasas , incluida PKN , una serina/treonina quinasa . Cuando PKN se activa, fosforila tau, lo que resulta en la interrupción de la organización de los microtúbulos. [37] La ​​fosforilación de tau también está regulada por el desarrollo. Por ejemplo, la tau fetal está más fosforilada en el SNC embrionario que la tau adulta. [38] El grado de fosforilación en las seis isoformas disminuye con la edad debido a la activación de las fosfatasas . [39] Al igual que las quinasas, las fosfatasas también desempeñan un papel en la regulación de la fosforilación de tau. Por ejemplo, PP2A y PP2B están presentes en el tejido cerebral humano y tienen la capacidad de desfosforilar Ser396. [40] La unión de estas fosfatasas a tau afecta la asociación de tau con los microtúbulos.

También se ha sugerido que la fosforilación de tau está regulada por la modificación de O -GlcNAc en varios residuos de Ser y Thr. [41]

Mecanismo

La acumulación de tau hiperfosforilada en las neuronas está asociada con la degeneración neurofibrilar. [42] El mecanismo real de cómo la tau se propaga de una célula a otra no está bien identificado. Además, otros mecanismos, incluida la liberación de tau y la toxicidad, no están claros. A medida que la tau se agrega, reemplaza a la tubulina, que a su vez mejora la fibrilación de tau. [43] Se han propuesto varios métodos de propagación que ocurren por contacto sináptico, como las proteínas de adhesión celular sináptica, la actividad neuronal y otros mecanismos sinápticos y no sinápticos. [44] El mecanismo de agregación de tau aún no está completamente dilucidado, pero varios factores favorecen este proceso, incluida la fosforilación de tau y los iones de zinc. [45] [46]

Liberar

La proteína tau está implicada en los procesos de captación y liberación, conocidos como siembra. La captación de la proteína tau requiere la presencia de proteoglicanos de heparán sulfato en la superficie celular, lo que ocurre por macropinocitosis . [47] Por otro lado, la liberación de tau depende de la actividad neuronal. Muchos factores influyen en la liberación de tau, como, por ejemplo, las isoformas o mutaciones MAPT que cambian el nivel extracelular de tau. [48] Según Asai y sus colegas, la propagación de la proteína tau ocurre desde la corteza entorinal hasta la región del hipocampo en las primeras etapas de la enfermedad. También sugirieron que la microglía también estaba involucrada en el proceso de transporte, y su papel real aún se desconoce. [49]

Toxicidad

Tau causa efectos tóxicos a través de su acumulación dentro de las células. Muchas enzimas están involucradas en el mecanismo de toxicidad como la quinasa PAR-1 . Esta enzima estimula la fosforilación de la serina 262 y 356, lo que a su vez conduce a la activación de otras quinasas ( GSK-3 y CDK5 ) que causan fosfoepítopos asociados a la enfermedad . [50] El grado de toxicidad se ve afectado por diferentes factores, como el grado de unión de los microtúbulos. [51] [52] La toxicidad también podría ocurrir por ovillos neurofibrilares (NFT), lo que conduce a la muerte celular y al deterioro cognitivo.

Importancia clínica

La hiperfosforilación de la proteína tau ( inclusiones de tau , pTau) puede dar lugar al autoensamblaje de ovillos de filamentos helicoidales pareados y filamentos rectos, que están implicados en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer , la demencia frontotemporal y otras tauopatías . [53] Las seis isoformas de tau están presentes en un estado a menudo hiperfosforilado en filamentos helicoidales pareados en el cerebro con enfermedad de Alzheimer. En otras enfermedades neurodegenerativas , se ha informado de la deposición de agregados enriquecidos en ciertas isoformas de tau. Cuando se pliega incorrectamente , esta proteína, por lo demás muy soluble, puede formar agregados extremadamente insolubles que contribuyen a una serie de enfermedades neurodegenerativas. La proteína tau tiene un efecto directo en la degradación de una célula viva causada por los ovillos que se forman y bloquean las sinapsis nerviosas . [54]

Recientemente se ha implicado a la expresión del gen tau específico de género en diferentes regiones del cerebro humano en las diferencias de género en las manifestaciones y el riesgo de tauopatías. [55] Algunos aspectos de cómo funciona la enfermedad también sugieren que tiene algunas similitudes con las proteínas priónicas . [56]

Hipótesis Tau de la enfermedad de Alzheimer

La hipótesis de la proteína tau afirma que la fosforilación excesiva o anormal de la proteína tau da como resultado la transformación de la proteína tau adulta normal en una proteína tau de filamentos helicoidales apareados (PHF) y en ovillos neurofibrilares (NFT). [57] La ​​etapa de la enfermedad determina la fosforilación de los NFT. En la EA, se fosforilan al menos 19 aminoácidos; la fosforilación pre-NFT ocurre en la serina 199, 202 y 409, mientras que la fosforilación intra-NFT ocurre en la serina 396 y la treonina 231. [58] A través de sus isoformas y fosforilación, la proteína tau interactúa con la tubulina para estabilizar el ensamblaje de microtúbulos. Las seis isoformas de la proteína tau están presentes en un estado a menudo hiperfosforilado en los filamentos helicoidales apareados (PHF) en el cerebro con EA.

