El fluconazol es un medicamento antimicótico que se usa para varias infecciones por hongos . [5] Esto incluye candidiasis , blastomicosis , coccidioidomicosis , criptococosis , histoplasmosis , dermatofitosis y tiña versicolor . [5] También se utiliza para prevenir la candidiasis en personas con alto riesgo, como después de un trasplante de órganos , bebés con bajo peso al nacer y personas con recuentos bajos de neutrófilos en sangre . [5] Se administra por vía oral o mediante inyección en una vena . [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, sarpullido y aumento de las enzimas hepáticas . [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , prolongación del intervalo QT y convulsiones . [5] Durante el embarazo puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo , mientras que grandes dosis pueden causar defectos de nacimiento . [6] [5] El fluconazol pertenece a la familia de medicamentos antifúngicos azólicos . [5] Se cree que actúa afectando la membrana celular del hongo . [5]
El fluconazol fue patentado en 1981 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1988. [7] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] El fluconazol está disponible como medicamento genérico . [5] En 2021, fue el medicamento número 165 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas. [9] [10]
El fluconazol es un medicamento antimicótico triazol de primera generación . Se diferencia de los antifúngicos azólicos anteriores (como el ketoconazol ) en que su estructura contiene un anillo de triazol en lugar de un anillo de imidazol . Si bien los antifúngicos imidazol se usan principalmente por vía tópica, el fluconazol y algunos otros antifúngicos triazol se prefieren cuando se requiere tratamiento sistémico debido a su mayor seguridad y absorción predecible cuando se administran por vía oral. [11]
El espectro de actividad del fluconazol incluye la mayoría de las especies de Candida (pero no Candida krusei o Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , algunos hongos dimórficos y dermatofitos , entre otros. [ cita médica necesaria ] Los usos comunes incluyen: [2] [11] [12] [13] [14]
La resistencia a los antifúngicos a los fármacos de la clase de los azoles tiende a ocurrir gradualmente durante el transcurso de una terapia farmacológica prolongada, lo que resulta en fracaso clínico en pacientes inmunocomprometidos (p. ej., pacientes con VIH avanzado que reciben tratamiento para aftas o infección esofágica por Candida ). [15]
En C. albicans , la resistencia se produce mediante mutaciones en el gen ERG11 , que codifica la 14α-desmetilasa . Estas mutaciones impiden que el fármaco azol se una, al tiempo que permiten la unión del sustrato natural de la enzima, el lanosterol . El desarrollo de resistencia a un azol de esta manera conferirá resistencia a todos los fármacos de esa clase. Otro mecanismo de resistencia empleado tanto por C. albicans como por C. glabrata es el aumento de la tasa de salida del fármaco azol de la célula, tanto por el casete de unión de ATP como por los principales transportadores de la superfamilia facilitadora. También se sabe que otras mutaciones genéticas contribuyen al desarrollo de resistencia. [15] C. glabrata desarrolla resistencia mediante la regulación positiva de los genes CDR, y la resistencia en C. krusei está mediada por una sensibilidad reducida de la enzima objetivo a la inhibición por parte del agente. [2]
El espectro completo de susceptibilidad y resistencia fúngica al fluconazol se puede encontrar en la hoja de datos del producto. [16] Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. , la resistencia al fluconazol entre las cepas de Candida en los EE. UU. es aproximadamente del 7 %. [17]
La creciente resistencia de los hongos al fluconazol y a los fármacos azoles relacionados estimula la necesidad de encontrar rápidamente soluciones combativas eficaces. El aumento de la resistencia genera preocupación, ya que el fluconazol se usa comúnmente debido a su bajo costo y facilidad de administración, según la Organización Mundial de la Salud. [18]
Una posible solución para contrarrestar la creciente prevalencia de infecciones por Candida (infecciones fúngicas causadas por la levadura Candida) es la terapia antimicótica combinada, que combina componentes naturales con medicamentos antimicóticos comerciales para combatir la resistencia. [19] Las investigaciones muestran que las sustancias naturales pueden tener interacciones específicas con componentes celulares, aumentando la concentración intracelular de los fármacos antimicóticos asociados y su eficacia. Por ejemplo, el propóleo rojo brasileño , un líquido orgánico de abejas, tiene sinergia con fluconazol para combatir infecciones por hongos comunes como C. parapsilosis y C. glabrata . El aceite esencial de Nectandra lanceolata, una especie de árbol originaria de biomas tropicales húmedos, desempeña un papel similar en el ciclopirox , otro antifúngico común. [18]
Si bien la terapia combinada ofrece los beneficios de una erradicación de hongos más rápida y extensa, incluido un riesgo reducido de resistencia o tolerancia, también presenta desafíos. Estos incluyen posibles aumentos en la toxicidad, los costos y la necesidad de prácticas estandarizadas para probar la eficacia de la combinación. Por tanto, es fundamental evaluar críticamente el papel de la terapia combinada.
Una alternativa a la terapia combinada para quienes tuvieron una exposición previa a los azoles son los medicamentos antimicóticos de la clase de las equinocandinas , recomendados como primer método de tratamiento contra la candidiasis invasiva. Las tres equinocandinas actualmente autorizadas para uso médico, a saber, anidulafungina , caspofungina y micafungina , son potentes contra la candidiasis, que se ha vuelto resistente al fluconazol debido a las diferencias en su mecanismo de acción. Sin embargo, la resistencia a las equinocandinas aún puede desarrollarse mediante mutaciones puntuales dentro de regiones altamente conservadas de los genes FKS1 y FKS2 mediante la exposición de miembros de esta clase. Estos genes codifican una enzima llamada β-1,3-glucano sintasa, responsable de construir la pared celular de la levadura. Las mutaciones en esta enzima reducen la resistencia a los medicamentos antimicóticos que se dirigen a esta enzima y afectan la capacidad de la levadura para construir su pared celular.
