Pagoclone es un agente ansiolítico de la familia de las ciclopirrolonas , relacionado con fármacos más conocidos como la zopiclona, un medicamento para dormir . Fue sintetizado por un equipo francés que trabaja para Rhone-Poulenc & Rorer SA [1]. Pagoclone pertenece a la clase de no benzodiazepinas , que tienen efectos similares a los del antiguo grupo de las benzodiazepinas , pero con estructuras químicas bastante diferentes . Nunca se comercializó.
Se une con una alta afinidad aproximadamente equivalente (0,7 a 9,1 nM) al sitio de unión de las benzodiazepinas de los receptores GABA A humanos que contienen una subunidad α1, α2, α3 o α5 . Es un agonista parcial de los receptores GABAA que contienen α1, α2 y α5 y un agonista completo de los receptores que contienen una subunidad α3. En ratas, se identificó la 5′-hidroxipagoclona como un metabolito principal . Este metabolito tiene una eficacia considerablemente mayor en el subtipo α1 que el compuesto original y se demostró que tiene una actividad ansiolítica significativa y produce sedación. [2] [3] A diferencia de la zopiclona, la pagoclone produce efectos ansiolíticos con pocas acciones sedantes o amnésicas en dosis bajas (0,3 mg a 1,2 mg por día). [4]
El farmacólogo David Nutt ha sugerido el pagoclone como una posible base a partir de la cual elaborar una mejor droga social, ya que produce los efectos positivos del alcohol , como la relajación y la sociabilidad, pero sin provocar también los efectos negativos como la agresión, la amnesia , las náuseas y la pérdida. de coordinación y daño hepático. Su efecto puede revertirse rápidamente mediante la acción del flumazenil , que ya se utiliza como antídoto contra la sobredosis de benzodiazepinas . [5] Nutt ha publicado estudios [6] que elogian el potencial del pagoclone y que fueron financiados por Indevus, que buscaba financiación para una posible producción del compuesto. No se ha evaluado la seguridad a largo plazo del pagoclone. Se ha evaluado que el potencial de abuso del pagoclone es similar o ligeramente menor que el del diazepam y también se esperaría que fuera algo más seguro debido a sus efectos sedantes relativamente más débiles, [7] pero el desarrollo del pagoclone como fármaco comercial sería Todavía es poco probable debido a preocupaciones sobre abuso. [ cita necesaria ]
Pagoclone se probó como un fármaco para mejorar la fluidez del habla de los tartamudos , [8] pero la investigación para esta aplicación se suspendió luego de resultados decepcionantes en los ensayos clínicos de Fase II.
Pagoclone y pazinaclone contienen un motivo estructural de isoindolona
Reacción del anhídrido ftálico [85-44-9] (1) con 2-Amino-7-cloro-1,8- naftiridina [15944-33-9] (2) con la correspondiente ftalimida. La reducción selectiva de uno de los grupos imidacarbonilo da el alcohol correspondiente, 2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxiisoindolin-1-ona [55112-38-4] (3). La reacción con el carbanión del 5-metil-3-oxohexanoato de etilo [57689-16-4] (4) conduce al producto del desplazamiento del grupo hidroxilo; "Esto también puede proceder a través del acrilato obtenido de la reacción aldólica del anillo imidal abierto". El producto de esta etapa es 2-[2-(7-cloro-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1-isoindolinil]-6-metil-3-oxoheptanoato de etilo, PC9891305 (5).