Las mutaciones de tau tienen muchas consecuencias, incluyendo la disfunción de los microtúbulos y la alteración del nivel de expresión de las isoformas de tau. [59] Las mutaciones que alteran la función y la expresión de las isoformas de tau conducen a la hiperfosforilación. El proceso de agregación de tau en ausencia de mutaciones no se conoce, pero podría ser el resultado de una mayor fosforilación, la acción de la proteasa o la exposición a polianiones , como los glicosaminoglicanos . La tau hiperfosforilada desmonta los microtúbulos y secuestra la tau normal, MAPT 1 (proteína tau 1 asociada a microtúbulos), MAPT 2 y ubiquitina en ovillos de PHF. Esta estructura insoluble daña las funciones citoplasmáticas e interfiere con el transporte axonal , lo que puede conducir a la muerte celular. [60] [54]

Las formas hiperfosforiladas de la proteína tau son el componente principal de los PHF de los NFT en el cerebro de los pacientes con EA. Se ha demostrado bien que las regiones de los segmentos de seis residuos de tau, a saber, PHF6 (VQIVYK) y PHF6* (VQIINK), pueden formar agregación de tau PHF en la EA. Aparte del PHF6, algunos otros sitios de residuos como Ser285, Ser289, Ser293, Ser305 y Tyr310, ubicados cerca del C-terminal de las secuencias PHF6, desempeñan papeles clave en la fosforilación de tau. [61] La tau hiperfosforilada difiere en su sensibilidad y su actividad de quinasa , así como de fosfatasa alcalina [62] y es, junto con beta-amiloide , un componente de la lesión patológica observada en la enfermedad de Alzheimer. [63] [64] Una hipótesis reciente identifica la disminución de la señalización de reelina como el cambio primario en la enfermedad de Alzheimer que conduce a la hiperfosforilación de tau a través de una disminución en la inhibición de GSK3β. [65]

A68 es un nombre que a veces se le da (principalmente en publicaciones antiguas) a la forma hiperfosforilada de la proteína tau que se encuentra en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer. [66]

En 2020, investigadores de dos grupos publicaron estudios que indicaban que un análisis de sangre mediante inmunoensayo para la forma p-tau-217 de la proteína podría diagnosticar el Alzheimer hasta décadas antes de que los síntomas de demencia fueran evidentes. [67] [68] [69]

Lesión cerebral traumática

La lesión cerebral traumática leve repetitiva es un componente central de los deportes de contacto , especialmente el fútbol americano , [70] [71] y la fuerza conmocionante de las explosiones militares. [72] Puede provocar encefalopatía traumática crónica (ETC), una afección caracterizada por ovillos fibrilares de tau hiperfosforilada. [73] Después de una lesión cerebral traumática grave, los niveles altos de proteína tau en el líquido extracelular del cerebro están relacionados con malos resultados. [74]

