Los receptores de dopamina son una clase de receptores acoplados a la proteína G que son importantes en el sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados . Los receptores de dopamina activan diferentes efectores no solo a través del acoplamiento a la proteína G, sino también mediante la señalización a través de diferentes interacciones con proteínas (proteínas que interactúan con el receptor de dopamina). [1] El neurotransmisor dopamina es el ligando endógeno primario de los receptores de dopamina.
Los receptores de dopamina están implicados en muchos procesos neurológicos, incluyendo la relevancia motivacional e incentivadora, la cognición, la memoria, el aprendizaje y el control motor fino, así como la modulación de la señalización neuroendocrina . La señalización anormal del receptor de dopamina y la función nerviosa dopaminérgica están implicadas en varios trastornos neuropsiquiátricos. [2] Por lo tanto, los receptores de dopamina son objetivos farmacológicos neurológicos comunes; los antipsicóticos son a menudo antagonistas del receptor de dopamina mientras que los psicoestimulantes son típicamente agonistas indirectos de los receptores de dopamina.
La existencia de múltiples tipos de receptores para la dopamina se propuso por primera vez en 1976. [3] [4] Hay al menos cinco subtipos de receptores de dopamina, D 1 , D 2 , D 3 , D 4 y D 5 . Los receptores D 1 y D 5 son miembros de la familia de receptores de dopamina similares a D 1 , mientras que los receptores D 2 , D 3 y D 4 son miembros de la familia de receptores de dopamina similares a D 2 . También hay alguna evidencia que sugiere la existencia de posibles receptores de dopamina D 6 y D 7 , pero dichos receptores no han sido identificados de manera concluyente. [5]
A nivel global, los receptores D 1 tienen una expresión generalizada en todo el cerebro. Además, los subtipos de receptores D 1-2 se encuentran en niveles entre 10 y 100 veces superiores a los de los subtipos D 3-5 . [6]
Los receptores de la familia tipo D 1 están acoplados a la proteína G G sα . D 1 también está acoplado a Golf.
Posteriormente, la G sα activa la adenilato ciclasa , aumentando la concentración intracelular del segundo mensajero , el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). [7]
Los receptores de la familia tipo D 2 están acoplados a la proteína G G iα , que inhibe directamente la formación de AMPc al inhibir la enzima adenilil ciclasa. [8]
Se ha demostrado que los receptores de dopamina se heteromerizan con varios otros receptores acoplados a la proteína G. [15] En particular, el receptor D2 se considera un centro importante dentro de la red de heterómeros GPCR . [16] Los protómeros consisten en
Isoreceptores [17]
No isoreceptores
El receptor de dopamina D1 y el receptor de dopamina D5 son receptores acoplados a G que estimulan la adenilil ciclasa para producir cAMP , que a su vez aumenta el calcio intracelular y media una serie de otras funciones. La clase de receptores D2 produce el efecto opuesto, ya que son receptores acoplados a Gαi y/o Gαo, que bloquea la actividad de la adenilil ciclasa. La actividad de la proteína quinasa A mediada por cAMP también da como resultado la fosforilación de DARPP-32 , un inhibidor de la proteína fosfatasa 1. La actividad sostenida del receptor D1 se mantiene bajo control por la quinasa dependiente de ciclina 5. La activación del receptor de dopamina de la proteína quinasa II dependiente de Ca2 + /calmodulina puede ser dependiente o independiente de cAMP. [18]
La vía mediada por AMPc da como resultado la amplificación de la actividad de fosforilación de PKA, que normalmente se mantiene en equilibrio mediante PP1. La inhibición de PP1 mediada por DARPP-32 amplifica la fosforilación de PKA de AMPA, NMDA y canales de potasio rectificadores de entrada, lo que aumenta las corrientes de AMPA y NMDA mientras disminuye la conductancia de potasio. [7]
