El rabdomiosarcoma ( RMS ) es una forma de cáncer muy agresiva que se desarrolla a partir de células mesenquimales que no han logrado diferenciarse por completo en miocitos del músculo esquelético . Las células del tumor se identifican como rabdomioblastos . [1]
Los cuatro subtipos son el rabdomiosarcoma embrionario , el rabdomiosarcoma alveolar , el rabdomiosarcoma pleomórfico y el rabdomiosarcoma fusocelular/esclerosante. [2] El embrionario y el alveolar son los grupos principales, y estos tipos son los sarcomas de tejidos blandos más comunes en la infancia y la adolescencia. El tipo pleomórfico se encuentra generalmente en adultos. [3]
Generalmente se considera una enfermedad de la infancia, ya que la gran mayoría de los casos se presentan en menores de 18 años. Se describe comúnmente como uno de los tumores de células pequeñas, redondas y azules de la infancia debido a su apariencia en una tinción H&E . [4] A pesar de ser relativamente raro, representa aproximadamente el 40% de todos los sarcomas de tejidos blandos registrados . [5] [6] [7]
El RMS puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero se encuentra principalmente en la cabeza, el cuello, la órbita, el tracto genitourinario, los genitales y las extremidades. No se han identificado factores de riesgo claros, pero la enfermedad se ha asociado con algunas anomalías congénitas. [5] [8] Los signos y síntomas varían según el sitio del tumor, y el pronóstico está estrechamente relacionado con la ubicación del tumor primario. Los sitios comunes de metástasis incluyen los pulmones, la médula ósea y los huesos. [9] [10] Hay muchos sistemas de clasificación para el RMS y una variedad de tipos histológicos definidos. El rabdomiosarcoma embrionario es el tipo más común y comprende alrededor del 60% de los casos. [11]
Los resultados varían considerablemente, con tasas de supervivencia a cinco años entre el 35 y el 95%, dependiendo del tipo de RMS involucrado, por lo que un diagnóstico claro es fundamental para un tratamiento y manejo efectivos. [11] [12]
El tratamiento suele implicar una combinación de cirugía, quimioterapia y radioterapia. Entre el 60 y el 70 % de los pacientes con diagnóstico reciente de enfermedad no metastásica pueden curarse utilizando este enfoque combinado de terapia. A pesar del tratamiento multimodal agresivo, menos del 20 % de los pacientes con RMS metastásico pueden curarse de su enfermedad. [13]
Dada la dificultad para diagnosticar el rabdomiosarcoma, la clasificación definitiva de los subtipos ha resultado difícil. Como resultado, los sistemas de clasificación varían según el instituto y la organización. Sin embargo, en la clasificación de la OMS de 2020, el rabdomiosarcoma se enumera en cuatro subtipos histológicos : embrionario, alveolar, pleomórfico y fusocelular/esclerosante. [ cita requerida ]
El rabdomiosarcoma embrionario (ERMS) es la variante histológica más común y comprende alrededor del 60-70% de los casos infantiles. Es más común en niños desde el nacimiento hasta los cuatro años de edad, con una incidencia máxima reportada de cuatro casos por millón de niños. El ERMS se caracteriza por células fusiformes con un aspecto rico en estroma, y la morfología es similar a las células musculares en desarrollo de un embrión de 6 a 8 semanas de edad. Los tumores suelen presentarse en la cabeza y el cuello, así como en el tracto genitourinario. [ cita requerida ]
El rabdomiosarcoma botrioide casi siempre se encuentra en órganos revestidos de mucosas, como la vagina, la vejiga y la nasofaringe (aunque la presentación en la nasofaringe suele afectar a niños mayores). A menudo se presenta en bebés menores de un año, como una masa redonda con forma de uva en el órgano afectado. Histológicamente, las células de la variante botrioide se definen por una capa tumoral densa debajo de un epitelio (capa de cambium). [14] Este subtipo tiene un buen pronóstico. [11] [12]
El rabdomiosarcoma botrioide también está presente a veces en mujeres adultas y se encuentra en el cuello uterino o el útero. [15]
El rabdomiosarcoma alveolar (ARMS) es el segundo tipo más común. El ARMS comprende alrededor del 20-25% de los tumores relacionados con el RMS y se distribuye de manera uniforme entre todos los grupos de edad con una incidencia de aproximadamente un caso por millón de personas de 0 a 19 años. Por esta razón, es la forma más común de RMS observada en adultos jóvenes y adolescentes, que son menos propensos a la variante embrionaria. Este tipo de RMS se caracteriza por células redondas densamente empaquetadas que se organizan alrededor de espacios similares en forma a los alvéolos pulmonares, aunque se han descubierto variantes sin estos espacios alveolares característicos. El ARMS tiende a formarse con mayor frecuencia en las extremidades, el tronco y el peritoneo. También suele ser más agresivo que el ERMS. [12] [14]