Hipótesis de propagación de tipo priónico

El término "similar a un prión" se utiliza a menudo para describir varios aspectos de la patología de tau en varias tauopatías , como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal . [75] Los priones verdaderos se definen por su capacidad de inducir el plegamiento incorrecto de las proteínas nativas para perpetuar la patología. Los priones verdaderos, como el PRNP , también son infecciosos y tienen la capacidad de cruzar especies. Dado que todavía no se ha demostrado que la tau sea infecciosa, no se considera un prión verdadero, sino una proteína "similar a un prión". Al igual que los priones verdaderos, se ha demostrado que los agregados patológicos de tau tienen la capacidad de inducir el plegamiento incorrecto de la proteína tau nativa. [76] Se han descrito especies de agregados de tau competentes y no competentes para el plegamiento incorrecto, lo que indica un mecanismo altamente específico. [77]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína Tau interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000276155, ENSG00000277956 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000186868, ENSG00000276155, ENSG00000277956 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000018411 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (mayo de 1975). "Un factor proteínico esencial para el ensamblaje de microtúbulos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 72 (5): 1858–62. Bibcode :1975PNAS...72.1858W. doi : 10.1073/pnas.72.5.1858 . PMC 432646 . PMID  1057175. 
  6. ^ Goedert M, Wischik CM, Crowther RA, Walker JE, Klug A (junio de 1988). "Clonación y secuenciación del ADNc que codifica una proteína central del filamento helicoidal apareado de la enfermedad de Alzheimer: identificación como la proteína tau asociada a los microtúbulos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (11): 4051–5. Bibcode :1988PNAS...85.4051G. doi : 10.1073/pnas.85.11.4051 . PMC 280359 . PMID  3131773. 
  7. ^ Goedert M, Spillantini MG, Jakes R, Rutherford D, Crowther RA (octubre de 1989). "Múltiples isoformas de la proteína tau asociada a los microtúbulos humanos: secuencias y localización en los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer". Neuron . 3 (4): 519–26. doi :10.1016/0896-6273(89)90210-9. PMID  2484340. S2CID  19627629.
  8. ^ Sjölin K, Kultima K, Larsson A, Freyhult E, Zjukovskaja C, Alkass K, et al. (junio de 2022). "Distribución de cinco proteínas neurogliales clínicamente importantes en el cerebro humano". Molecular Brain . 15 (1): 52. doi : 10.1186/s13041-022-00935-6 . PMC 9241296 . PMID  35765081. 
  9. ^ Shin RW, Iwaki T, Kitamoto T, Tateishi J (mayo de 1991). "El pretratamiento en autoclave hidratado mejora la inmunorreactividad de la proteína tau en tejidos cerebrales normales y de pacientes con enfermedad de Alzheimer fijados con formalina". Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology . 64 (5): 693–702. PMID  1903170.
  10. ^ Lei P, Ayton S, Finkelstein DI, Adlard PA, Masters CL, Bush AI (noviembre de 2010). "Proteína tau: relevancia para la enfermedad de Parkinson". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 42 (11): 1775–8. doi :10.1016/j.biocel.2010.07.016. PMID  20678581.
  11. ^ abc Cleveland DW, Hwo SY, Kirschner MW (octubre de 1977). "Purificación de tau, una proteína asociada a microtúbulos que induce el ensamblaje de microtúbulos a partir de tubulina purificada". Journal of Molecular Biology . 116 (2): 207–25. doi :10.1016/0022-2836(77)90213-3. PMID  599557.
  12. ^ Cleveland DW, Hwo SY, Kirschner MW (octubre de 1977). "Propiedades físicas y químicas del factor tau purificado y el papel de tau en el ensamblaje de microtúbulos". Journal of Molecular Biology . 116 (2): 227–47. doi :10.1016/0022-2836(77)90214-5. PMID  146092.
  13. ^ abcdef Papanikolopoulou K, Roussou IG, Gouzi JY, Samiotaki M, Panayotou G, Turin L, et al. (octubre de 2019). "Drosophila Tau regula negativamente la traducción y la memoria olfativa a largo plazo, pero facilita la habituación a la descarga eléctrica y la homeostasis citoesquelética". The Journal of Neuroscience . 39 (42): 8315–8329. doi :10.1523/JNEUROSCI.0391-19.2019. PMC 6794924 . PMID  31488613. 