El agonismo del receptor D1 y el bloqueo del receptor D2 también aumentan la traducción del ARNm al fosforilarse la proteína ribosómica s6 , lo que resulta en la activación de mTOR. Las implicaciones conductuales son desconocidas. Los receptores de dopamina también pueden regular los canales iónicos y el BDNF independientemente del AMPc, posiblemente a través de interacciones directas. Hay evidencia de que el agonismo del receptor D1 regula la fosfolipasa C independientemente del AMPc, sin embargo, las implicaciones y los mecanismos siguen siendo poco comprendidos. La señalización del receptor D2 puede mediar la actividad de la proteína quinasa B , arrestina beta 2 y GSK-3 , y la inhibición de estas proteínas resulta en el retraso del crecimiento de la hiperlocomoción en ratas tratadas con anfetaminas . Los receptores de dopamina también pueden transactivar las tirosina quinasas del receptor . [18]
El reclutamiento de beta arrestina está mediado por las quinasas de proteína G que fosforilan e inactivan los receptores de dopamina después de la estimulación. Si bien la beta arrestina desempeña un papel en la desensibilización del receptor, también puede ser fundamental en la mediación de los efectos posteriores de los receptores de dopamina. Se ha demostrado que la beta arrestina forma complejos con la quinasa MAP, lo que conduce a la activación de las quinasas reguladas por señales extracelulares . Además, se ha demostrado que esta vía está involucrada en la respuesta locomotora mediada por el receptor de dopamina D1. La estimulación del receptor de dopamina D2 da como resultado la formación de un complejo de proteína Akt/Beta-arrestina/ PP2A que inhibe Akt a través de la fosforilación de PP2A, desinhibiendo así GSK-3. [19]
Los receptores de dopamina controlan la señalización neuronal que modula muchos comportamientos importantes, como la memoria de trabajo espacial . [20] La dopamina también juega un papel importante en el sistema de recompensa , la prominencia del incentivo , la cognición , la liberación de prolactina , la emesis y la función motora. [21]
En los seres humanos, la arteria pulmonar expresa D 1 , D 2 , D 4 y D 5 y subtipos de receptores, que pueden explicar los efectos vasodilatadores de la dopamina en la sangre. [22] Estos subtipos de receptores también se han descubierto en el epicardio , el miocardio y el endocardio del corazón. [23] En ratas , los receptores similares a D 1 están presentes en el músculo liso de los vasos sanguíneos en la mayoría de los órganos principales. [24]
Se han identificado receptores D 4 en las aurículas de corazones de ratas y humanos . [25] La dopamina aumenta la contractilidad miocárdica y el gasto cardíaco , sin cambiar la frecuencia cardíaca , mediante señalización a través de los receptores de dopamina. [5]
Los receptores de dopamina están presentes a lo largo de la nefrona en el riñón , y las células epiteliales del túbulo proximal muestran la mayor densidad. [24] En ratas , los receptores tipo D 1 están presentes en el aparato yuxtaglomerular y en los túbulos renales , mientras que los receptores tipo D 2 están presentes en los glomérulos , las células de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal, los túbulos renales y las terminales nerviosas simpáticas posganglionares . [24] La señalización de la dopamina afecta la diuresis y la natriuresis . [5]
La función del páncreas [26] es secretar enzimas digestivas a través de las glándulas exocrinas y hormonas a través de las glándulas endocrinas . Las glándulas endocrinas pancreáticas, compuestas por densos grupos de células llamadas islotes de Langerhans , secretan insulina , glucagón y otras hormonas esenciales para el metabolismo y el control de la glucemia . Las células beta secretoras de insulina han sido intensamente investigadas debido a su papel en la diabetes . [27]
Estudios recientes han descubierto que las células beta , así como otras células pancreáticas endocrinas y exocrinas, expresan receptores D2 [28] y que las células beta co-secretan dopamina junto con insulina. [29] Se ha afirmado que la dopamina es un regulador negativo de la insulina, [30] [31] lo que significa que los receptores D2 unidos inhiben la secreción de insulina. La conexión entre la dopamina y las células beta se descubrió, en parte, debido a los efectos secundarios metabólicos de ciertos medicamentos antipsicóticos . [32] [33] Los medicamentos antipsicóticos tradicionales/típicos funcionan alterando la vía de la dopamina en el cerebro, como el bloqueo de los receptores D2. [34] Los efectos secundarios comunes de estos medicamentos incluyen aumento rápido de peso y desregulación glucémica, entre otros. [35] Los efectos de estos medicamentos no se limitan al cerebro, por lo que se han propuesto efectos fuera del objetivo en otros órganos como el páncreas como un posible mecanismo. [36]
La disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC se ha relacionado con una variedad de trastornos neuropsiquiátricos, entre ellos la fobia social , [37] el síndrome de Tourette , [38] la enfermedad de Parkinson , [39] la esquizofrenia , [ 38] el síndrome neuroléptico maligno , [40] el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), [41] y la dependencia de drogas y alcohol . [38] [42]
Los receptores de dopamina han sido reconocidos como componentes importantes en el mecanismo del TDAH durante muchos años. Los medicamentos utilizados para tratar el TDAH, incluidos el metilfenidato y la anfetamina , tienen efectos significativos en la señalización neuronal de la dopamina. Los estudios de asociación genética han implicado a varios genes dentro de las vías de señalización de la dopamina; en particular, se ha demostrado de manera consistente que la variante D 4.7 de D 4 es más frecuente en pacientes con TDAH. [43] Los pacientes con TDAH con el alelo 4.7 también tienden a tener un mejor rendimiento cognitivo y resultados a largo plazo en comparación con los pacientes con TDAH sin el alelo 4.7, lo que sugiere que el alelo está asociado con una forma más benigna de TDAH. [43]
El alelo D 4.7 tiene suprimida la expresión genética en comparación con otras variantes. [44]
La dopamina es el principal neurotransmisor involucrado en la vía de recompensa y refuerzo (mesolímbica) en el cerebro. Aunque durante mucho tiempo se creyó que la dopamina era la causa de sensaciones placenteras como la euforia, muchos estudios y experimentos sobre el tema han demostrado que este no es el caso; más bien, la dopamina en la vía mesolímbica es responsable del refuerzo de la conducta ("querer") sin producir ninguna sensación de "gusto" por sí sola. [45] [46] [47] [48] La dopamina mesolímbica y sus receptores relacionados son un mecanismo primario a través del cual se desarrolla la conducta de búsqueda de drogas ( prominencia de incentivo ), y muchas drogas recreativas , como la cocaína y las anfetaminas sustituidas , inhiben el transportador de dopamina (DAT), la proteína responsable de eliminar la dopamina de la sinapsis neuronal . Cuando se bloquea la actividad del DAT, la sinapsis se inunda de dopamina y aumenta la señalización dopaminérgica. Cuando esto ocurre, particularmente en el núcleo accumbens , [49] el aumento de la señalización del receptor D 1 [42] y la disminución de la señalización del receptor D 2 [49] median el factor de "prominencia del incentivo" y pueden aumentar significativamente las asociaciones positivas con el fármaco en el cerebro. [48]
El juego patológico se clasifica como un trastorno de salud mental que se ha relacionado con el trastorno del espectro obsesivo-compulsivo y la adicción conductual. La dopamina se ha asociado con la recompensa y el refuerzo en relación con las conductas y la adicción a las drogas. [50] El papel entre la dopamina y el juego patológico puede ser un vínculo entre las mediciones del líquido cefalorraquídeo de dopamina y los metabolitos de dopamina en el juego patológico. [51] El estudio genético molecular muestra que el juego patológico está asociado con el alelo TaqA1 del receptor de dopamina D2 (DRD2). Además, el alelo TaqA1 está asociado con otros trastornos de recompensa y refuerzo, como el abuso de sustancias y otros trastornos psiquiátricos. Las revisiones de estos estudios sugieren que el juego patológico y la dopamina están vinculados; sin embargo, los estudios que logran controlar la raza o la etnia y obtienen diagnósticos DSM-IV no muestran una relación entre las frecuencias alélicas TaqA1 y el diagnóstico del juego patológico. [50]
Si bien existen evidencias de que el sistema de la dopamina está involucrado en la esquizofrenia , la teoría de que la transducción hiperactiva de señales dopaminérgicas induce la enfermedad es controvertida. Los psicoestimulantes, como la anfetamina y la cocaína, aumentan indirectamente la señalización de la dopamina; las dosis altas y el uso prolongado pueden inducir síntomas que se asemejan a la esquizofrenia. Además, muchos fármacos antipsicóticos se dirigen a los receptores de dopamina, especialmente los receptores D 2 .
