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Factor de crecimiento de fibroblastos

Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) son una familia de proteínas de señalización celular producidas por macrófagos ; están involucrados en una amplia variedad de procesos, más notablemente como elementos cruciales para el desarrollo normal en células animales. Cualquier irregularidad en su función conduce a una variedad de defectos de desarrollo. Estos factores de crecimiento actúan típicamente como moléculas sistémicas o circulantes localmente de origen extracelular que activan receptores de superficie celular. Una propiedad definitoria de los FGF es que se unen a la heparina y al sulfato de heparán . Por lo tanto, algunos son secuestrados en la matriz extracelular de los tejidos que contiene proteoglicanos de sulfato de heparán y se liberan localmente en caso de lesión o remodelación tisular. [1]

Familias

En los seres humanos, se han identificado 23 miembros de la familia FGF, todos ellos moléculas de señalización estructuralmente relacionadas : [2] [3] [4]

Receptores

La familia de receptores de factores de crecimiento de fibroblastos de mamíferos tiene 4 miembros, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 y FGFR4 . Los FGFR constan de tres dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (D1-D3), un dominio transmembrana de un solo tramo y un dominio de tirosina quinasa dividido intracelular . Los FGF interactúan con los dominios D2 y D3, siendo las interacciones D3 las principales responsables de la especificidad de unión al ligando (ver más abajo). La unión del heparán sulfato está mediada por el dominio D3. Un tramo corto de aminoácidos ácidos ubicado entre los dominios D1 y D2 tiene funciones autoinhibitorias. Este motivo de "caja ácida" interactúa con el sitio de unión del heparán sulfato para evitar la activación del receptor en ausencia de FGF. [12]

El empalme alterno de ARNm da lugar a las variantes 'b' y 'c' de los FGFR 1, 2 y 3. A través de este mecanismo, se pueden expresar siete subtipos diferentes de FGFR de señalización en la superficie celular. Cada FGFR se une a un subconjunto específico de los FGF. De manera similar, la mayoría de los FGF pueden unirse a varios subtipos diferentes de FGFR. A veces se hace referencia al FGF1 como el 'ligando universal', ya que es capaz de activar los 7 FGFR diferentes. En cambio, el FGF7 (factor de crecimiento de queratinocitos, KGF) se une solo al FGFR2b (KGFR). [13]

Se cree que el complejo de señalización en la superficie celular es un complejo ternario formado entre dos ligandos FGF idénticos, dos subunidades FGFR idénticas y una o dos cadenas de heparán sulfato.

Historia

En 1973, Armelin encontró una actividad de factor de crecimiento mitogénico en extractos de pituitaria [14] y un trabajo posterior de Gospodarowicz, como se informó en 1974, describió un aislamiento más definido de proteínas del extracto de cerebro de vaca que, cuando se probó en un bioensayo que provocó la proliferación de fibroblastos , llevó a estos investigadores a aplicar el nombre de "factor de crecimiento de fibroblastos". [15] En 1975, fraccionaron aún más el extracto utilizando pH ácido y básico y aislaron dos formas ligeramente diferentes que se denominaron "factor de crecimiento de fibroblastos ácido" (FGF1) y "factor de crecimiento de fibroblastos básico" (FGF2). Estas proteínas tenían un alto grado de homología de secuencia entre sus cadenas de aminoácidos, pero se determinó que eran proteínas distintas.

Poco después de que se aislaran FGF1 y FGF2, otro grupo de investigadores aisló un par de factores de crecimiento que se unen a la heparina y que denominaron HBGF-1 y HBGF-2, mientras que un tercer grupo aisló un par de factores de crecimiento que causaban la proliferación de células en un bioensayo que contenía células del endotelio de los vasos sanguíneos , a las que denominaron ECGF1 y ECGF2. Se demostró finalmente que estas proteínas descubiertas de forma independiente eran el mismo conjunto de moléculas, es decir, FGF1, HBGF-1 y ECGF-1 eran el mismo factor de crecimiento de fibroblastos ácido descrito por Gospodarowicz, et al., mientras que FGF2, HBGF-2 y ECGF-2 eran el mismo factor de crecimiento de fibroblastos básico. [1]

Funciones

Los FGF son proteínas multifuncionales con una amplia variedad de efectos; son más comúnmente mitógenos pero también tienen efectos reguladores, morfológicos y endocrinos. Se los ha denominado alternativamente factores de crecimiento " pluripotentes " y factores de crecimiento "promiscuos" debido a sus múltiples acciones en múltiples tipos de células. [16] [17] Promiscuo se refiere al concepto bioquímico y farmacológico de cómo una variedad de moléculas pueden unirse y provocar una respuesta del receptor único. En el caso de FGF, cuatro subtipos de receptores pueden ser activados por más de veinte ligandos de FGF diferentes . Por lo tanto, las funciones de los FGF en los procesos de desarrollo incluyen la inducción del mesodermo , la formación de patrones anteroposteriores, [8] el desarrollo de las extremidades , la inducción neuronal y el desarrollo neuronal , [18] y en los tejidos/sistemas maduros la angiogénesis , la organización de los queratinocitos y los procesos de cicatrización de heridas .