  14. ^ ab Harada A, Oguchi K, Okabe S, Kuno J, Terada S, Ohshima T, et al. (junio de 1994). "Organización alterada de los microtúbulos en axones de pequeño calibre de ratones que carecen de proteína tau". Nature . 369 (6480): 488–91. Bibcode :1994Natur.369..488H. doi :10.1038/369488a0. PMID  8202139. S2CID  4322543.
  15. ^ ab Wang JZ, Liu F (junio de 2008). "Proteína tau asociada a microtúbulos en el desarrollo, la degeneración y la protección de las neuronas". Progress in Neurobiology . 85 (2): 148–75. doi :10.1016/j.pneurobio.2008.03.002. PMID  18448228. S2CID  32708424.
  16. ^ Ke YD, Suchowerska AK, van der Hoven J, De Silva DM, Wu CW, van Eersel J, et al. (junio de 2012). "Lecciones de ratones con deficiencia de tau". Revista Internacional de la Enfermedad de Alzheimer . 2012 (873270): 873270. doi : 10.1155/2012/873270 . PMC 3375147 . PMID  22720190. 
  17. ^ Ittner LM, Ke YD, Delerue F, Bi M, Gladbach A, van Eersel J, et al. (Agosto de 2010). "La función dendrítica de tau media la toxicidad de la beta amiloide en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer". Celúla . 142 (3): 387–97. doi : 10.1016/j.cell.2010.06.036 . PMID  20655099. S2CID  18776289.
  18. ^ Dehmelt L, Halpain S (2004). "La familia MAP2/Tau de proteínas asociadas a microtúbulos". Genome Biology . 6 (1): 204. doi : 10.1186/gb-2004-6-1-204 . PMC 549057 . PMID  15642108. 
  19. ^ Evans HT, Benetatos J, van Roigen M, Bodea LG, Götz J (1 de julio de 2019). "Disminución de la síntesis de proteínas ribosomales en la tauopatía revelada por el etiquetado de aminoácidos no canónicos". The EMBO Journal . 38 (13): e101174. doi :10.15252/embj.2018101174. ISSN  0261-4189. PMC 6600635 . PMID  31268600. 
  20. ^ ab Meier S, Bell M, Lyons DN, Rodriguez-Rivera J, Ingram A, Fontaine SN, et al. (enero de 2016). "La proteína tau patológica promueve el daño neuronal al afectar la función ribosómica y disminuir la síntesis de proteínas". The Journal of Neuroscience . 36 (3): 1001–7. doi :10.1523/JNEUROSCI.3029-15.2016. PMC 4719006 . PMID  26791227. 
  21. ^ Evans HT, Taylor D, Kneynsberg A, Bodea LG, Götz J (19 de junio de 2021). "Función ribosómica alterada y síntesis proteica causada por tau". Acta Neuropathologica Communications . 9 (1): 110. doi : 10.1186/s40478-021-01208-4 . ISSN  2051-5960. PMC 8214309 . PMID  34147135. 
  22. ^ Koren SA, Hamm MJ, Meier SE, Weiss BE, Nation GK, Chishti EA, et al. (abril de 2019). "Tau impulsa la selectividad traduccional al interactuar con proteínas ribosómicas". Acta Neuropathologica . 137 (4): 571–583. doi :10.1007/s00401-019-01970-9. PMC 6426815 . PMID  30759285. 
  23. ^ Dawson HN, Ferreira A, Eyster MV, Ghoshal N, Binder LI, Vitek MP (marzo de 2001). "Inhibición de la maduración neuronal en neuronas hipocampales primarias de ratones deficientes en tau". Journal of Cell Science . 114 (Pt 6): 1179–87. doi :10.1242/jcs.114.6.1179. PMID  11228161.
  24. ^ Fujio K, Sato M, Uemura T, Sato T, Sato-Harada R, Harada A (julio de 2007). "Las proteínas 14-3-3 y las fosfatasas proteicas no se reducen en ratones deficientes en tau". NeuroReport . 18 (10): 1049–52. doi :10.1097/WNR.0b013e32818b2a0b. PMID  17558294. S2CID  25235996.
  25. ^ ab Ikegami S, Harada A, Hirokawa N (febrero de 2000). "Debilidad muscular, hiperactividad y deterioro del condicionamiento del miedo en ratones deficientes en tau". Neuroscience Letters . 279 (3): 129–32. doi :10.1016/s0304-3940(99)00964-7. PMID  10688046. S2CID  31204860.
  26. ^ Roberson ED, Scearce-Levie K, Palop JJ, Yan F, Cheng IH, Wu T, et al. (mayo de 2007). "Reducir la proteína tau endógena mejora los déficits inducidos por beta amiloide en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer". Science . 316 (5825): 750–4. Bibcode :2007Sci...316..750R. doi :10.1126/science.1141736. PMID  17478722. S2CID  32771613.
  27. ^ Dawson HN, Cantillana V, Jansen M, Wang H, Vitek MP, Wilcock DM, et al. (agosto de 2010). "La pérdida de tau provoca degeneración axonal en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer". Neurociencia . 169 (1): 516–31. doi :10.1016/j.neuroscience.2010.04.037. PMC 2900546 . PMID  20434528. 