Las mutaciones del receptor de dopamina pueden causar hipertensión genética en los seres humanos. [52] Esto puede ocurrir en modelos animales y humanos con actividad defectuosa del receptor de dopamina, particularmente D 1 . [24]
La enfermedad de Parkinson está asociada con la pérdida de células responsables de la síntesis de dopamina y otros eventos neurodegenerativos. [50] Los pacientes con enfermedad de Parkinson son tratados con medicamentos que ayudan a reponer la disponibilidad de dopamina, lo que permite una función cerebral y neurotransmisión relativamente normales. [53] La investigación muestra que la enfermedad de Parkinson está relacionada con la clase de agonistas de la dopamina en lugar de agentes específicos. Las revisiones abordan la necesidad de controlar y regular las dosis de dopamina para los pacientes con Parkinson con antecedentes de adicción y aquellos con tolerancia o sensibilidad variable a la dopamina. [54]
Los receptores de dopamina suelen ser estables, sin embargo, aumentos o disminuciones bruscas (y a veces prolongadas) en los niveles de dopamina pueden regular a la baja (reducir la cantidad de) o al alza (aumentar la cantidad de) los receptores de dopamina. [55]
Se ha demostrado que el haloperidol y algunos otros antipsicóticos aumentan la capacidad de unión del receptor D 2 cuando se usan durante largos períodos de tiempo (es decir, aumentan el número de dichos receptores). [56] El haloperidol aumentó el número de sitios de unión en un 98% por encima del valor inicial en los peores casos y produjo efectos secundarios de discinesia significativos.
Los estímulos adictivos tienen efectos variables en los receptores de dopamina, dependiendo del estímulo particular. [57] Según un estudio, [58] la cocaína, los opioides como la heroína , la anfetamina, el alcohol y la nicotina causan disminuciones en la cantidad del receptor D 2. Una asociación similar se ha vinculado con la adicción a la comida, con una baja disponibilidad de receptores de dopamina presentes en personas con una mayor ingesta de alimentos. [59] [60] Un artículo de noticias reciente [61] resumió un estudio del Laboratorio Nacional Brookhaven del Departamento de Energía de EE. UU. que mostraba que aumentar los receptores de dopamina con terapia genética disminuía temporalmente el consumo de cocaína hasta en un 75%. El tratamiento fue efectivo durante 6 días. La cocaína regula positivamente los receptores D 3 en el núcleo accumbens , reforzando aún más el comportamiento de búsqueda de drogas. [62] y la cafeína aumenta la disponibilidad del receptor de dopamina D 2 /D 3 estriatal en el cerebro humano, [63] la cafeína, u otros antagonistas del receptor de adenosina A2A más selectivos , causan una estimulación motora significativamente menor en el receptor de dopamina D 2. [64]
Ciertos estimulantes mejorarán la cognición en la población general (por ejemplo, agonistas mesocorticales directos o indirectos de DRD1 como clase), pero solo cuando se usan en concentraciones bajas (terapéuticas). [65] [66] [67] Dosis relativamente altas de estimulantes dopaminérgicos darán lugar a déficits cognitivos. [66] [67]
{{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y mejora el aumento asociado en NAc DA ... Como se describió para la recompensa de comida, la experiencia sexual también puede conducir a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad. El factor de transcripción delta FosB aumenta en el NAc, PFC, estriado dorsal y VTA después de un comportamiento sexual repetido (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Este aumento natural de delta FosB o la sobreexpresión viral de delta FosB dentro del NAc modula el desempeño sexual, y el bloqueo del delta FosB por parte del NAc atenúa este comportamiento (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia condicionada por un lugar en un entorno emparejado con la experiencia sexual (Hedges et al., 2009). ... En algunas personas, hay una transición de la participación "normal" a la compulsiva en recompensas naturales (como comida o sexo), una condición que algunos han denominado adicciones conductuales o no relacionadas con las drogas (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... En los humanos, el papel de la señalización de la dopamina en los procesos de sensibilización a los incentivos ha sido resaltado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por medicamentos (o una participación compulsiva) en recompensas no relacionadas con los medicamentos, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008)."