El rabdomiosarcoma pleomórfico (rabdomiosarcoma indiferenciado), también conocido como rabdomiosarcoma anaplásico , se define por la presencia de células pleomórficas con núcleos hipercromáticos lobulados grandes y figuras mitóticas multipolares. Estos tumores muestran una alta heterogeneidad y una diferenciación extremadamente pobre. Las células pleomórficas pueden ser difusas o localizadas, y la variación difusa se correlaciona con un peor pronóstico. [16] Se presenta con mayor frecuencia en adultos, rara vez en niños, y a menudo se descubre en las extremidades. [10] [17] Debido a la falta de separación discernible entre los cánceres de este tipo, los médicos a menudo etiquetan a los sarcomas no diagnosticados con características escasas o nulas como RMS anaplásico. Es el tipo más agresivo de RMS y a menudo requiere un tratamiento intensivo. [18]
El rabdomiosarcoma de células fusiformes/esclerosante es un subtipo adicional incluido en la clasificación de la OMS de 2020 de sarcomas de tejidos blandos. [2]
Este subtipo es muy similar al leiomiosarcoma (cáncer del tejido muscular liso ) y tiene un patrón de crecimiento fascicular, fusiforme y leiomiomatoso con una notable diferenciación rabdomioblástica. Se presenta con mayor frecuencia en la región paratesticular y el pronóstico para esta forma particular de RMS es excelente, con una tasa de supervivencia a cinco años del 95 %. [12] El aspecto esclerosante de este subtipo tiene una esclerosis hialina y un desarrollo pseudovascular. [19]
Se han propuesto múltiples sistemas de clasificación para orientar el manejo y el tratamiento, y el sistema de clasificación más reciente y ampliamente utilizado es la "Clasificación Internacional del Rabdomiosarcoma" o ICR. Fue creada por el IRSG en 1995 después de su serie de cuatro ensayos multiinstitucionales destinados a estudiar la presentación, la histología, la epidemiología y el tratamiento del RMS (IRSG I–IV). [11] El sistema ICR se basa en indicadores de pronóstico identificados en IRSG I–IV. El rabdomiosarcoma pleomórfico suele presentarse en adultos en lugar de niños y, por lo tanto, no se incluye en este sistema. [ cita requerida ]
El RMS puede ocurrir en casi cualquier sitio de tejido blando en el cuerpo; los sitios primarios más comunes son genitourinario (24%), parameníngeo (16%), extremidad (19%), órbita (9%), otros sitios de cabeza y cuello (10%) y otros sitios varios (22%). [14] El RMS a menudo se presenta como una masa, pero los signos y síntomas pueden variar ampliamente dependiendo del sitio del tumor primario. Los tumores genitourinarios pueden presentarse con hematuria , obstrucción del tracto urinario y/o una masa escrotal o vaginal. Los tumores que surgen en el retroperitoneo y el mediastino pueden llegar a ser bastante grandes antes de producir signos y síntomas. Los tumores parameníngeos pueden presentarse con disfunción de los nervios craneales, síntomas de sinusitis, secreción del oído, dolores de cabeza y dolor facial. Los tumores orbitarios a menudo se presentan con hinchazón orbitaria y proptosis . Los tumores de las extremidades generalmente se presentan como una masa firme que se agranda rápidamente en el tejido relevante. La prevalencia del cáncer en la cabeza, la cara y el cuello suele permitir la aparición de signos tempranos de la enfermedad simplemente debido a la naturaleza obvia de los tumores en estas localizaciones. [14] A pesar de la presentación variable y la naturaleza típicamente agresiva de la enfermedad, el RMS tiene el potencial de ser diagnosticado y tratado de manera temprana. El cuarto estudio del IRSG encontró que el 23% de los pacientes fueron diagnosticados a tiempo para una resección completa de su cáncer, y el 15% tuvo una resección con solo restos mínimos de las células enfermas. [20]
El rabdomiosarcoma es difícil de diagnosticar. Los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de padecer este cáncer incluyen trastornos hereditarios como el síndrome de Li-Fraumeni , la neurofibromatosis tipo 1 , el síndrome de Beckwith-Wiedemann , el síndrome de Costello , el síndrome de Noonan [21] y el síndrome DICER1 [22] .