  28. ^ Cantero JL, Hita-Yañez E, Moreno-Lopez B, Portillo F, Rubio A, Avila J (agosto de 2010). "Papel de la proteína Tau en el ciclo sueño-vigilia". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 21 (2): 411–21. doi :10.3233/JAD-2010-100285. PMID  20555133.
  29. ^ Sotiropoulos I, Galas MC, Silva JM, Skoulakis E, Wegmann S, Maina MB, et al. (noviembre de 2017). "Funciones atípicas y no estándar de la proteína Tau asociada a los microtúbulos". Acta Neuropathologica Communications . 5 (1): 91. doi : 10.1186/s40478-017-0489-6 . PMC 5707803 . PMID  29187252. 
  30. ^ Neve RL, Harris P, Kosik KS, Kurnit DM, Donlon TA (diciembre de 1986). "Identificación de clones de ADNc para la proteína tau asociada a microtúbulos humanos y localización cromosómica de los genes para tau y proteína 2 asociada a microtúbulos". Brain Research . 387 (3): 271–80. doi :10.1016/0169-328x(86)90033-1. PMID  3103857.
  31. ^ Sargento N, Delacourte A, Buée L (enero de 2005). "La proteína tau como biomarcador diferencial de tauopatías". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1739 (2–3): 179–97. doi : 10.1016/j.bbadis.2004.06.020 . PMID  15615637.
  32. ^ Shaw-Smith C, Pittman AM, Willatt L, Martin H, Rickman L, Gribble S, et al. (septiembre de 2006). "La microdeleción que abarca MAPT en el cromosoma 17q21.3 está asociada con retraso del desarrollo y discapacidad de aprendizaje". Nature Genetics . 38 (9): 1032–7. doi :10.1038/ng1858. PMID  16906163. S2CID  38047848.
  33. ^ Zody MC, Jiang Z, Fung HC, Antonacci F, Hillier LW, Cardone MF, et al. (septiembre de 2008). "Alternación evolutiva de la región de inversión MAPT 17q21.31". Nature Genetics . 40 (9): 1076–83. doi :10.1038/ng.193. PMC 2684794 . PMID  19165922. 
  34. ^ Almos PZ, Horváth S, Czibula A, Raskó I, Sipos B, Bihari P, et al. (noviembre de 2008). "Variación genómica relacionada con el haplotipo H1 tau en 17q21.3 como herencia asiática de la población gitana europea". Heredity . 101 (5): 416–9. doi : 10.1038/hdy.2008.70 . PMID  18648385.
  35. ^ Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, et al. (agosto de 2005). "Evidencia que sugiere que el Homo neanderthalensis aportó el haplotipo H2 MAPT al Homo sapiens". Biochemical Society Transactions . 33 (Pt 4): 582–5. doi :10.1042/BST0330582. PMID  16042549.
  36. ^ Billingsley ML, Kincaid RL (mayo de 1997). "Fosforilación y desfosforilación reguladas de la proteína tau: efectos sobre la interacción de los microtúbulos, el tráfico intracelular y la neurodegeneración". The Biochemical Journal . 323 (3): 577–91. doi :10.1042/bj3230577. PMC 1218358 . PMID  9169588. 
  37. ^ Taniguchi T, Kawamata T, Mukai H, Hasegawa H, Isagawa T, Yasuda M, et al. (marzo de 2001). "La fosforilación de tau está regulada por PKN". The Journal of Biological Chemistry . 276 (13): 10025–31. doi : 10.1074/jbc.M007427200 . PMID  11104762.
  38. ^ Kanemaru K, Takio K, Miura R, Titani K, Ihara Y (mayo de 1992). "Fosforilación de tipo fetal de la proteína tau en filamentos helicoidales pareados". Journal of Neurochemistry . 58 (5): 1667–75. doi :10.1111/j.1471-4159.1992.tb10039.x. PMID  1560225. S2CID  94265621.
  39. ^ Mawal-Dewan M, Henley J, Van de Voorde A, Trojanowski JQ, Lee VM (diciembre de 1994). "El estado de fosforilación de tau en el cerebro de rata en desarrollo está regulado por fosfoproteínas fosfatasas". La Revista de Química Biológica . 269 ​​(49): 30981–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47378-4 . PMID  7983034.
  40. ^ Matsuo ES, Shin RW, Billingsley ML, Van deVoorde A, O'Connor M, Trojanowski JQ, et al. (octubre de 1994). "La proteína tau del cerebro humano adulto derivada de biopsia está fosforilada en muchos de los mismos sitios que la proteína tau de filamento helicoidal emparejado de la enfermedad de Alzheimer". Neuron . 13 (4): 989–1002. doi :10.1016/0896-6273(94)90264-X. PMID  7946342. S2CID  40592137.
