Los medicamentos antipalúdicos o simplemente antipalúdicos son un tipo de agente químico antiparasitario , a menudo de origen natural , que puede utilizarse para tratar o prevenir la malaria , en este último caso, dirigido con mayor frecuencia a dos grupos objetivo susceptibles: los niños pequeños y las mujeres embarazadas. [1] A partir de 2018, los tratamientos modernos, incluso para la malaria grave, continuaron dependiendo de terapias derivadas históricamente de la quinina y el artesunato , ambos medicamentos parenterales (inyectables), expandiéndose desde allí a las muchas clases de medicamentos modernos disponibles. [1] Se espera que la incidencia y distribución de la enfermedad ("carga de la malaria") sigan siendo altas, a nivel mundial, durante muchos años por venir; Además, se ha observado repetidamente que los medicamentos antipalúdicos conocidos provocan resistencia en el parásito de la malaria, incluso en terapias combinadas con artemisinina , un fármaco de último recurso , donde ahora se ha observado resistencia en el sudeste asiático. [1] Como tal, las necesidades de nuevos agentes antipalúdicos y nuevas estrategias de tratamiento (por ejemplo, nuevas terapias combinadas) siguen siendo prioridades importantes en la medicina tropical . [1] Además, a pesar de los resultados muy positivos de muchos tratamientos modernos, los efectos secundarios graves pueden afectar a algunas personas que toman dosis estándar (p. ej., retinopatía con cloroquina , anemia hemolítica aguda con tafenoquina ). [2] [3] [1]
Específicamente, los medicamentos antipalúdicos se pueden usar para tratar la malaria en tres categorías de personas, (i) aquellos con infección sospechada o confirmada, (ii) aquellos que visitan regiones endémicas de malaria y no tienen inmunidad, para prevenir la infección mediante profilaxis de la malaria , y ( iii) o en grupos más amplios de individuos, en tratamiento preventivo de rutina pero intermitente en regiones donde la malaria es endémica mediante terapia preventiva intermitente . [ no verificado en el cuerpo ] La práctica en el tratamiento de casos de malaria se basa con mayor frecuencia en el concepto de terapia combinada [ verificación necesaria ] (p. ej., uso de agentes como arteméter y lumefantrina contra la infección por Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina [ verificación necesaria ] [4] ), ya que esto ofrece ventajas que incluyen un riesgo reducido de fracaso del tratamiento, un riesgo reducido de desarrollar resistencia, así como la posibilidad de efectos secundarios reducidos. [ no verificado en el cuerpo ] Se recomienda la confirmación parasitológica inmediata mediante microscopía o, alternativamente, mediante pruebas de diagnóstico rápido, en todos los pacientes sospechosos de malaria antes de iniciar el tratamiento. [5] [ página necesaria ] Se considera el tratamiento únicamente sobre la base de la sospecha clínica cuando no es posible un diagnóstico parasitológico. [5] [ página necesaria ]
Las campañas de ayuda contra la malaria tienen un impacto global positivo en los resultados de salud y más allá. [6]
Es práctico considerar los antipalúdicos por su estructura química, ya que ésta está asociada con propiedades importantes de cada fármaco, como el mecanismo de acción. [ cita necesaria ]
La quinina tiene una larga historia que se extiende desde Perú y el descubrimiento del árbol de quina y los usos potenciales de su corteza hasta la actualidad [ ¿cuándo? ] y una colección de derivados que todavía se utilizan con frecuencia en la prevención y el tratamiento de la malaria. La quinina es un alcaloide que actúa como esquizonticida sanguíneo y gametocida débil contra Plasmodium vivax y Plasmodium malariae . Como alcaloide, se acumula en las vacuolas alimentarias de las especies de Plasmodium , especialmente Plasmodium falciparum . Actúa inhibiendo la biocristalización de la hemozoína , facilitando así una agregación de hemo citotóxico . La quinina es menos eficaz y más tóxica como agente esquizonticida sanguíneo que la cloroquina ; sin embargo, sigue siendo muy eficaz y ampliamente utilizado en el tratamiento de casos agudos de P. falciparum grave . Es especialmente útil en áreas donde se sabe que hay un alto nivel de resistencia a las combinaciones de cloroquina, mefloquina y sulfas con pirimetamina . La quinina también se utiliza en el tratamiento post-exposición de personas que regresan de una zona donde la malaria es endémica .