Existen múltiples lesiones genéticas asociadas con el rabdomiosarcoma, pero ha habido pocos datos consistentes que demuestren una asociación entre anomalías genéticas específicas y el resultado. Sin embargo, los tipos alveolar y embrionario de RMS se pueden distinguir citogenéticamente, y la identificación de lesiones genéticas específicas puede permitir una clasificación precisa del subtipo ARMS cuando los hallazgos histopatológicos son equívocos o poco claros. Esto es valioso para la práctica clínica ya que el tipo alveolar presenta un mayor riesgo para el paciente y a menudo requerirá un tratamiento más agresivo que el tipo embrionario. Por lo tanto, el ARMS también se conoce como rabdomiosarcoma positivo de fusión ( FP-RMS ). Hasta el 90% de los casos de RMS alveolar presentan translocaciones de t(2;13)(q35, q14) o, con menos frecuencia, t(1;13)(p36, q15). [23] [24] Ambos implican la translocación de un dominio de unión al ADN de PAX3 [24] o PAX7 [23] , un miembro de la familia de factores de transcripción Paired Box, a un sitio de transactivación en FOXO1 (anteriormente conocido como FKHR) , un miembro de la familia de factores de transcripción forkhead/HNF-3. [25] La translocación t(2;13) da como resultado una fusión del gen PAX3 con FOXO1 , mientras que la translocación t(1;13) implica la fusión de PAX7 con FOXO1 . [26] PAX3 tiene un papel demostrado en el desarrollo de células musculares, lo que respalda su papel potencial en el RMS. La translocación t(2;13) puede dar como resultado el producto de fusión PAX3-FKHR , que es indicativo del ARMS quístico clásico. [26] Los casos de FP-RMS se asocian con un peor pronóstico que el RMS con fusión negativa. [27]
La proteína de fusión presenta un objetivo terapéutico potencial, y en los últimos años se han realizado más investigaciones para aclarar el papel de PAX3-FOXO1 en FP-RMS. Ahora se sabe que PAX3-FOXO1 impulsa oncogenes clave como MYC y MYCN al crear interacciones genéticas de larga distancia mediante superpotenciadores . [28] En este contexto, PAX3-FOXO1 (1) impulsa la expresión de MYC , MYCN e incluso MYOD1 (un factor de transcripción altamente expresado en todos los subtipos de RMS) pero también (2) se co-une con estos factores de transcripción maestros en superpotenciadores para apoyar el crecimiento del cáncer. [28] Además, se demostró que los subtipos de FP-RMS eran especialmente sensibles a los inhibidores (como JQ1 ) de una proteína unida a un superpotenciador BRD4 . [28]
El RMS embrionario suele presentarse con una pérdida de heterocigosidad (LOH) en el brazo corto del cromosoma 11 (p11,15.5). [25] [29] Esta región está asociada con múltiples oncogenes , y la posible pérdida de función de esta región probablemente esté asociada con la pérdida de un supresor tumoral. Sin embargo, las consecuencias específicas de esta LOH en (p11,15.5) aún deben determinarse. El brazo corto del cromosoma 11 también es el sitio del gen del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2), que a menudo se sobreexpresa en el RMS. [ cita requerida ]
La pérdida de función del supresor tumoral p53 está asociada con muchos cánceres, incluido el rabdomiosarcoma, [30] y se ha demostrado que aproximadamente el 50% de los casos de RMS presentan alguna forma de mutación en el gen P53 [ cita requerida ] . Otros oncogenes a menudo asociados con el rabdomiosarcoma, aunque con menor frecuencia, incluyen NMYC , NRAS , KRAS , P16 y c- Met . [25] [31] Un estudio mostró que el 35% de los tumores embrionarios de RMS contenían mutaciones activadoras en NRAS o KRAS y vale la pena señalar que se ha demostrado que la activación de ras bloquea la diferenciación miogénica, lo que podría ayudar a explicar su papel potencial en la rabdomiosarcogénesis. [32] Más recientemente, se ha demostrado un vínculo mecanicista y epigenético entre las isoformas mutantes de RAS y un bloqueo de la diferenciación miogénica. [33] Además, se ha demostrado que este bloqueo de la diferenciación se puede superar con un inhibidor de la vía de la MAP quinasa en fase clínica conocido como inhibidor de MEK . [33]