  41. ^ Liu F, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Hart GW, Gong CX (julio de 2004). "La O-GlcNAcylation regula la fosforilación de tau: un mecanismo implicado en la enfermedad de Alzheimer". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (29): 10804–10809. Bibcode :2004PNAS..10110804L. doi : 10.1073/pnas.0400348101 . PMC 490015 . PMID  15249677. 
  42. ^ Alonso AD, Grundke-Iqbal I, Barra HS, Iqbal K (enero de 1997). "Fosforilación anormal de tau y el mecanismo de la degeneración neurofibrilar de Alzheimer: secuestro de las proteínas asociadas a los microtúbulos 1 y 2 y el desmontaje de los microtúbulos por la tau anormal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (1): 298–303. Bibcode :1997PNAS...94..298A. doi : 10.1073/pnas.94.1.298 . PMC 19321 . PMID  8990203. 
  43. ^ Frost B, Jacks RL, Diamond MI (mayo de 2009). "Propagación del plegamiento incorrecto de la proteína tau desde el exterior al interior de una célula". The Journal of Biological Chemistry . 284 (19): 12845–52. doi : 10.1074/jbc.M808759200 . PMC 2676015 . PMID  19282288. 
  44. ^ Calafate S, Buist A, Miskiewicz K, Vijayan V, Daneels G, de Strooper B, et al. (mayo de 2015). "Los contactos sinápticos mejoran la propagación de la patología de Tau de célula a célula" (PDF) . Cell Reports . 11 (8): 1176–83. doi : 10.1016/j.celrep.2015.04.043 . PMID  25981034.
  45. ^ Roman AY, Devred F, Byrne D, La Rocca R, Ninkina NN, Peyrot V, et al. (febrero de 2019). "El zinc induce el autoensamblaje reversible dependiente de la temperatura de Tau". Revista de biología molecular . 431 (4): 687–695. doi : 10.1016/j.jmb.2018.12.008 . PMID  30580037.
  46. ^ Fichou Y, Al-Hilaly YK, Devred F, Smet-Nocca C, Tsvetkov PO, Verelst J, et al. (marzo de 2019). "Las esquivas estructuras moleculares de tau: ¿podemos traducir los recientes avances en nuevos objetivos para la intervención?". Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 31. doi : 10.1186/s40478-019-0682-x . PMC 6397507 . PMID  30823892. 
  47. ^ Goedert M, Eisenberg DS, Crowther RA (julio de 2017). "Propagación de agregados de tau y neurodegeneración". Revista anual de neurociencia . 40 (1): 189–210. doi : 10.1146/annurev-neuro-072116-031153 . PMID  28772101.
  48. ^ Yamada K (2017). "Tau extracelular y su papel potencial en la propagación de la patología de Tau". Frontiers in Neuroscience . 11 : 667. doi : 10.3389/fnins.2017.00667 . PMC 5712583 . PMID  29238289. 
  49. ^ Asai H, Ikezu S, Tsunoda S, Medalla M, Luebke J, Haydar T, et al. (noviembre de 2015). "El agotamiento de la microglía y la inhibición de la síntesis de exosomas detienen la propagación de tau". Nature Neuroscience . 18 (11): 1584–93. doi :10.1038/nn.4132. PMC 4694577 . PMID  26436904. 
  50. ^ Nishimura I, Yang Y, Lu B (marzo de 2004). "La quinasa PAR-1 desempeña un papel iniciador en un proceso de fosforilación ordenado temporalmente que confiere toxicidad a la proteína tau en Drosophila". Cell . 116 (5): 671–82. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00170-9 . PMID  15006350. S2CID  18896805.
  51. ^ Chatterjee S, Sang TK, Lawless GM, Jackson GR (enero de 2009). "Disociación de la toxicidad y fosforilación de tau: papel de GSK-3beta, MARK y Cdk5 en un modelo de Drosophila". Genética molecular humana . 18 (1): 164–77. doi :10.1093/hmg/ddn326. PMC 2644648. PMID  18930955 . 
  52. ^ Lee HG, Perry G, Moreira PI, Garrett MR, Liu Q, Zhu X, et al. (abril de 2005). "Fosforilación de tau en la enfermedad de Alzheimer: ¿patógeno o protector?". Tendencias en medicina molecular . 11 (4): 164–9. doi :10.1016/j.molmed.2005.02.008. hdl : 10316/4769 . PMID  15823754.
  53. ^ Alonso A, Zaidi T, Novak M, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (junio de 2001). "La hiperfosforilación induce el autoensamblaje de tau en ovillos de filamentos helicoidales emparejados/filamentos rectos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (12): 6923–8. Bibcode :2001PNAS...98.6923A. doi : 10.1073/pnas.121119298 . PMC 34454 . PMID  11381127. 
  54. ^ ab "Los ovillos cerebrales del Alzheimer". Asociación de Alzheimer, www.alz.org/braintour/tangles.asp.