El régimen de tratamiento de la quinina es complejo y está determinado en gran medida por el nivel de resistencia del parásito y el motivo del tratamiento farmacológico (es decir, tratamiento agudo o profilaxis). La recomendación de la Organización Mundial de la Salud para la quinina es 20 mg/kg las primeras veces y 10 mg/kg cada ocho horas durante cinco días cuando los parásitos son sensibles a la quinina, combinada con doxiciclina , tetraciclina o clindamicina . Las dosis pueden administrarse por vía oral, intravenosa o intramuscular . El curso de acción sugerido está determinado por la necesidad de terapia y los recursos disponibles (es decir, agujas esterilizadas para inyecciones intravenosas o intramusculares).
El uso de quinina se caracteriza por un síndrome que se experimenta con frecuencia llamado cinconismo . Los síntomas más comunes son tinnitus (una discapacidad auditiva), erupciones cutáneas, vértigo , náuseas, vómitos y dolor abdominal. En algunos casos se experimentan efectos neurológicos debido a las propiedades neurotóxicas del fármaco . Estas acciones están mediadas por las interacciones de la quinina que provocan una disminución de la excitabilidad de las placas terminales de las neuronas motoras . Esto a menudo resulta en un deterioro funcional del octavo par craneal , lo que resulta en confusión, delirio y coma. La quinina puede provocar hipoglucemia por su acción de estimular la secreción de insulina ; esto ocurre en dosis terapéuticas y, por lo tanto, se recomienda controlar los niveles de glucosa en todos los pacientes cada 4 a 6 horas. Este efecto puede ser exagerado durante el embarazo y, por lo tanto, es esencial tener cuidado adicional al administrar y controlar la dosis. La dosis repetida o excesiva puede provocar insuficiencia renal y muerte por depresión del sistema respiratorio .
Quinimax y quinidina son los dos alcaloides relacionados con la quinina más utilizados en el tratamiento o prevención de la malaria. Quinimax es una combinación de cuatro alcaloides (quinina, quinidina, cinconina y cinconidina). Esta combinación ha demostrado en varios estudios ser más efectiva que la quinina, supuestamente debido a una acción sinérgica entre los cuatro derivados de la quina. La quinidina es un derivado directo de la quinina. Es un distereoisómero , por lo que tiene propiedades antipalúdicas similares a las del compuesto original. La quinidina se recomienda sólo para el tratamiento de casos graves de malaria.
La tintura de Warburg fue un febrífugo desarrollado por Carl Warburg en 1834, que incluía quinina como ingrediente clave. En el siglo XIX era un conocido fármaco contra la malaria. Aunque originalmente se vendía como una medicina secreta, la tintura de Warburg era muy apreciada por muchos profesionales médicos eminentes que la consideraban superior a la quinina (por ejemplo, el Cirujano General WC Maclean, Profesor de Medicina Militar en la Escuela de Medicina del Ejército Británico, Netley). La tintura de Warburg apareció en Martindale: The Complete Drug Reference desde 1883 hasta aproximadamente 1920. La fórmula se publicó en The Lancet en 1875. [7]
La cloroquina era, hasta hace poco, el antipalúdico más utilizado. Fue el prototipo original del que se derivan la mayoría de los métodos de tratamiento. También es el menos costoso, el mejor probado y el más seguro de todos los medicamentos disponibles. La aparición de cepas parasitarias resistentes a los medicamentos está disminuyendo rápidamente su eficacia; sin embargo, sigue siendo el fármaco de primera elección en la mayoría de los países del África subsahariana . Ahora se sugiere que se use en combinación con otros medicamentos contra la malaria para extender su uso efectivo. Los medicamentos populares a base de fosfato de cloroquina (también llamado nivaquina) son Chloroquine FNA, Resochin y Dawaquin.
La cloroquina es un compuesto de 4-aminoquinolona con un mecanismo de acción complicado y aún poco claro. Se cree que alcanza altas concentraciones en las vacuolas del parásito, lo que, por su naturaleza alcalina, eleva el pH interno . Controla la conversión de hemo tóxico en hemozoína al inhibir la biocristalización de hemozoína, envenenando así al parásito a través de niveles excesivos de toxicidad. Otros mecanismos potenciales a través de los cuales puede actuar incluyen interferir con la biosíntesis de ácidos nucleicos parásitos y la formación de un complejo cloroquina-hemo o cloroquina- ADN . El nivel de actividad más significativo encontrado es contra todas las formas de esquizontes (con la obvia excepción de las cepas de P. falciparum y P. vivax resistentes a la cloroquina ) y los gametocitos de P. vivax , P. malariae , P. ovale, así como los gametocitos inmaduros de P. falciparum . La cloroquina también tiene un importante efecto antipirético y antiinflamatorio cuando se usa para tratar infecciones por P. vivax y, por lo tanto, puede seguir siendo útil incluso cuando la resistencia está más extendida. Según un informe publicado en la sección África subsahariana del sitio web de la Red de Ciencia y Desarrollo, hay muy poca resistencia a los medicamentos entre los niños infectados con malaria en la isla de Madagascar, pero la resistencia a los medicamentos que existe existe contra la cloroquinina.
