El fluconazol es un medicamento antimicótico que se utiliza para tratar diversas infecciones fúngicas . [5] Esto incluye candidiasis , blastomicosis , coccidioidomicosis , criptococosis , histoplasmosis , dermatofitosis y tiña versicolor . [5] También se utiliza para prevenir la candidiasis en personas con alto riesgo, como después de un trasplante de órganos , bebés con bajo peso al nacer y personas con recuentos bajos de neutrófilos en sangre . [5] Se administra por vía oral o mediante inyección en una vena . [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, sarpullido y aumento de las enzimas hepáticas . [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , prolongación del intervalo QT y convulsiones . [5] Durante el embarazo puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo , mientras que grandes dosis pueden causar defectos de nacimiento . [6] [5] El fluconazol pertenece a la familia de medicamentos antimicóticos azólicos . [5] Se cree que actúa afectando la membrana celular fúngica . [5]
El fluconazol fue patentado en 1981 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1988. [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] El fluconazol está disponible como medicamento genérico . [5] En 2022, fue el medicamento número 160 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas. [9] [10]
El fluconazol es un medicamento antimicótico triazólico de primera generación . Se diferencia de los antimicóticos azólicos anteriores (como el ketoconazol ) en que su estructura contiene un anillo triazólico en lugar de un anillo imidazol . Si bien los antimicóticos imidazol se utilizan principalmente por vía tópica, el fluconazol y otros antimicóticos triazólicos son los preferidos cuando se requiere un tratamiento sistémico debido a su mayor seguridad y absorción predecible cuando se administran por vía oral. [11]
El espectro de actividad del fluconazol incluye la mayoría de las especies de Candida (pero no Candida krusei o Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , algunos hongos dimórficos y dermatofitos , entre otros. [ cita médica necesaria ] Los usos comunes incluyen: [2] [11] [12] [13] [14]
La resistencia a los antimicóticos de la clase de los azoles tiende a ocurrir gradualmente a lo largo de una terapia farmacológica prolongada, lo que resulta en un fracaso clínico en pacientes inmunodeprimidos (por ejemplo, pacientes con VIH avanzado que reciben tratamiento para candidiasis o infección esofágica por Candida ). [15]
En C. albicans , la resistencia se produce por medio de mutaciones en el gen ERG11 , que codifica para la 14α-desmetilasa . Estas mutaciones impiden la unión del fármaco azólico, al tiempo que permiten la unión del sustrato natural de la enzima, el lanosterol . El desarrollo de resistencia a un azol de esta manera conferirá resistencia a todos los fármacos de la clase. Otro mecanismo de resistencia empleado tanto por C. albicans como por C. glabrata es el aumento de la tasa de eflujo del fármaco azólico desde la célula, tanto por el casete de unión a ATP como por los transportadores de la superfamilia de facilitadores principales. También se sabe que otras mutaciones genéticas contribuyen al desarrollo de la resistencia. [15] C. glabrata desarrolla resistencia regulando positivamente los genes CDR, y la resistencia en C. krusei está mediada por la sensibilidad reducida de la enzima diana a la inhibición por el agente. [2]
El espectro completo de susceptibilidad y resistencia de los hongos al fluconazol se puede encontrar en la hoja de datos del producto. [16] Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. , la resistencia al fluconazol entre las cepas de Candida en EE. UU. es de aproximadamente el 7 %. [17]
La creciente resistencia de los hongos al fluconazol y a los fármacos azólicos relacionados hace necesario encontrar soluciones eficaces para combatirlos rápidamente. La creciente resistencia genera preocupación, ya que el fluconazol se utiliza habitualmente debido a su bajo costo y facilidad de administración, según la Organización Mundial de la Salud. [18]
Una posible solución para contrarrestar la creciente prevalencia de infecciones por Candida (infecciones fúngicas causadas por la levadura Candida) es la terapia antimicótica combinada, que combina componentes naturales con fármacos antimicóticos comerciales para combatir la resistencia. [19] Las investigaciones muestran que las sustancias naturales pueden tener interacciones específicas con los componentes celulares, aumentando la concentración intracelular de los fármacos antimicóticos asociados y su eficacia. Por ejemplo, el propóleo rojo brasileño , un líquido orgánico de abejas, actúa en sinergia con el fluconazol para combatir las infecciones por levaduras comunes como C. parapsilosis y C. glabrata . El aceite esencial de Nectandra lanceolata, una especie de árbol nativa de los biomas tropicales húmedos, desempeña un papel similar en el ciclopirox , otro antimicótico común. [18]
Si bien la terapia combinada ofrece los beneficios de una erradicación más rápida y extensa de los hongos, incluido un menor riesgo de resistencia o tolerancia, también presenta desafíos, como el posible aumento de la toxicidad, los costos y la necesidad de prácticas estandarizadas para probar la eficacia de la combinación. Por lo tanto, es fundamental evaluar críticamente el papel de la terapia combinada.
Una alternativa a la terapia combinada para aquellos que tuvieron exposición previa a los azoles son los medicamentos antimicóticos de la clase de las equinocandinas , recomendados como el primer método de tratamiento contra la candidiasis invasiva. Las tres equinocandinas actualmente autorizadas para uso médico, a saber, anidulafungina , caspofungina y micafungina , son potentes contra la candidiasis, que se ha vuelto resistente al fluconazol debido a las diferencias en su mecanismo de acción. Sin embargo, la resistencia a las equinocandinas aún puede desarrollarse a través de mutaciones puntuales dentro de regiones altamente conservadas de los genes FKS1 y FKS2 a través de la exposición de miembros de esta clase. Estos genes codifican una enzima llamada β-1,3-glucano sintasa, responsable de construir la pared celular de la levadura. Las mutaciones en esta enzima reducen la resistencia a los medicamentos antimicóticos que se dirigen a esta enzima y afectan la capacidad de la levadura para construir su pared celular.