  55. ^ Köglsberger S, Cordero-Maldonado ML, Antony P, Forster JI, Garcia P, Buttini M, et al. (diciembre de 2017). "La expresión específica de género de la peptidasa 9 específica de ubiquitina modula la expresión y fosforilación de tau: posibles implicaciones para las tauopatías". Neurobiología molecular . 54 (10): 7979–7993. doi :10.1007/s12035-016-0299-z. PMC 5684262 . PMID  27878758. 
  56. ^ Hall GF, Patuto BA (julio de 2012). "¿Está la proteína tau lista para ser admitida en el club de priones?". Prion . 6 (3): 223–33. doi :10.4161/pri.19912. PMC 3399531 . PMID  22561167. 
  57. ^ Mohandas E, Rajmohan V, Raghunath B (enero de 2009). "Neurobiología de la enfermedad de Alzheimer". Indian Journal of Psychiatry . 51 (1): 55–61. doi : 10.4103/0019-5545.44908 . PMC 2738403 . PMID  19742193. 
  58. ^ Augustinack JC, Schneider A, Mandelkow EM, Hyman BT (enero de 2002). "Los sitios específicos de fosforilación de tau se correlacionan con la gravedad de la citopatología neuronal en la enfermedad de Alzheimer". Acta Neuropathologica . 103 (1): 26–35. doi :10.1007/s004010100423. PMID  11837744. S2CID  6799990.
  59. ^ van Slegtenhorst M, Lewis J, Hutton M (julio de 2000). "La genética molecular de las tauopatías". Gerontología experimental . 35 (4): 461–71. doi :10.1016/S0531-5565(00)00114-5. PMID  10959034. S2CID  38730940.
  60. ^ Mudher A, Lovestone S (enero de 2002). "Enfermedad de Alzheimer: ¿los tauistas y los baptistas finalmente se dan la mano?". Tendencias en neurociencias . 25 (1): 22–6. doi :10.1016/s0166-2236(00)02031-2. PMID  11801334. S2CID  37380445.
  61. ^ Pradeepkiran JA, Reddy PH (marzo de 2019). "Diseño basado en la estructura y estudios de acoplamiento molecular para inhibidores de Tau fosforilados en la enfermedad de Alzheimer". Cells . 8 (3): 260. doi : 10.3390/cells8030260 . PMC 6468864 . PMID  30893872. 
  62. ^ Tepper K, Biernat J, Kumar S, Wegmann S, Timm T, Hübschmann S, et al. (diciembre de 2014). "Formación de oligómeros de la proteína tau hiperfosforilada en células". The Journal of Biological Chemistry . 289 (49): 34389–407. doi : 10.1074/jbc.M114.611368 . PMC 4256367 . PMID  25339173. 
  63. ^ Shin RW, Bramblett GT, Lee VM, Trojanowski JQ (julio de 1993). "Las proteínas A68 de la enfermedad de Alzheimer inyectadas en el cerebro de ratas inducen codepósitos de beta-amiloide, ubiquitina y alfa 1-antiquimotripsina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (14): 6825–8. Bibcode :1993PNAS...90.6825S. doi : 10.1073/pnas.90.14.6825 . PMC 47025 . PMID  8393578. 
  64. ^ Vincent IJ, Davies P (octubre de 1990). "Características de fosforilación de la proteína A68 en la enfermedad de Alzheimer". Brain Research . 531 (1–2): 127–35. doi :10.1016/0006-8993(90)90765-4. PMID  2126970. S2CID  23900723.
  65. ^ Kovács KA (diciembre de 2021). "Relevancia de un nuevo modelo a nivel de circuito de memorias episódicas para la enfermedad de Alzheimer". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (1): 462. doi : 10.3390/ijms23010462 . PMC 8745479 . PMID  35008886. 
  66. ^ "A68", The Free Dictionary , consultado el 27 de enero de 2020
  67. ^ Belluck P (28 de julio de 2020). "'Increíble, ¿no?' La tan buscada prueba de sangre para el Alzheimer está al alcance de la mano". The New York Times . ISSN  0362-4331 . Consultado el 29 de julio de 2020 .
  68. ^ Barthélemy NR, Horie K, Sato C, Bateman RJ (noviembre de 2020). "Las isoformas de tau fosforiladas en el plasma sanguíneo rastrean los cambios en el SNC en la enfermedad de Alzheimer". The Journal of Experimental Medicine . 217 (11). doi : 10.1084/jem.20200861 . PMC 7596823 . PMID  32725127. 
  69. ^ Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, Zetterberg H, Lopera F, Stomrud E, et al. (agosto de 2020). "Precisión discriminativa de la fosfatasa alcalina 217 plasmática para la enfermedad de Alzheimer frente a otros trastornos neurodegenerativos". JAMA . 324 (8): 772–781. doi :10.1001/jama.2020.12134. PMC 7388060 . PMID  32722745. 
  70. ^ "Traumatismo cerebral". NOVA . PBS Online por WGBH.