Los niños y adultos deben recibir 25 mg de cloroquina por kg durante tres días. Un régimen farmacocinéticamente superior, recomendado por la OMS, implica administrar una dosis inicial de 10 mg/kg seguida de 6 a 8 horas más tarde por 5 mg/kg, luego 5 mg/kg en los dos días siguientes. Para quimioprofilaxis : se recomienda 5 mg/kg/semana (dosis única) o 10 mg/kg/semana divididos en seis dosis diarias. La cloroquina sólo se recomienda como fármaco profiláctico en regiones afectadas únicamente por P. vivax y cepas sensibles de P. falciparum . La cloroquina se ha utilizado en el tratamiento de la malaria durante muchos años y durante este tiempo no se han informado efectos abortivos o teratogénicos ; por lo tanto, se considera muy seguro su uso durante el embarazo. Sin embargo, el picor puede llegar a niveles intolerables y la cloroquinina puede ser un factor provocador de psoriasis .
La hidroxicloroquina se derivó en la década de 1950 añadiendo un grupo hidroxi a la cloroquina existente , haciéndola más tolerable que la cloroquina por sí sola. [8] [9] [10]
La amodiaquina es un fármaco contra la malaria de 4-aminoquinolonas similar en estructura y mecanismo de acción a la cloroquina. La amodiaquina tiende a administrarse en áreas de resistencia a la cloroquina, mientras que algunos pacientes prefieren su tendencia a causar menos picazón que la cloroquina. La amodiaquina ahora está disponible en una formulación combinada con artesunato ( ASAQ ) y se encuentra entre las terapias combinadas de artemisinina recomendadas por la Organización Mundial de la Salud. No se recomienda la combinación con sulfadoxina=pirimetamina. [5]
El fármaco debe administrarse en dosis de entre 25 mg/kg y 35 mg/kg durante tres días con un método similar al utilizado en la administración de cloroquina. Las reacciones adversas son generalmente similares en gravedad y tipo a las observadas en el tratamiento con cloroquina. [11] Además, se han registrado bradicardia , picazón, náuseas, vómitos y algo de dolor abdominal. También se han observado algunos trastornos sanguíneos y hepáticos en un pequeño número de pacientes. [11]
La pirimetamina se utiliza en el tratamiento de la malaria no complicada. Es particularmente útil en casos de cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina cuando se combina con sulfadoxina . [12] Actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa en el parásito impidiendo así la biosíntesis de purinas y pirimidinas , deteniendo así los procesos de replicación del ADN , división celular y reproducción. Actúa principalmente sobre los esquizontes durante la fase eritrocítica y hoy en día sólo se utiliza junto con una sulfonamida [12].
Proguanil (cloroguanida) es una biguanida ; un derivado sintético de la pirimidina. Fue desarrollado en 1945 por un grupo de investigación británico contra la malaria. Tiene muchos mecanismos de acción, pero principalmente está mediado por la conversión al metabolito activo cicloguanil . Esto inhibe la enzima dihidrofolato reductasa de la malaria. Su efecto más destacado se produce en las etapas tisulares primarias de P. falciparum, P. vivax y P. ovale . No tiene ningún efecto conocido contra los hipnozoítos , por lo que no se utiliza en la prevención de recaídas. Tiene una actividad esquizonticida en sangre débil y no se recomienda para el tratamiento de infecciones agudas. Sin embargo, es útil en profilaxis cuando se combina con atovacuona o cloroquina (en zonas donde no hay resistencia a la cloroquina). La dosis recomendada por día es 3 mg/kg (por lo tanto, la dosis aproximada para adultos es de 200 mg). [13] El perfil farmacocinético de los fármacos indica que media dosis, dos veces al día, mantiene los niveles plasmáticos con un mayor nivel de consistencia, brindando así un mayor nivel de protección. La combinación proguanil-cloroquina no proporciona una protección eficaz contra cepas resistentes de P. falciparum . El proguanil tiene muy pocos efectos secundarios; ocasionalmente se informan ligeras caídas de cabello y úlceras en la boca después del uso profiláctico. [13] AstraZeneca comercializa el clorhidrato de proguanil como Paludrine .
