La pagoclona es un agente ansiolítico de la familia de las ciclopirrolonas , emparentado con fármacos más conocidos como el somnífero zopiclona . Fue sintetizado por un equipo francés que trabajaba para Rhone-Poulenc & Rorer SA [1]. La pagoclona pertenece a la clase de las no benzodiazepinas , que tienen efectos similares a los del antiguo grupo de las benzodiazepinas , pero con estructuras químicas bastante diferentes . Nunca se comercializó.
Se une con una alta afinidad aproximadamente equivalente (0,7–9,1 nM) al sitio de unión de las benzodiazepinas de los receptores GABA A humanos que contienen una subunidad α1, α2, α3 o α5 . Es un agonista parcial en los receptores GABA A que contienen α1, α2 y α5 y un agonista completo en los receptores que contienen una subunidad α3. En ratas, se identificó a la 5'-hidroxipagoclona como un metabolito principal . Este metabolito tiene una eficacia considerablemente mayor en el subtipo α1 que el compuesto original y se demostró que tiene una actividad ansiolítica significativa y produce sedación. [2] [3] A diferencia de la zopiclona, la pagoclona produce efectos ansiolíticos con pocas acciones sedantes o amnésicas en dosis bajas (0,3 mg a 1,2 mg por día). [4]
El farmacólogo David Nutt ha sugerido la pagoclona como una posible base a partir de la cual fabricar una mejor droga social, ya que produce los efectos positivos del alcohol , como la relajación y la sociabilidad, pero sin causar también los efectos negativos como la agresión, la amnesia , las náuseas , la pérdida de coordinación y el daño hepático. Su efecto puede revertirse rápidamente mediante la acción del flumazenil , que ya se utiliza como antídoto contra la sobredosis de benzodiazepinas . [5] Nutt ha publicado estudios [6] que elogian el potencial de la pagoclona, que fueron financiados por Indevus, que buscaba financiación para una posible producción del compuesto. No se ha evaluado la seguridad a largo plazo de la pagoclona. Se ha evaluado que el potencial de abuso de la pagoclona es similar o ligeramente menor que el del diazepam y también se esperaría que fuera algo más seguro debido a sus efectos sedantes relativamente más débiles, [7] pero el desarrollo de la pagoclona como droga comercial aún sería poco probable debido a las preocupaciones sobre el abuso. [ cita requerida ]
Se probó la pagoclona como fármaco para mejorar la fluidez del habla en personas tartamudas , [8] pero la investigación para esta aplicación se interrumpió debido a los resultados decepcionantes de los ensayos clínicos de fase II.
Tanto la pagoclona como la pazinaclona contienen un motivo estructural de isoindolona.
La reacción del anhídrido ftálico [85-44-9] (1) con 2-amino-7-cloro-1,8- naftiridina [15944-33-9] (2) conduce a la ftalimida correspondiente. La reducción selectiva de uno de los grupos carbonilo de la imida da el alcohol correspondiente, 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxiisoindolin-1-ona [55112-38-4] (3). La reacción con el carbanión del 5-metil-3-oxohexanoato de etilo [57689-16-4] (4) conduce al producto del desplazamiento del grupo hidroxilo; 'esto también puede proceder a través del acrilato obtenido a partir de la reacción aldólica del imidal de anillo abierto'. El producto de este paso es 2-[2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1-isoindolinil]-6-metil-3-oxoheptanoato de etilo, PC9891305 (5).