El FGF es fundamental durante el desarrollo normal tanto de vertebrados como de invertebrados y cualquier irregularidad en su función conduce a una serie de defectos de desarrollo. [19] [20] [21] [22]

Los FGF secretados por los hipoblastos durante la gastrulación aviar desempeñan un papel en la estimulación de una vía de señalización de Wnt que está involucrada en el movimiento diferencial de las células falciformes de Koller durante la formación de la línea primitiva . [23] A la izquierda, angiografía de la red vascular recién formada en la región de la pared frontal del ventrículo izquierdo. A la derecha, análisis que cuantifica el efecto angiogénico. [24]

Si bien las células pueden secretar muchos FGF para actuar sobre objetivos distantes, algunos FGF actúan localmente dentro de un tejido e incluso dentro de una célula. El FGF2 humano se presenta en isoformas de bajo peso molecular (LMW) y alto peso molecular (HMW) . [25] El FGF2 LMW es principalmente citoplasmático y funciona de manera autocrina , mientras que los FGF2 HMW son nucleares y ejercen actividades a través de un mecanismo intracrino .

Una función importante de FGF1 y FGF2 es la promoción de la proliferación de células endoteliales y la organización física de las células endoteliales en estructuras tubulares. Por lo tanto, promueven la angiogénesis , el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente . FGF1 y FGF2 son factores angiogénicos más potentes que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). [26] Se ha demostrado en estudios experimentales clínicos que FGF1 induce angiogénesis en el corazón. [24]

Además de estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos, los FGF son actores importantes en la cicatrización de heridas. FGF1 y FGF2 estimulan la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos que dan lugar al tejido de granulación , que llena un espacio/cavidad de la herida al principio del proceso de cicatrización de la herida. FGF7 y FGF10 (también conocidos como factores de crecimiento de queratinocitos KGF y KGF2, respectivamente) estimulan la reparación de la piel lesionada y los tejidos mucosos al estimular la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales , y tienen efectos quimiotácticos directos en la remodelación tisular.

Durante el desarrollo del sistema nervioso central , los FGF desempeñan papeles importantes en la proliferación de células madre neuronales , la neurogénesis , el crecimiento axonal y la diferenciación. La señalización de FGF es importante para promover el crecimiento del área de superficie de la corteza cerebral en desarrollo al reducir la diferenciación neuronal y, por lo tanto, permitir la autorrenovación de las células progenitoras corticales, conocidas como células gliales radiales , [27] y FGF2 se ha utilizado para inducir la girificación artificial del cerebro del ratón . [28] Otro miembro de la familia FGF, FGF8 , regula el tamaño y la posición de las áreas funcionales de la corteza cerebral ( áreas de Brodmann ). [29] [30]

Los FGF también son importantes para el mantenimiento del cerebro adulto. Por lo tanto, los FGF son determinantes principales de la supervivencia neuronal tanto durante el desarrollo como durante la edad adulta. [31] La neurogénesis adulta dentro del hipocampo , por ejemplo, depende en gran medida de FGF2. Además, FGF1 y FGF2 parecen estar involucrados en la regulación de la plasticidad sináptica y los procesos atribuidos al aprendizaje y la memoria, al menos en el hipocampo. [31]

Los 15 FGF exparacrinos son proteínas secretadas que se unen al heparán sulfato y, por lo tanto, pueden unirse a la matriz extracelular de los tejidos que contienen proteoglicanos de heparán sulfato . Esta acción local de las proteínas FGF se clasifica como señalización paracrina , más comúnmente a través de la vía de señalización JAK-STAT o la vía de la tirosina quinasa del receptor (RTK).

Los miembros de la subfamilia FGF19 ( FGF15 , FGF19 , FGF21 y FGF23 ) se unen con menos fuerza a los sulfatos de heparán y, por lo tanto, pueden actuar de manera endocrina en tejidos lejanos, como el intestino, el hígado, los riñones, el tejido adiposo y los huesos. [10] Por ejemplo:

Estructura

Se han resuelto las estructuras cristalinas de FGF1 y se ha descubierto que están relacionadas con la interleucina 1-beta . Ambas familias tienen el mismo pliegue de trébol beta que consiste en una estructura de lámina beta de 12 hebras , con las láminas beta dispuestas en 3 lóbulos similares alrededor de un eje central, y 6 hebras forman un barril beta antiparalelo . [34] [35] [36] En general, las láminas beta están bien conservadas y las estructuras cristalinas se superponen en estas áreas. Los bucles intermedios están menos conservados: el bucle entre las hebras beta 6 y 7 es ligeramente más largo en la interleucina-1 beta.

Aplicaciones clínicas

La desregulación del sistema de señalización del FGF es la base de una serie de enfermedades asociadas con el aumento de la expresión del FGF. Los inhibidores de la señalización del FGF han demostrado eficacia clínica. [37] Se ha demostrado que algunos ligandos del FGF (en particular el FGF2) mejoran la reparación de tejidos (por ejemplo, quemaduras de la piel, injertos y úlceras) en una variedad de entornos clínicos. [38]

Véase también

Referencias

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