La sulfadoxina y la sulfametoxipiridazina son inhibidores específicos de la enzima dihidropteroato sintetasa en la vía de síntesis del tetrahidrofolato de los parásitos de la malaria. Son análogos estructurales del ácido p -aminobenzoico (PABA) y compiten con el PABA para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Las sulfonamidas actúan sobre las etapas esquizontes del ciclo eritrocítico (asexual). Cuando se administran solas, las sulfonamidas no son eficaces en el tratamiento de la malaria, pero la coadministración con el antifolato pirimetamina , más comúnmente como dosis fija de sulfadoxina-pirimetamina ( Fansidar ), produce efectos sinérgicos suficientes para curar cepas sensibles de malaria.
Las sulfonamidas no se recomiendan para la quimioprofilaxis debido a que se experimentan reacciones cutáneas raras pero graves. Sin embargo se utiliza frecuentemente para episodios clínicos de la enfermedad.
La mefloquina se desarrolló durante la guerra de Vietnam y está químicamente relacionada con la quinina. Fue desarrollado para proteger a las tropas estadounidenses contra P. falciparum resistente a múltiples fármacos . Es un esquizonticida sanguíneo muy potente con una vida media larga . Se cree que actúa formando complejos hemo tóxicos que dañan las vacuolas alimentarias parásitas. La mefloquina es eficaz en la profilaxis y en el tratamiento agudo. Actualmente se utiliza únicamente para la prevención de cepas resistentes de P. falciparum (generalmente combinado con artesunato ) a pesar de ser eficaz contra P. vivax , P. ovale y P. marlariae . En todas las demás infecciones por plasmodios se deben utilizar combinaciones de cloroquina/proguanil o sulfamidas y pirimetamina.
El principal fabricante comercial de tratamiento contra la malaria a base de mefloquina es Roche Pharmaceuticals, que comercializa el fármaco con el nombre comercial " Lariam ". Lariam es bastante cara, alrededor de tres euros por tableta (precio del año 2000).
Se recomienda una dosis de 15 a 25 mg/kg, según la prevalencia de resistencia a la mefloquina. El aumento de la dosis se asocia con un nivel mucho mayor de intolerancia, más notablemente en niños pequeños; con el fármaco que induce vómitos y esofagitis . No se recomendó su uso durante el primer trimestre, aunque se consideró seguro durante el segundo y tercer trimestre; sin embargo, en octubre de 2011, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) cambiaron su recomendación y aprobaron el uso de mefloquina tanto para la profilaxis como para el tratamiento de la malaria en todos los trimestres, luego de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) cambiara su clasificación de C a B. La mefloquina produce con frecuencia efectos secundarios, como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y mareos. Se han realizado varias asociaciones con eventos neurológicos, a saber, trastornos afectivos y de ansiedad , alucinaciones, alteraciones del sueño, psicosis , encefalopatía tóxica , convulsiones y delirio . Se han registrado efectos cardiovasculares , registrándose constantemente bradicardia y arritmia sinusal en el 68% de los pacientes tratados con mefloquina (en un estudio realizado en un hospital).
La mefloquina sólo se puede tomar por un período de hasta seis meses debido a los efectos secundarios. Después de esto, es necesario volver a tomar otros medicamentos (como los que contienen paludrina/nivaquina). [14] [ cita médica necesaria ]
La atovacuona está disponible en combinación con proguanil bajo el nombre de Malarone , aunque a un precio superior al de Lariam . Los viajeros lo utilizan comúnmente como profilaxis y para tratar la malaria falciparum en los países desarrollados. Una suspensión oral líquida de atovacuona está disponible con el nombre de Mepron.
La primaquina es una 8-aminoquinolona altamente activa que es eficaz contra los gametocitos de P. falcipraum pero también actúa sobre los merozoitos en el torrente sanguíneo y sobre los hipnozoitos, las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovale . [15] Es el único fármaco conocido que cura tanto las infecciones recurrentes de malaria como los casos agudos. El mecanismo de acción no se comprende completamente, pero se cree que bloquea el metabolismo oxidativo en Plasmodia. También se puede combinar con azul de metileno. [dieciséis]
Para la prevención de recaídas en P. vivax y P. ovale se deben administrar 0,15 mg/kg durante 14 días. Como fármaco gametocitocida en infecciones por P. falciparum , es suficiente una dosis única de 0,75 mg/kg repetida siete días después. Este método de tratamiento solo se usa junto con otro fármaco esquizonticida sanguíneo eficaz. Hay pocos efectos secundarios significativos, aunque se ha demostrado que la primaquina puede causar anorexia , náuseas, vómitos, calambres, debilidad en el pecho, anemia , cierta supresión de la actividad mieloide y dolores abdominales. En casos de sobredosis puede producirse granulocitopenia . [ cita necesaria ]
La artemisinina es una hierba china ( qinghaosu ) que se ha utilizado en el tratamiento de la fiebre durante más de 1000 años. [17] Se deriva de la planta Artemisia annua , y la primera documentación como agente terapéutico exitoso en el tratamiento de la malaria se encuentra en el año 340 d.C. por Ge Hong en su libro Zhou Hou Bei Ji Fang ( Un manual de recetas para emergencias ). [18] Ge Hong extrajo la artemesinina mediante un macerado simple , y este método todavía se utiliza en la actualidad. [19] El compuesto activo se aisló por primera vez en 1971 y se denominó artemisinina.