  71. ^ Omalu BI, DeKosky ST, Minster RL, Kamboh MI, Hamilton RL, Wecht CH (julio de 2005). "Encefalopatía traumática crónica en un jugador de la Liga Nacional de Fútbol Americano". Neurocirugía . 57 (1): 128–34, discusión 128–34. doi :10.1227/01.NEU.0000163407.92769.ED. PMID  15987548. S2CID  196391183.
  72. ^ Goldstein LE, Fisher AM, Tagge CA, Zhang XL, Velisek L, Sullivan JA, et al. (mayo de 2012). "Encefalopatía traumática crónica en veteranos militares expuestos a explosiones y un modelo murino de neurotrauma por explosión". Science Translational Medicine . 4 (134): 134ra60. doi :10.1126/scitranslmed.3003716. PMC 3739428 . PMID  22593173. 
  73. ^ McKee AC, Stern RA, Nowinski CJ, Stein TD, Alvarez VE, Daneshvar DH, et al. (enero de 2013). "El espectro de la enfermedad en la encefalopatía traumática crónica". Brain . 136 (Pt 1): 43–64. doi :10.1093/brain/aws307. PMC 3624697 . PMID  23208308. 
  74. ^ Magnoni S, Esparza TJ, Conte V, Carbonara M, Carrabba G, Holtzman DM, et al. (abril de 2012). "Las elevaciones de tau en el espacio extracelular del cerebro se correlacionan con niveles reducidos de amiloide-β y predicen resultados clínicos adversos después de una lesión cerebral traumática grave". Brain . 135 (Pt 4): 1268–80. doi :10.1093/brain/awr286. PMC 3326246 . PMID  22116192. 
    • Strait JS (13 de diciembre de 2011). "Los altos niveles de proteína tau están relacionados con una mala recuperación después de una lesión cerebral". Universidad de Washington en St. Louis .
  75. ^ Dujardin S, Hyman BT (2019). "Propagación similar a la de los priones de la especie Tau: estado del arte y desafíos actuales". En Takashima A, Wolozin B, Buee L (eds.). Tau Biology . Vol. 1184. Singapur: Springer. págs. 305–325. doi :10.1007/978-981-32-9358-8_23. ISBN . 978-981-329-357-1. Número de identificación personal  32096046. Número de identificación personal  211475911. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  76. ^ Bloom GS (abril de 2014). "Amiloides-β y tau: el detonante y la bala en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer". JAMA Neurology . 71 (4): 505–508. doi : 10.1001/jamaneurol.2013.5847 . PMID  24493463.
  77. ^ Hosokawa M, Hasegawa M (1 de julio de 2019). "[Modelo de propagación similar a priones de Tau]". Yakugaku Zasshi . 139 (7): 1021-1025. doi : 10.1248/yakushi.18-00165-6 . PMID  31257249.
  78. ^ Jensen PH, Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, Gliemann J, Jakes R (septiembre de 1999). "La alfa-sinucleína se une a Tau y estimula la fosforilación de tau catalizada por la proteína quinasa A de los residuos de serina 262 y 356". The Journal of Biological Chemistry . 274 (36): 25481–9. doi : 10.1074/jbc.274.36.25481 . PMID  10464279.
  79. ^ Giasson BI, Lee VM, Trojanowski JQ (2003). "Interacciones de proteínas amiloidogénicas". Medicina neuromolecular . 4 (1–2): 49–58. doi :10.1385/NMM:4:1-2:49. PMID  14528052. S2CID  9086733.
  80. ^ Klein C, Kramer EM, Cardine AM, Schraven B, Brandt R, Trotter J (febrero de 2002). "El proceso de crecimiento de los oligodendrocitos se promueve mediante la interacción de la quinasa fyn con la proteína tau del citoesqueleto". The Journal of Neuroscience . 22 (3): 698–707. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-03-00698.2002. PMC 6758498 . PMID  11826099. 
  81. ^ Yu WH, Fraser PE (abril de 2001). "La interacción de S100beta con tau es promovida por el zinc e inhibida por la hiperfosforilación en la enfermedad de Alzheimer". The Journal of Neuroscience . 21 (7): 2240–6. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-07-02240.2001. PMC 6762409 . PMID  11264299. 
  82. ^ Baudier J, Cole RD (abril de 1988). "Las interacciones entre las proteínas tau asociadas a los microtúbulos y S100b regulan la fosforilación de tau por la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina". The Journal of Biological Chemistry . 263 (12): 5876–83. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60647-7 . PMID  2833519.
  83. ^ Hashiguchi M, Sobue K, Paudel HK (agosto de 2000). "14-3-3zeta es un efector de la fosforilación de la proteína tau". The Journal of Biological Chemistry . 275 (33): 25247–54. doi : 10.1074/jbc.M003738200 . PMID  10840038.

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