No benzodiacepinas ( / ˌ n ɒ n ˌ b ɛ n z oʊ d aɪ ˈ æ z ɪ p iː n , - ˈ eɪ -/ [1] [2] ), a veces denominadas coloquialmente como drogas Z (como muchos de sus nombres comienzan con la letra "z"), son una clase de drogas psicoactivas que tienen usos similares a las benzodiazepinas , como para tratar el insomnio [3] y la ansiedad . [4]
La farmacodinámica de los no benzodiazepínicos es similar en su mecanismo de acción a los fármacos benzodiazepínicos , ya que actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A del sitio de las benzodiazepinas y, por lo tanto, presentan beneficios, efectos secundarios y riesgos similares. Sin embargo, las no benzodiazepinas tienen estructuras químicas diferentes o completamente diferentes , por lo que no están relacionadas con las benzodiazepinas a nivel molecular. [5] [6]
Actualmente, las principales clases químicas de no benzodiazepinas son:
Las no benzodiacepinas son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. Al igual que las benzodiazepinas, ejercen sus efectos uniéndose y activando el sitio de benzodiazepina del complejo receptor . Algunas no benzodiazepinas pueden ser selectivas en cuanto a subtipos, posiblemente proporcionando efectos ansiolíticos con poco o ningún efecto hipnótico o amnésico o proporcionando efectos hipnóticos con poco o ningún efecto ansiolítico.
Los no benzodiacepinas han demostrado eficacia en el tratamiento de los trastornos del sueño . Existe cierta evidencia limitada que sugiere que la tolerancia a las sustancias no benzodiazepinas se desarrolla más lentamente que a las benzodiazepinas . [7] Sin embargo, los datos son limitados por lo que no se pueden sacar conclusiones. Los datos también son limitados sobre los efectos a largo plazo de las no benzodiazepinas. En una revisión de la literatura se recomienda realizar más investigaciones sobre la seguridad de las no benzodiazepinas y su eficacia a largo plazo. [8] Existen algunas diferencias entre los medicamentos Z; por ejemplo, es posible que no se produzcan efectos de tolerancia y rebote con zaleplón . [9]
Los primeros tres fármacos no benzodiazepínicos que entraron en el mercado fueron los "fármacos Z", zopiclona, zolpidem y zaleplón. Estos tres medicamentos son todos sedantes utilizados exclusivamente para el tratamiento del insomnio leve . Son más seguros que los barbitúricos más antiguos , especialmente en caso de sobredosis, y pueden, en comparación con las benzodiazepinas, tener menos tendencia a inducir dependencia física y adicción , aunque estos problemas aún pueden convertirse en un problema. Esto ha llevado a que los medicamentos Z se prescriban ampliamente para el tratamiento del insomnio, especialmente en pacientes de edad avanzada. [12] [13] [14] Casi un tercio de todas las recetas escritas de medicamentos Z son para adultos mayores de 65 años. [15]
No se recomienda el uso a largo plazo ya que puede producirse tolerancia y adicción . [16] Una encuesta de pacientes que usaban drogas Z no benzodiazepinas y usuarios de hipnóticos benzodiazepinas encontró que no había diferencias en los informes de efectos adversos que se informaron en más del 41% de los usuarios y, de hecho, los usuarios de drogas Z tenían más probabilidades de informar que habían intentado dejar su droga hipnótica y que eran más propensos a querer dejar de tomar las drogas Z que los usuarios de benzodiazepinas. La eficacia tampoco difirió entre los usuarios de benzodiazepinas y de drogas Z. [17]
En 2022 se publicó una importante revisión sistemática y un metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio . [18] Incluyó los medicamentos Z y encontró tamaños del efecto ( diferencia de medias estandarizada (DME)) que oscilaban entre 0,03 y 0,63 para estos agentes. . [18] Más específicamente, las DME fueron 0,45 (4 semanas) y 0,03 (3 meses) para zolpidem , 0,51 (4 semanas) para zopiclona , 0,51 (4 semanas) y 0,63 (3 meses) para eszopiclona , y 0,19 (4 semanas). ) para zaleplon . [18] La eszopiclona tuvo el perfil más favorable y la mejor evidencia para respaldar su uso. [18] A modo de comparación, las benzodiacepinas tuvieron DME de 0,58 a 0,83, los antidepresivos sedantes y los antihistamínicos tuvieron DME de 0,30 a 0,55, el antipsicótico quetiapina tuvo una DME de 0,07, los antagonistas del receptor de orexina tuvieron DME de 0,23 a 0,44 y los agonistas del receptor de melatonina tuvieron DME. de 0,00 a 0,13. [18] La certeza de la evidencia varió y osciló de alta a muy baja dependiendo del medicamento. [18]