La halofantrina es un fármaco relativamente nuevo desarrollado por el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed en la década de 1960. Es un fenantreno metanol, químicamente relacionado con la Quinina y actúa actuando como esquizonticida sanguíneo eficaz contra todos los parásitos Plasmodium . Su mecanismo de acción es similar al de otros antipalúdicos. Se forman complejos citotóxicos con ferritoporfirina XI que causan daño a la membrana plasmodial. A pesar de ser eficaz contra los parásitos resistentes a los medicamentos, la halofantrina no se utiliza habitualmente en el tratamiento (profiláctico o terapéutico) de la malaria debido a su elevado coste. Tiene una biodisponibilidad muy variable y se ha demostrado que tiene niveles potencialmente altos de cardiotoxicidad . Sigue siendo un fármaco útil y puede utilizarse en pacientes que se sabe que no padecen enfermedades cardíacas y que padecen formas graves y resistentes de malaria aguda. [ cita necesaria ] Un fármaco popular basado en halofantrina es Halfan. El nivel de control gubernamental y el hecho de que solo se puede utilizar con receta médica contribuyen al costo, por lo que la halofantrina no se utiliza con frecuencia.
Se recomienda administrar una dosis de 8 mg/kg de halofantrina en tres dosis a intervalos de seis horas durante la duración del episodio clínico. No se recomienda para niños menores de 10 kg a pesar de que los datos respaldan su uso y demuestran que es bien tolerado. Los efectos secundarios que se experimentan con más frecuencia incluyen náuseas, dolor abdominal, diarrea y picazón. Cuando se administran dosis altas, se observan arritmias ventriculares graves , que ocasionalmente causan la muerte. Esto se debe a la prolongación del intervalo QTc . No se recomienda el uso de halofantrina durante el embarazo y la lactancia, en niños pequeños o en pacientes que hayan tomado mefloquina previamente.
La lumefantrina es un pariente de la halofantrina que se utiliza en algunos regímenes antipalúdicos combinados. [20]
Probablemente uno de los medicamentos antipalúdicos prescritos con mayor frecuencia, debido a su relativa eficacia y bajo costo, la doxiciclina es un compuesto de tetraciclina derivado de la oxitetraciclina . Las tetraciclinas fueron uno de los primeros grupos de antibióticos que se desarrollaron y todavía se utilizan ampliamente en muchos tipos de infecciones. Es un agente bacteriostático que actúa para inhibir el proceso de síntesis de proteínas uniéndose a la subunidad ribosómica 30S , evitando así que se unan las unidades 50 y 30. La doxiciclina se usa principalmente para quimioprofilaxis en áreas donde existe resistencia a la cloroquina. También se puede utilizar en combinación con quinina para tratar casos resistentes de P. falciparum , pero tiene una acción muy lenta en la malaria aguda y no debe utilizarse como monoterapia.
Cuando se tratan casos agudos y se administra en combinación con quinina; Se deben administrar 100 mg de doxiciclina al día durante siete días. En la terapia profiláctica, se deben administrar 100 mg (dosis para adultos) de doxiciclina todos los días durante la exposición a la malaria.
Los efectos secundarios que se experimentan con más frecuencia son hipoplasia permanente del esmalte (aunque esto sólo es relevante durante el período de desarrollo dental durante la primera década de la vida), depresión transitoria del crecimiento óseo, trastornos gastrointestinales y algunos niveles elevados de fotosensibilidad . Por su efecto sobre el crecimiento óseo y dental no se utiliza en niños menores de 8 años, mujeres embarazadas o lactantes y personas con disfunción hepática conocida.
La tetraciclina sólo se usa en combinación para el tratamiento de casos agudos de infecciones por P. falciparum . Esto se debe a su lento inicio. A diferencia de la doxiciclina, no se utiliza en quimioprofilaxis. Para la tetraciclina, 250 mg es la dosis recomendada para adultos (no debe usarse en niños) durante cinco o siete días, dependiendo del nivel de adherencia y cumplimiento esperado. Se sabe que se producen ulceración esofágica, malestar gastrointestinal e interferencias con el proceso de osificación y depresión del crecimiento óseo. También se experimentan la mayoría de los efectos secundarios asociados con la doxiciclina.