El rabdomiosarcoma suele ser difícil de diagnosticar debido a sus similitudes con otros cánceres y a los diferentes niveles de diferenciación. Se clasifica vagamente como uno de los tumores de células pequeñas, redondas y azules debido a su apariencia en una tinción H&E. Otros cánceres que comparten esta clasificación incluyen el neuroblastoma , el sarcoma de Ewing y el linfoma , y un diagnóstico de RMS requiere la eliminación segura de estas enfermedades morfológicamente similares. [14] El rasgo diagnóstico definitorio del RMS es la confirmación de la diferenciación maligna del músculo esquelético con miogénesis (que se presenta como un citoplasma regordete y rosado) bajo microscopía óptica . [5] Las estrías cruzadas pueden estar presentes o no. El diagnóstico preciso generalmente se logra a través de tinción inmunohistoquímica para proteínas musculares específicas como miogenina , actina muscular específica , desmina , D-miosina y myoD 1. [25] [34] [35] Se ha demostrado que la miogenina, en particular, es altamente específica para RMS, [36] aunque la importancia diagnóstica de cada marcador proteico puede variar dependiendo del tipo y la ubicación de las células malignas. El tipo alveolar de RMS tiende a tener una tinción proteica muscular específica más fuerte. La microscopía electrónica también puede ayudar en el diagnóstico, con la presencia de actina y miosina o bandas Z que apuntan a un diagnóstico positivo de RMS. [5] [34] La clasificación en tipos y subtipos se logra a través de un análisis adicional de la morfología celular (espaciamiento alveolar, presencia de capa de cambium, aneuploidía, etc.) así como la secuenciación genética de las células tumorales. Algunos marcadores genéticos, como la expresión del gen de fusión PAX3-FKHR en el RMS alveolar, pueden ayudar al diagnóstico. Por lo general, se requiere una biopsia abierta para obtener suficiente tejido para un diagnóstico preciso. Todos los hallazgos deben considerarse en contexto, ya que ningún rasgo es un indicador definitivo de RMS. [ cita requerida ]
Tras el diagnóstico y el análisis histopatológico, se pueden utilizar diversas técnicas de diagnóstico por imagen , como la resonancia magnética , la ecografía y la gammagrafía ósea , para determinar la extensión de la invasión local y cualquier metástasis. Es posible que sean necesarias otras técnicas de investigación según la localización del tumor. Una presentación parameníngea del RMS a menudo requerirá una punción lumbar para descartar la metástasis en las meninges. Una presentación paratesticular a menudo requerirá una TC abdominal para descartar la afectación de los ganglios linfáticos locales, etc. Los resultados están estrechamente relacionados con la extensión de la enfermedad, y su mapeo temprano es importante para la planificación del tratamiento. [ cita requerida ]
El sistema de estadificación actual para el rabdomiosarcoma es inusual en relación con la mayoría de los cánceres. Utiliza un sistema TNM modificado (tumor-nódulos-metástasis) desarrollado originalmente por el IRSG. [11] [12] [37] Este sistema tiene en cuenta el tamaño del tumor (> o <5 cm), la afectación de los ganglios linfáticos, el sitio del tumor y la presencia de metástasis. [14] [37] Se clasifica en una escala de 1 a 4 según estos criterios. Además, los pacientes se clasifican por grupo clínico (de los grupos clínicos de los estudios del IRSG) según el éxito de su primera resección quirúrgica. [37] Los protocolos actuales del Children's Oncology Group para el tratamiento del RMS clasifican a los pacientes en una de cuatro categorías de riesgo según el grado del tumor y el grupo clínico, y se ha demostrado que estas categorías de riesgo son altamente predictivas del resultado. [34] [38]