Los medicamentos Z no están exentos de desventajas, y los tres compuestos se caracterizan por producir efectos secundarios como amnesia pronunciada y, más raramente, alucinaciones , [19] [20] especialmente cuando se usan en grandes dosis. En raras ocasiones, estos medicamentos pueden producir un estado de fuga , en el que el paciente camina sonámbulo y puede realizar acciones relativamente complejas, como cocinar o conducir automóviles, mientras está efectivamente inconsciente y sin recordar los acontecimientos al despertar. Si bien este efecto es raro (y también se ha informado que ocurre con algunos de los medicamentos sedantes más antiguos, como temazepam y secobarbital ), puede ser potencialmente peligroso, por lo que se ha continuado con el desarrollo de esta clase de medicamentos en un esfuerzo por encontrar nuevos compuestos con perfiles aún mejorados. [21] [22] [23] [24] [25]
La ansiedad relacionada con la abstinencia durante el día también puede ocurrir por el uso nocturno crónico de hipnóticos no benzodiacepínicos, como la zopiclona . [26]
Los efectos secundarios pueden diferir dentro de la clase de fármaco debido a diferencias en el metabolismo y la farmacología. Por ejemplo, las benzodiazepinas de acción prolongada tienen problemas de acumulación de fármacos, especialmente en personas mayores o con enfermedades hepáticas, y las benzodiazepinas de acción más corta tienen un mayor riesgo de sufrir síntomas de abstinencia más graves. [27] [28] En el caso de las no benzodiazepinas, el zaleplon puede ser el más seguro en términos de sedación al día siguiente y, a diferencia del zolpidem y la zopiclona , se ha descubierto que el zaleplon no tiene asociación con un aumento de los accidentes automovilísticos incluso cuando se toma por Insomnio nocturno debido a su vida media de eliminación ultracorta . [29] [30] [31] [32]
Se ha afirmado que el insomnio causa depresión y se ha planteado la hipótesis de que los medicamentos para el insomnio pueden ayudar a tratar la depresión. Sin embargo, un análisis de los datos de los ensayos clínicos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre los medicamentos zolpidem , zaleplon y eszopiclona encontró que estos sedantes hipnóticos duplicaban con creces el riesgo de desarrollar depresión en comparación con aquellos que tomaban pastillas de placebo. [33] Los fármacos hipnóticos, por lo tanto, pueden estar contraindicados en pacientes con depresión o en riesgo de sufrirla. Se descubrió que los hipnóticos tenían más probabilidades de causar depresión que de ayudarla. Los estudios han encontrado que los usuarios prolongados de sedantes hipnóticos tienen un riesgo de suicidio notablemente elevado, así como un mayor riesgo de mortalidad general . Por otro lado, se ha descubierto que la terapia cognitivo-conductual (TCC) para el insomnio mejora la calidad del sueño y la salud mental general. [33]
Las pastillas para dormir, incluidas las drogas Z, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [34]
En las personas mayores esta familia de medicamentos aumenta el riesgo de fracturas y caídas. [35]
El fármaco Z zaleplón puede tener menos efectos secundarios en comparación con las benzodiazepinas. [36]
Los medicamentos no benzodiacepínicos no deben suspenderse abruptamente si se toman durante más de unas pocas semanas debido al riesgo de efectos de rebote y reacciones agudas de abstinencia , que pueden parecerse a las observadas durante la abstinencia de benzodiazepinas . El tratamiento generalmente implica reducir gradualmente la dosis durante un período de semanas o varios meses, según el individuo, la dosis y el tiempo que se ha tomado el medicamento. Si este enfoque falla, se puede intentar un cruce a una dosis equivalente de benzodiazepina de una benzodiazepina de acción prolongada (como clordiazepóxido o más preferiblemente diazepam ), seguido de una reducción gradual de la dosis. En casos extremos y, en particular, cuando se manifiesta una adicción y/o abuso grave, puede ser necesaria una desintoxicación hospitalaria, con flumazenil como posible herramienta de desintoxicación. [37] [38] [39]