La clindamicina es un derivado de la lincomicina , de acción lenta contra los esquizonticidas sanguíneos. Sólo se utiliza en combinación con quinina en el tratamiento de casos agudos de infecciones resistentes por P. falciparum y no como profiláctico. Al ser más tóxico que otras alternativas a los antibióticos, se utiliza sólo en los casos en que las tetraciclinas están contraindicadas (por ejemplo en niños).
La clindamicina debe administrarse junto con quinina en una dosis de 300 mg (en adultos) cuatro veces al día durante cinco días. Los únicos efectos secundarios registrados en pacientes que toman clindamicina son náuseas, vómitos y dolores y calambres abdominales. Sin embargo, estos pueden aliviarse consumiendo grandes cantidades de agua y alimentos mientras se toma el medicamento. En algunos pacientes también se ha desarrollado colitis pseudomembranosa (causada por Clostridium difficile ); esta condición puede ser fatal en un pequeño número de casos.
La resistencia a los medicamentos contra la malaria se ha definido como: "la capacidad de un parásito de sobrevivir y/o multiplicarse a pesar de la administración y absorción de un medicamento administrado en dosis iguales o superiores a las habitualmente recomendadas pero dentro de la tolerancia del sujeto". en cuestión deberá tener acceso al parásito o al glóbulo rojo infectado durante el tiempo necesario para su acción normal." [21] La resistencia a los medicamentos antipalúdicos es común. [22] En la mayoría de los casos, esto se refiere a parásitos que permanecen después de un tratamiento observado; por tanto, excluye todos los casos en los que la profilaxis antipalúdica ha fracasado. [ cita necesaria ] Para que un caso se defina como resistente, el paciente en cuestión debe haber recibido una terapia antipalúdica conocida y observada mientras se monitorean simultáneamente las concentraciones sanguíneas del fármaco y los metabolitos; Las técnicas utilizadas para demostrar esto incluyen pruebas in vivo , in vitro y en modelos animales , y técnicas moleculares desarrolladas más recientemente. [ cita necesaria ]
Los parásitos resistentes a los medicamentos se utilizan a menudo para explicar el fracaso del tratamiento de la malaria. Sin embargo, son dos escenarios clínicos potencialmente muy diferentes. La incapacidad para eliminar la parasitemia y recuperarse de un episodio clínico agudo cuando se ha administrado un tratamiento adecuado es la resistencia a la malaria en su verdadera forma. La resistencia a los medicamentos puede conducir al fracaso del tratamiento, pero el fracaso del tratamiento no es necesariamente causado por la resistencia a los medicamentos a pesar de ayudar a su desarrollo. Una multitud de factores pueden estar involucrados en los procesos, incluidos problemas de incumplimiento y adherencia, mala calidad de los medicamentos, interacciones con otros productos farmacéuticos, mala absorción, diagnósticos erróneos y dosis incorrectas. La mayoría de estos factores también contribuyen al desarrollo de resistencia a los medicamentos.
La generación de resistencia puede ser complicada y varía entre especies de Plasmodium . Generalmente se acepta que se inicia principalmente a través de una mutación espontánea que proporciona algún beneficio evolutivo , dando así al antipalúdico utilizado un nivel reducido de sensibilidad. Esto puede ser causado por una mutación puntual o por múltiples mutaciones. En la mayoría de los casos, una mutación será fatal para el parásito o la presión del fármaco eliminará los parásitos que siguen siendo susceptibles; sin embargo, algunos parásitos resistentes sobrevivirán. La resistencia puede establecerse firmemente dentro de una población de parásitos y existir durante largos períodos de tiempo.
El primer tipo de resistencia que se reconoció fue a la cloroquina en Tailandia en 1957. Posteriormente se descubrió que el mecanismo biológico detrás de esta resistencia estaba relacionado con el desarrollo de un mecanismo de eflujo que expulsa la cloroquina del parásito antes del nivel requerido para inhibir eficazmente el proceso. de polimerización de la hemo (que es necesaria para evitar la acumulación de subproductos tóxicos formados por la digestión de la hemoglobina). Esta teoría ha sido respaldada por pruebas que demuestran que la resistencia puede revertirse eficazmente añadiendo sustancias que detengan el flujo. Se cree que la resistencia de otras quinolonas contra la malaria, como la amodiaquina, la mefloquina, la halofantrina y la quinina, se produjo mediante mecanismos similares.