El tratamiento del rabdomiosarcoma es una práctica multidisciplinaria que implica el uso de cirugía, quimioterapia, radiación y posiblemente inmunoterapia . La cirugía es generalmente el primer paso en un enfoque terapéutico combinado. La resecabilidad varía según el sitio del tumor, y el RMS a menudo se presenta en sitios que no permiten una resección quirúrgica completa sin morbilidad significativa y pérdida de función. Menos del 20% de los tumores RMS se resecan completamente con márgenes negativos. Los rabdomiosarcomas son altamente quimiosensibles, y aproximadamente el 80% de los casos responden a la quimioterapia. De hecho, la quimioterapia con múltiples agentes está indicada para todos los pacientes con rabdomiosarcoma. Antes del uso de la terapia adyuvante y neoadyuvante que involucra agentes quimioterapéuticos, el tratamiento únicamente por medios quirúrgicos tenía una tasa de supervivencia de <20%. Las tasas de supervivencia modernas con terapia adyuvante son aproximadamente del 60 al 70%. [8] [39]
Existen dos métodos principales de tratamiento de quimioterapia para el RMS. Existe el régimen VAC, que consiste en vincristina , actinomicina D y ciclofosfamida , y el régimen IVA, que consiste en ifosfamida , vincristina y actinomicina D. Estos fármacos se administran en 9 a 15 ciclos según la estadificación de la enfermedad y otras terapias utilizadas. [34] Otras combinaciones de fármacos y terapias también pueden mostrar un beneficio adicional. Se demostró que la adición de doxorrubicina y cisplatino al régimen VAC aumenta las tasas de supervivencia de los pacientes con RMS de tipo alveolar en etapa temprana en el estudio IRS III, y esta misma adición mejoró las tasas de supervivencia y duplicó las tasas de salvamento de la vejiga en pacientes con RMS de vejiga en etapa III. [16] [34] En niños y adultos jóvenes con rabdomioscarcoma metastásico en etapa IV, una revisión Cochrane no encontró evidencia que respalde el uso de quimioterapia de dosis alta como terapia estándar. [40]
La radioterapia , que mata las células cancerosas con dosis focalizadas de radiación, a menudo está indicada en el tratamiento del rabdomiosarcoma, y se ha demostrado que la exclusión de este tratamiento del manejo de la enfermedad aumenta las tasas de recurrencia. La radioterapia se utiliza cuando la resecado de la totalidad del tumor implicaría desfiguración o pérdida de órganos importantes (ojo, vejiga, etc.). Generalmente, en cualquier caso en que se sospeche una falta de resección completa, está indicada la radioterapia. [14] La administración suele realizarse después de 6 a 12 semanas de quimioterapia si aún hay células tumorales presentes. La excepción a este programa es la presencia de tumores parameníngeos que han invadido el cerebro, la médula espinal o el cráneo. En estos casos, el tratamiento con radiación se inicia de inmediato. [41] [42] En algunos casos, puede ser necesario un tratamiento con radiación especial. La braquiterapia, o la colocación de pequeñas "semillas" radiactivas directamente dentro del tumor o el sitio del cáncer, a menudo está indicada en niños con tumores de áreas sensibles como los testículos, la vejiga o la vagina. Esto reduce la dispersión y el grado de toxicidad tardía después de la dosificación. [43] La radioterapia se indica con mayor frecuencia en las clasificaciones de estadios superiores.