Los hipnóticos no benzodiazepínicos , similares a las benzodiazepinas, provocan alteraciones del equilibrio corporal y de la estabilidad al despertar; Con frecuencia se informan caídas y fracturas de cadera. La combinación con alcohol aumenta estos deterioros. Se desarrolla una tolerancia parcial pero incompleta a estas deficiencias. [40] En general, los medicamentos no benzodiacepínicos no se recomiendan para pacientes mayores debido al mayor riesgo de caídas y fracturas. [41] Una revisión extensa de la literatura médica sobre el tratamiento del insomnio y las personas mayores encontró que existe evidencia considerable de la efectividad y los beneficios duraderos de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio en adultos de todos los grupos de edad y que estas intervenciones están infrautilizadas. En comparación con las benzodiazepinas, los hipnóticos sedantes no benzodiazepínicos ofrecen pocas o ninguna ventaja en cuanto a eficacia o tolerabilidad en personas de edad avanzada. Se descubrió que los agentes más nuevos, como los agonistas de la melatonina , pueden ser más adecuados y eficaces para el tratamiento del insomnio crónico en personas mayores. El uso a largo plazo de hipnóticos sedantes para el insomnio carece de una base de evidencia y se desaconseja por razones que incluyen preocupaciones sobre posibles efectos adversos de los medicamentos como deterioro cognitivo ( amnesia anterógrada ), sedación diurna, falta de coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas. Además, aún queda por determinar la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de estos agentes. Se concluyó que se necesitan más investigaciones para evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento y la estrategia de manejo más adecuada para las personas mayores con insomnio crónico. [42]
Una revisión de la literatura sobre hipnóticos , incluidos los fármacos Z no benzodiacepínicos, concluyó que estos fármacos conllevan un riesgo significativo para el individuo. Los riesgos incluyen dependencia , accidentes y otros efectos adversos. La interrupción gradual de los hipnóticos puede mejorar la salud sin empeorar el sueño. Es preferible prescribirlos sólo durante unos pocos días a la dosis eficaz más baja y evitarlos siempre que sea posible en los ancianos. [43]
Más recientemente, se ha desarrollado una gama de fármacos ansiolíticos no sedantes derivados de las mismas familias estructurales que los fármacos Z, como alpidem (Ananxyl) y pagoclone , y se han aprobado para prescripción clínica. Los fármacos no benzodiacepínicos son mucho más selectivos que los ansiolíticos benzodiazepínicos más antiguos , produciendo un alivio eficaz de la ansiedad/pánico con poca o ninguna sedación , amnesia anterógrada o efectos anticonvulsivos y, por lo tanto, son potencialmente más precisos que los fármacos ansiolíticos más antiguos. Sin embargo, los ansiolíticos no benzodiacepinas no se recetan ampliamente y muchos han colapsado después de que los ensayos clínicos iniciales y el consumo detuvieran muchos proyectos, incluidos, entre otros, alpidem , indiplon y suriclona .
Los medicamentos Z surgieron en los últimos años de la década de 1980 y principios de la de 1990, con la zopiclona (Imovane) aprobada por el Servicio Nacional de Salud británico ya en 1989, seguida rápidamente por Sanofi con zolpidem (Ambien). En 1999, King Pharmaceuticals había finalizado la aprobación de la Administración Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) para comercializar zaleplón (Sonata, Starnoc) en todo Estados Unidos. En 2005, la FDA aprobó la eszopiclona (Lunesta), el enantiómero ( S ) de la zopiclona. Ese mismo año, 2005, la FDA finalizó la aprobación de Ambien CR, o zolpidem de liberación prolongada. Más recientemente, en 2012, la FDA aprobó Intermezzo (tartrato de zolpidem sublingual), que se comercializa para el insomnio nocturno y está disponible en dosis de solo la mitad de la potencia del tartrato de zolpidem de liberación inmediata para evitar la sedación residual al día siguiente .