Tabla 1"
El presente metanálisis se realizó para estimar la magnitud de los efectos del metilfenidato y la anfetamina en las funciones cognitivas centrales para el funcionamiento académico y ocupacional, incluido el control inhibitorio, la memoria de trabajo, la memoria episódica a corto plazo y la memoria episódica retardada. Además, examinamos la evidencia del sesgo de publicación. Cuarenta y ocho estudios (un total de 1409 participantes) se incluyeron en los análisis. Encontramos evidencia de efectos pequeños pero significativos de mejora de los estimulantes sobre el control inhibitorio y la memoria episódica de corto plazo. Pequeños efectos sobre la memoria de trabajo alcanzaron significación, con base en uno de nuestros dos enfoques analíticos. Los efectos sobre la memoria episódica retardada fueron de tamaño mediano. Sin embargo, debido a que los efectos sobre la memoria de trabajo y de largo plazo fueron calificados por evidencia de sesgo de publicación, concluimos que el efecto de la anfetamina y el metilfenidato sobre las facetas examinadas de la cognición saludable es probablemente modesto en general. En algunas situaciones, una pequeña ventaja puede ser valiosa, aunque también es posible que los usuarios saludables recurran a los estimulantes para mejorar su energía y motivación más que su cognición. ... Investigaciones anteriores no han logrado distinguir si los efectos de los estimulantes son pequeños o si son inexistentes (Ilieva et al., 2013; Smith y Farah, 2011). Los hallazgos actuales respaldaron efectos generalmente pequeños de la anfetamina y el metilfenidato sobre la función ejecutiva y la memoria. Específicamente, en un conjunto de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas. ...
Los resultados de este metanálisis no pueden abordar las importantes cuestiones de las diferencias individuales en los efectos estimulantes o el papel de la mejora de la motivación en la realización de tareas académicas o laborales. Sin embargo, sí confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva en adultos sanos normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
La estimulación dopaminérgica leve de la corteza prefrontal mejora la memoria de trabajo. ...
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. La tomografía por emisión de positrones (PET) demuestra que el metilfenidato disminuye el flujo sanguíneo cerebral regional en la corteza prefrontal doroslateral y la corteza parietal posterior al tiempo que mejora el rendimiento de una tarea de memoria de trabajo espacial. Esto sugiere que las redes corticales que normalmente procesan la memoria de trabajo espacial se vuelven más eficientes en respuesta al fármaco. ... [Se] cree ahora que la dopamina y la noradrenalina, pero no la serotonina, producen los efectos beneficiosos de los estimulantes en la memoria de trabajo. En dosis abusadas (relativamente altas), los estimulantes pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo ... los estimulantes actúan no solo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la prominencia de las tareas. Así, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero que son tediosas... a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y noradrenalina.