Plasmodium ha desarrollado resistencia contra las combinaciones de fármacos antifolato , siendo los más utilizados la sulfadoxina y la pirimetamina. Se cree que las responsables son dos mutaciones genéticas, que permiten bloqueos sinérgicos de dos enzimas implicadas en la síntesis de folato . Las variaciones regionales de mutaciones específicas dan diferentes niveles de resistencia.
Se recomienda utilizar atovacuona sólo en combinación con otro compuesto antipalúdico, ya que la selección de parásitos resistentes se produce muy rápidamente cuando se utiliza en monoterapia. Se cree que la resistencia se origina a partir de una mutación puntual en el gen que codifica el citocromo b.
No existe un factor único que confiera el mayor grado de influencia en la propagación de la resistencia a los medicamentos, pero se han reconocido varias causas posibles asociadas con un aumento. Estos incluyen aspectos de economía, comportamiento humano, farmacocinética y biología de vectores y parásitos.
Las causas más influyentes se examinan a continuación:
La prevención de la resistencia a los medicamentos contra la malaria tiene una enorme importancia para la salud pública . Se puede suponer que actualmente no hay terapia [ ¿cuándo? ] en desarrollo o por desarrollarse en un futuro previsible protegerá totalmente contra la malaria. De acuerdo con esto, existe la posibilidad de que se desarrolle resistencia a cualquier terapia que se desarrolle. Esta es una preocupación grave, ya que el ritmo al que se producen nuevos fármacos no coincide en absoluto con el ritmo de desarrollo de resistencia. Además, las terapias más recientes tienden a ser las más caras y las que se necesitan en mayores cantidades en algunas de las zonas más pobres del mundo. Por lo tanto, es evidente que el grado en que se puede controlar la malaria depende del uso cuidadoso de los medicamentos existentes para limitar, en la medida de lo posible, cualquier desarrollo adicional de resistencia.
Las disposiciones esenciales para este proceso incluyen la prestación de atención primaria rápida, donde el personal esté bien capacitado y apoyado con los suministros necesarios para un tratamiento eficiente. Esto en sí mismo es inadecuado en grandes áreas donde la malaria es endémica, lo que presenta un problema inicial. Un método propuesto que apunta a evitar la carencia fundamental en la infraestructura de atención médica de ciertos países es la privatización de algunas áreas, permitiendo así comprar medicamentos en el mercado abierto de fuentes que no están oficialmente relacionadas con la industria de la atención médica. Aunque esto ahora está ganando cierto apoyo, existen muchos problemas relacionados con el acceso limitado y el uso inadecuado de los medicamentos, lo que potencialmente podría aumentar la tasa de desarrollo de resistencia en un grado aún mayor.
Hay dos enfoques generales para prevenir la propagación de la resistencia: prevenir las infecciones por malaria y prevenir la transmisión de parásitos resistentes.
Prevenir el desarrollo de infecciones por malaria tiene un efecto sustancial sobre la tasa potencial de desarrollo de resistencia, al reducir directamente el número de casos de malaria y disminuir así la necesidad de terapia antipalúdica. La prevención de la transmisión de parásitos resistentes limita el riesgo de que las infecciones resistentes a la malaria se vuelvan endémicas y puede controlarse mediante una variedad de métodos no médicos, incluidos mosquiteros tratados con insecticida , fumigación residual en interiores , controles ambientales (como el drenaje de pantanos) y métodos de protección personal. como por ejemplo usar repelente de mosquitos . La quimioprofilaxis también es importante en la transmisión de la infección por malaria y la resistencia en poblaciones definidas (por ejemplo, viajeros).
Una esperanza para el futuro de la terapia antipalúdica es el desarrollo de una vacuna eficaz contra la malaria . Esto podría tener enormes beneficios para la salud pública, proporcionando un enfoque rentable y fácilmente aplicable para prevenir no sólo la aparición de la malaria sino también la transmisión de gametocitos, reduciendo así el riesgo de que se desarrolle resistencia. La terapia contra la malaria también podría diversificarse combinando una vacuna potencialmente eficaz con la vacuna actual [ ¿cuándo? ] quimioterapia, reduciendo así la posibilidad de que se desarrolle resistencia a la vacuna.