La inmunoterapia es una modalidad de tratamiento más reciente que todavía se encuentra en desarrollo. Este método implica reclutar y entrenar el sistema inmunológico del paciente para atacar las células cancerosas. Esto se puede lograr mediante la administración de pequeñas moléculas diseñadas para atraer células inmunes hacia los tumores, tomando células inmunes extraídas del paciente y entrenándolas para atacar tumores mediante la presentación con antígeno tumoral u otros métodos experimentales. Un ejemplo específico aquí sería presentar algunas de las células dendríticas del paciente, que dirigen el sistema inmunológico a las células extrañas, con la proteína de fusión PAX3-FKHR para enfocar el sistema inmunológico del paciente a las células malignas RMS [ cita requerida ] . Todos los cánceres, incluido el rabdomiosarcoma, podrían beneficiarse potencialmente de este nuevo enfoque basado en el sistema inmunológico [ cita requerida ] .
Se ha demostrado que el pronóstico en pacientes con rabdomiosarcoma depende de la edad, el sitio del tumor, la resecabilidad del tumor, el tamaño del tumor, la afectación de los ganglios linfáticos regionales , la presencia de metástasis, el sitio y la extensión de la metástasis y las características biológicas e histopatológicas de las células tumorales. [44] La supervivencia después de la recurrencia es baja y se necesitan nuevas estrategias de terapia de rescate. [ cita requerida ]
El rabdomiosarcoma es el sarcoma de tejidos blandos más común en niños, así como el tercer tumor sólido más común en niños. Estimaciones recientes sitúan la incidencia de la enfermedad en aproximadamente 4,5 casos por 1 millón de niños/adolescentes con aproximadamente 250 casos nuevos en los Estados Unidos cada año. [45] [44] Dado que la gran mayoría de los casos de RMS se producen en niños o adolescentes, dos tercios de los casos notificados ocurren en jóvenes menores de 10 años. [5] El RMS también se presenta ligeramente más a menudo en varones que en mujeres, con una proporción de aproximadamente 1,3–1,5:1. Además, se ha notificado una prevalencia ligeramente menor de la enfermedad en niños negros y asiáticos en relación con los niños blancos. [46] [47] [48] En la mayoría de los casos, no hay factores de riesgo predisponentes claros para el desarrollo de RMS. Tiende a ocurrir esporádicamente sin una causa obvia. Sin embargo, el RMS se ha correlacionado con síndromes de cáncer familiar y anomalías congénitas, incluyendo neurofibromatosis tipo 1 , [49] síndrome de Beckwith-Wiedemann , [50] [51] síndrome de Li-Fraumeni , [52] síndrome cardiofaciocutáneo , [53] y síndrome de Costello . [54] También se ha asociado con el uso parental de cocaína y marihuana. [55]
El rabdomiosarcoma fue descrito por primera vez por Weber, un médico alemán, en 1845, [56] pero no fue hasta el artículo de Arthur Stout en 1946 que el RMS fue clasificado formalmente. [57] Los primeros treinta años de investigación fueron llevados a cabo por el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), una cooperativa independiente financiada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que se ha convertido en parte del Children's Oncology Group. [ cita requerida ]
Se han identificado células madre cancerosas del rabdomiosarcoma y se ha sugerido que el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos es su marcador. Se están realizando estudios preclínicos en animales que intentan utilizar adenovirus de replicación condicional contra dichas células. [58] La terapia epigenética para el rabdomiosarcoma está cobrando cada vez más importancia. [ cita requerida ] Un estudio reciente de Bharathy et al. descubrió que el inhibidor de la desacetilasa, entinostat, funciona en el subtipo agresivo del rabdomiosarcoma alveolar (aRMS) al bloquear específicamente la actividad de HDAC3, evitando así la supresión epigenética de un microARN que inhibe la traducción de PAX3:FOXO1. Estos hallazgos y los ensayos clínicos en curso (ADVL1513) muestran que es prometedor el uso de una terapia eficaz para algunos pacientes con aRMS. [ cita requerida ]
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