Otra vía prometedora es la integración de la terapia con fagos, que ha mostrado resultados sucesivos en terapias funcionales. Los fagos, virus que infectan a microbios, incluidos los hongos, exhiben potentes efectos antimicrobianos contra varias cepas fúngicas resistentes, demostrando una especificidad y eficacia notables. [20] Estos virus son componentes integrales de diversos ecosistemas, incluido el microbioma humano. Sus atributos únicos, como la especificidad, la potencia, la compatibilidad con los sistemas biológicos y la capacidad de matar hongos, los convierten en candidatos atractivos para intervenciones terapéuticas. Sin embargo, siguen existiendo desafíos en términos de escalabilidad de su producción, formulación, estabilidad y la aparición de resistencia fúngica, lo que dificulta su adopción generalizada. Antes del uso clínico, los fagos destinados a la terapia requieren una purificación, caracterización y validación exhaustivas de su virulencia. Si bien se necesita más investigación, la terapia con fagos es prometedora en la lucha contra la resistencia a los antimicóticos que otras terapias tienen dificultades para abordar.
El fluconazol está contraindicado en pacientes que: [14]
Las reacciones adversas a los medicamentos asociadas con la terapia con fluconazol incluyen: [14]
Si se toma durante el embarazo puede resultar perjudicial. [22] [23] Sin embargo, estos casos de daño se dieron solo en mujeres que tomaron grandes dosis durante la mayor parte del primer trimestre . [22]
El fluconazol se secreta en la leche materna en concentraciones similares al plasma. [2]
El tratamiento con fluconazol se ha asociado con la prolongación del intervalo QT , lo que puede provocar arritmias cardíacas graves . Por lo tanto, se utiliza con precaución en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, como desequilibrio electrolítico o uso de otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (en particular cisaprida y pimozida ). [24]
Algunas personas son alérgicas a los azoles, por lo que quienes son alérgicos a otros fármacos azólicos pueden ser alérgicos al fluconazol. [25] Es decir, algunos fármacos azólicos tienen efectos secundarios adversos. Algunos fármacos azólicos pueden alterar la producción de estrógenos durante el embarazo, lo que afecta el resultado del mismo. [26]
El fluconazol oral no está asociado con un aumento significativo del riesgo de defectos congénitos en general, aunque sí aumenta la probabilidad de tetralogía de Fallot , pero el riesgo absoluto sigue siendo bajo. [27] Las mujeres que usan fluconazol durante el embarazo tienen un riesgo 50% mayor de aborto espontáneo. [28]
No se debe tomar fluconazol con cisaprida (Propulsid) debido a la posibilidad de problemas cardíacos graves, incluso fatales. [24] En casos raros, pueden ocurrir reacciones alérgicas graves, incluida la anafilaxia . [29]
El polvo para suspensión oral contiene sacarosa y no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios de fructosa, malabsorción de glucosa/galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa. Las cápsulas contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa [30]
El fluconazol es un inhibidor del sistema del citocromo P450 humano, en particular de la isoenzima CYP2C19 ( CYP3A4 y CYP2C9 en menor medida) [31]. En teoría, por lo tanto, el fluconazol disminuye el metabolismo y aumenta la concentración de cualquier fármaco metabolizado por estas enzimas. Además, su efecto potencial sobre el intervalo QT aumenta el riesgo de arritmia cardíaca si se utiliza simultáneamente con otros fármacos que prolongan el intervalo QT. Se ha demostrado que la berberina ejerce efectos sinérgicos con el fluconazol incluso en infecciones por Candida albicans resistentes a fármacos . [32] El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de eritromicina (riesgo X: evitar la combinación). [31]
Al igual que otros antimicóticos de la clase de los imidazoles y triazoles , el fluconazol inhibe la enzima 14α-desmetilasa del citocromo P450 fúngico . La actividad de la desmetilasa de los mamíferos es mucho menos sensible al fluconazol que la de la desmetilasa fúngica. Esta inhibición impide la conversión de lanosterol en ergosterol , un componente esencial de la membrana citoplasmática fúngica , y la posterior acumulación de 14α-metil esteroles. [33] El fluconazol es principalmente fungistático; sin embargo, puede ser fungicida contra ciertos organismos de manera dependiente de la dosis, específicamente Cryptococcus . [34]
Tras la administración oral, el fluconazol se absorbe casi por completo en dos horas. [35] La biodisponibilidad no se ve afectada significativamente por la ausencia de ácido gástrico. Las concentraciones medidas en la orina, las lágrimas y la piel son aproximadamente 10 veces la concentración plasmática, mientras que las concentraciones en saliva, esputo y fluido vaginal son aproximadamente iguales a la concentración plasmática, siguiendo un rango de dosis estándar de entre 100 mg y 400 mg por día. [36] La semivida de eliminación del fluconazol sigue el orden cero , y solo el 10% de la eliminación se debe al metabolismo , el resto se excreta en la orina y el sudor. Los pacientes con deterioro de la función renal correrán el riesgo de sufrir una sobredosis. [24]
En forma de polvo a granel, aparece como un polvo cristalino blanco y es muy ligeramente soluble en agua y soluble en alcohol. [37]
El fluconazol fue patentado por Pfizer en 1981 en el Reino Unido y comenzó a utilizarse comercialmente en 1988. [7] Las patentes expiraron en 2004 y 2005. [38]