El problema del desarrollo de la resistencia a la malaria debe sopesarse frente al objetivo esencial de la atención antipalúdica; es decir, reducir la morbilidad y la mortalidad. Por lo tanto, se debe alcanzar un equilibrio que intente alcanzar ambos objetivos sin comprometer demasiado a ninguno de ellos. Los intentos más exitosos hasta ahora han sido la administración de terapia combinada. Esto puede definirse como "el uso simultáneo de dos o más fármacos esquizonticidas en la sangre con modos de acción independientes y diferentes objetivos bioquímicos en el parásito". [23] Existe mucha evidencia que respalda el uso de terapias combinadas, algunas de las cuales se han discutido anteriormente; sin embargo, varios problemas impiden su uso generalizado en las áreas donde su uso es más recomendable. Estos incluyen: problemas para identificar el medicamento más adecuado para diferentes situaciones epidemiológicas, el costo de la terapia combinada (es más de 10 veces más cara que la monoterapia tradicional), la rapidez con la que se deben introducir los programas y problemas relacionados con la implementación de políticas y cuestiones de cumplimiento.
Las combinaciones de medicamentos actualmente [ ¿cuándo? ] recetados se pueden dividir en dos categorías: combinaciones sin artemesinina y combinaciones basadas en artemesinina. También es importante distinguir las terapias combinadas de dosis fija (en las que dos o más medicamentos se coformulan en una sola tableta) de las combinaciones logradas tomando dos antimaláricos por separado.
Las terapias combinadas basadas en artemisinina deben usarse con preferencia a la amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina para el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum . [5] [ página necesaria ]
La artemesinina tiene un modo de acción muy diferente al de los antipalúdicos convencionales (consulte la información anterior), lo que la hace particularmente útil en el tratamiento de infecciones resistentes. Sin embargo, para prevenir el desarrollo de resistencia a este fármaco, sólo se recomienda en combinación con otra terapia que no esté basada en artemesinina. Produce una reducción muy rápida de la biomasa del parásito con una reducción asociada de los síntomas clínicos y se sabe que causa una reducción en la transmisión de gametocitos, disminuyendo así el potencial de propagación de alelos resistentes. En la actualidad no se conoce resistencia a la artemesinina (aunque pueden estar surgiendo algunas cepas resistentes) [24] y se han informado muy pocos efectos secundarios del uso del medicamento; sin embargo, estos datos son limitados.
Se han utilizado o están en desarrollo varias otras combinaciones antipalúdicas. Por ejemplo, el clorproguanil - dapsona y artesunato parecieron eficaces en ensayos de finales de los años 90 y 2000, pero es probable que el problema de la hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) impida su uso generalizado. [26]
Los medicamentos antipalúdicos y sus combinaciones también se pueden clasificar según el tipo de malaria en el que se utilizan.
Las terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) son los tratamientos antipalúdicos recomendados para la malaria no complicada causada por P. falciparum . [5] [ página necesaria ] La elección de ACT en un país o región se basará en el nivel de resistencia a los electores de la combinación. [5] [ página necesaria ] Para las mujeres embarazadas, el tratamiento de primera línea recomendado durante el primer trimestre es quinina más clindamicina durante siete días. [5] [ página necesaria ] En el segundo y tercer trimestre, se recomienda administrar TCA que se sabe que son eficaces en el país/región o artesunato más clindamicina durante siete días, o quinina más clindamicina durante siete días. [5] [ página necesaria ] Las mujeres lactantes deben recibir tratamiento antipalúdico estándar (incluidos TCA), excepto dapsona , primaquina y tetraciclinas . En bebés y niños pequeños, se recomienda administrar ACT como tratamiento de primera línea, prestando atención a la dosificación precisa y garantizando que se retenga la dosis administrada. [5] [ página necesaria ]
En el paludismo falciparum grave , se recomienda realizar una evaluación clínica rápida y confirmar el diagnóstico, seguido de la administración de dosis completas de tratamiento antipalúdico parenteral sin demora con el antipalúdico eficaz que esté primero disponible. [5] [ página necesaria ] Para adultos, se recomienda el artesunato intravenoso (IV) o intramuscular (IM). [5] La quinina es una alternativa aceptable si no se dispone de artesunato parenteral. [5] [ página necesaria ] Los antipalúdicos parenterales deben administrarse durante un mínimo de 24 h en el tratamiento de la malaria grave, independientemente de la capacidad del paciente para tolerar la medicación oral antes. [5] [ página necesaria ] A partir de entonces, se recomienda completar el tratamiento realizando un ciclo completo de cualquiera de los siguientes: [5] [ página necesaria ]
La cloroquina sigue siendo el tratamiento de elección para la malaria vivax , [5] [ página necesaria ] excepto en la región de Irian Jaya ( Nueva Guinea Occidental ) de Indonesia y la región geográficamente contigua de Papúa Nueva Guinea , donde la resistencia a la cloroquina es común (hasta un 20% de resistencia).
No hay medicamentos aprobados en los Estados Unidos para el tratamiento de la malaria en aves de corral . [27]