Otra vía prometedora es la integración de la terapia con fagos, que ha mostrado resultados sucesivos en terapias funcionales. Los fagos, virus que infectan microbios, incluidos los hongos, exhiben potentes efectos antimicrobianos contra varias cepas de hongos resistentes, lo que demuestra una especificidad y eficacia notables. [20] Estos virus son componentes integrales de diversos ecosistemas, incluido el microbioma humano. Sus atributos únicos, como especificidad, potencia, compatibilidad con sistemas biológicos y capacidad para matar hongos, los convierten en candidatos atractivos para intervenciones terapéuticas. Sin embargo, persisten desafíos en términos de escalabilidad de producción, formulación, estabilidad y aparición de resistencia a los hongos, lo que dificulta su adopción generalizada. Antes del uso clínico, los fagos destinados a la terapia requieren una purificación, caracterización y validación exhaustivas de su virulencia. Si bien se necesita más investigación, la terapia con fagos es prometedora en la lucha contra la resistencia a los antifúngicos que otras terapias luchan por abordar.
Fluconazol está contraindicado en pacientes que: [14]
Las reacciones adversas a los medicamentos asociadas con la terapia con fluconazol incluyen: [14]
Si se toma durante el embarazo puede resultar perjudicial. [22] [23] Estos casos de daño, sin embargo, se produjeron sólo en mujeres que tomaron grandes dosis durante la mayor parte del primer trimestre . [22]
El fluconazol se secreta en la leche humana en concentraciones similares a las del plasma. [2]
El tratamiento con fluconazol se ha asociado con la prolongación del intervalo QT , lo que puede provocar arritmias cardíacas graves . Por lo tanto, se usa con precaución en pacientes con factores de riesgo de intervalo QT prolongado, como desequilibrio electrolítico o uso de otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (particularmente cisaprida y pimozida ). [24]
Algunas personas son alérgicas a los azoles, por lo que las que son alérgicas a otros medicamentos azoles pueden ser alérgicas al fluconazol. [25] Es decir, algunos fármacos azoles tienen efectos secundarios adversos. Algunos medicamentos azólicos pueden alterar la producción de estrógeno durante el embarazo y afectar el resultado del mismo. [26]
El fluconazol oral no se asocia con un riesgo significativamente mayor de defectos congénitos en general, aunque sí aumenta el odds ratio de tetralogía de Fallot , pero el riesgo absoluto sigue siendo bajo. [27] Las mujeres que usan fluconazol durante el embarazo tienen un riesgo 50% mayor de sufrir un aborto espontáneo. [28]
Fluconazol no debe tomarse con cisaprida (Propulsid) debido a la posibilidad de sufrir problemas cardíacos graves, incluso mortales. [24] En casos raros, pueden ocurrir reacciones alérgicas graves, incluida anafilaxia . [29]
El polvo para suspensión oral contiene sacarosa y no debe utilizarse en pacientes con malabsorción hereditaria de fructosa, glucosa/galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa. Las cápsulas contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Laponia o malabsorción de glucosa-galactosa [30].
El fluconazol es un inhibidor del sistema del citocromo P450 humano , particularmente de la isozima CYP2C19 ( CYP3A4 y CYP2C9 en menor medida) [31]. En teoría, por lo tanto, el fluconazol disminuye el metabolismo y aumenta la concentración de cualquier fármaco metabolizado por estas enzimas. Además, su efecto potencial sobre el intervalo QT aumenta el riesgo de arritmia cardíaca si se usa simultáneamente con otros fármacos que prolongan el intervalo QT. Se ha demostrado que la berberina ejerce efectos sinérgicos con el fluconazol incluso en infecciones por Candida albicans resistentes a los medicamentos. [32] El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de eritromicina (Riesgo X: evitar la combinación). [31]
Al igual que otros antifúngicos de clase imidazol y triazol , el fluconazol inhibe la enzima 14α-desmetilasa del citocromo P450 del hongo . La actividad desmetilasa de los mamíferos es mucho menos sensible al fluconazol que la desmetilasa de los hongos. Esta inhibición previene la conversión de lanosterol en ergosterol , un componente esencial de la membrana citoplasmática del hongo , y la posterior acumulación de 14α-metilesteroles. [33] El fluconazol es principalmente fungistático; sin embargo, puede ser fungicida contra ciertos organismos de manera dosis dependiente, específicamente Cryptococcus . [34]
Después de la administración oral, el fluconazol se absorbe casi por completo en dos horas. [35] La biodisponibilidad no se ve afectada significativamente por la ausencia de ácido estomacal. Las concentraciones medidas en orina, lágrimas y piel son aproximadamente 10 veces la concentración plasmática, mientras que las concentraciones en saliva, esputo y fluido vaginal son aproximadamente iguales a la concentración plasmática, siguiendo un rango de dosis estándar de entre 100 mg y 400 mg por día. [36] La vida media de eliminación del fluconazol sigue el orden cero , y sólo el 10% de la eliminación se debe al metabolismo , el resto se excreta en la orina y el sudor. Los pacientes con insuficiencia renal tendrán riesgo de sufrir una sobredosis. [24]
En forma de polvo a granel, aparece como un polvo cristalino blanco y es muy ligeramente soluble en agua y soluble en alcohol. [37]
El fluconazol fue patentado por Pfizer en 1981 en el Reino Unido y comenzó a utilizarse comercialmente en 1988. [7] Las patentes expiraron en 2004 y 2005. [38]